Download Ataxias heredodegenerativas.

Ataxias
heredodegenerativas.
Dr Alex Espinoza
Giacomozzi.
Neurología.
Hospital DIPRECA.
Reunión clínica.
• Son un grupo de desórdenes
caracterizado por incoordinación y
pérdida del balance, a menudo
acompañados de otra sintomatología
neurológica.
• Son entidades usualmente progresivas,
neurodegenerativas y llevan a la
discapacidad y finalmente a la muerte.
Aproximación clínica.
Confirmar si la ataxia
está presente.
Descartar causas
tratables.
Es conocido el
gen
alterado.
Hay
clara
historia
familiar.
Buscar causas
infrecuentes.
Obtener
reporte
confirmado.
Estudio
genético.
Consejo genético y
manejo sintomático.
Diagnóstico.
• Evaluar si el pcte presenta ataxia.
• De ser así se deben descartar causas
adquiridas.
• Si existe historia familiar, se debe estudiar
patrón genético.
• Causas secundarias en general:
– Condición nutricional, estructural, endocrina,
tóxicas, paraneoplásica e inflamatoria
• Las ataxias secundarias tienen un desarrollo lento
de síntomas (subagudo), cambios no específicos a
la imaginología. No existe historia familiar:
– Paraneoplásica o inflamatoria.
• ¿Existe historia familiar?
– La respuesta es obvia cuando existe una clara historia
familiar.
– Investigar a lo menos 3 generaciones:
• Forma de inicio de los síntomas.
• Edad de inicio.
• Consanguineidad, abortos espontáneos, origen étnico.
• En términos generales una de las características
genéticas de estas alteraciones es la anticipación
genética.
– Las generaciones sucesivas son afectadas con más
severidad.
– A edades más tempranas (expresividad).
– Aumenta la penetrancia (probabilidad de desarrollar la
enfermedad teniendo la mutación).
• En lo molecular, se produce un mecanismo
mutacional dinámico de polinucleótidos repetidos
inestables.
• ¿Se debe solicitar estudio genético a
todos los pctes con Sd atáxico
progresivo?
– Opinión de expertos es controversial.
– Estudios han demostrado que entre un 5 a
15% de pctes con “ataxias adquiridas”
tenían una hereditaria.
» Moseley ML et al, Neurology 51: 1666–1671, 1998.
» Soong BW et al, Arch Neurol 58: 1105-1109, 2001.
Causas de historia familiar negativa
en desórdenes hereditarios.
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Inadecuada obtención de historia familiar.
Herencia ligada a X o recesiva.
Penetrancia reducida.
Anticipación genética.
Variabilidad genética.
Nueva mutación.
Falsa paternidad.
Muertes tempranas.
Ataxias hereditarias.
• Autosómicas dominante.
• Autosómicas recesivas.
• Ligadas a X.
• Mitocondriales.
Sustrato anatomopatológico.
• Atrofia olivopontocerebelosa
cerebelosa y disartria.
Semiología
– Luego la lesión afecta a neocorteza, ganglios de la base,
sustancia nigra
semiología extracerebelosa.
• Atrofia cerebelosa cortical
SCA 5, 6, 10 y
11
ataxia cerebelosa pura.
• Atrofia espinopontina
SCA 3.
• Atrofia dentatorubropalidolusyana
cerebeloso y palidofugales.
sistema
• Degeneración espinocerebelosa
SCA 4.
Ataxias autosómicas
dominantes.
• Ataxia espinocerebelosa tipo 1.
• Ataxia espinocerebelosa tipo 2.
• Ataxia espinocerebelosa tipo3/ Enf de
Machado – Joseph.
• Ataxia espinocerebelosa 4 hasta 17.
• Atrofia Dentatorubropalidoluysiana.
• Ataxia episódica tipo 1 y tipo 2.
Ataxia espinocerebelosa tipo 1.
• Más frecuente en 3 a 4ta década (aunque amplia).
• Clínica:
– Se inicia sólo por una leve pérdida del balance,
progresando a ataxia de extremidades, disatria y sd
psudobulbar.
– Nistagmus está presente precozmente, luego sácadas
lentas y parálisis.
– Sd piramidal tb es precoz.
– La hiperreflexia puede ser reemplazada por hiporreflexia
debido a neuropatía.
– En lo extrapiramidal lo llamativo es el corea, que aparece en
etapas tardías.
– Compromiso cognitivo también es tardío.
– Causa de fallecimiento, complicación respiratoria por sd
pseudobulbar.
• Sobrevida 10 a 15 años.
• En lo molecular esta enfermedad se produce por
acumulación de tripletes CAG (39 – 81) en el gen
SCA 1, produciéndose acumulación de glutamina en
la proteína ataxina 1, de función desconocida.
Ataxia espinocerebelosa tipo 2.
• Descrita en población Cubana, es la más frecuente
en UK, Italia e India. Presenta overlap con la SCA
tipo 1.
• Se presenta en la cuarta década.
• Clínica:
– La ataxia y disartria están siempre presentes.
– Lentitud de sácadas.
– Temblor, corea, distonía, hiporreflexia y demencia (tardíos).
• Ocurre una mutación del gen SCA 2 (12q),
consistente en una expansión CAG (34 – 59),
produciéndo la ataxina 2, presente en el citoplasma.
Ataxia espinocerebelosa tipo 3/
enfermedad de Machado – Joseph.
• Descrita en portugueses.
• Clínica:
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–
Tipo I: sd espástico + bradiquinesia + distonía + leve ataxia.
Tipo II: más común, ataxia + alteración de 1ra motoneurona.
Tipo III: ataxia + neuropatía periférica.
Tipo IV: parkinsonismo puro.
• La tipo I es más frecuente en jóvenes y la III en
mayores.
• La edad de inicio y la duración de la enfermedad es
igual a SCA 1 y 2.
• Existe gran variabilidad intrafamiliar.
• Causado por expansión CAG (54 – 86) en 14q,
causando la proteína ataxina 3 cuya función normal
es desconocida, pero se sabe que es
predominantemente citoplasmática.
Ataxia espinocerebelosa tipo 4.
• Raro subtipo.
• Clínica:
– Ataxia + neuropatía axonal sensitiva.
– Ocasionalmente presente, signos piramidales.
• El gen responsable es desconocido, pero estaría
localizado 16 q.
Ataxia espinocerebelosa tipo 5.
• Llamada ataxia de Lincoln.
• Raro subtipo. Se iniciaría entre la 3 a 4 ta década.
• Clínica:
– Disfunción cerebelosa pura de lenta evolución.
– En etapas avanzadas sd pseudobulbar.
• El gen mutado estaría en 11q. Al igual que la tipo 4
aún no se conoce la expansión anómala.
Ataxia espinocerebelosa tipo 6.
• Se debe a la mutación del gen de la CACNA1A (19p),
subunidad  1 del canal de calcio voltaje
dependiente.
– Migraña hemipléjica familiar y ataxia episódica tipo 2.
• Clínica:
– Al inicio, tinnitus, nauseas, vértigo, ataxia, disartria y
alteraciones visuales. En forma episódica.
– Posteriormente se desarrolla una ataxia progresiva.
– Raro, oftalmoplegia, alteración sensitiva y extrapiramidal.
• A diferencia de otras SCA, su inicio es más tardío,
curso más benigno.
Ataxia espinocerebelosa tipo 7.
• Lo distintivo de este subtipo es la retinopatía
progresiva irreversible que produce una ceguera
bilateral. Se produce alteración de gen en 3p.
• Parte como una degeneración macular con un core
central pigmentado, que luego afecta a la periferia.
– Puede presentarse discromatopsia para azul – amarillo.
– Falla visual es en el centro del campo visual.
• Clínica:
– Ataxia, disartria, alteración de la agudeza visual, signos de 1
ra neurona, apalestesia y alteración oculomotora.
Ataxia espinocerebelosa tipo 8.
• Tiene mucha variabilidad de penetrancia. Se afecta
gen del 13q.
• Clínica:
– Signos de 1ra motoneurona, apalestesia, ataxia y disartria.
• Se produce una repetición altamente inestable CTG,
más grave cuando es transmitido por la madre.
Afecta la transcripción del RNA no la formación de
una proteína.
Ataxia espinocerebelosa tipo 10.
• Pesquisado en población Mexicana.
• Clínica:
– Sd cerebeloso puro.
– Crisis convulsivas.
– Raro, sd piramidal, diskinesia ocular, alteraciones
cognitivas y polineuropatía.
– Se ha descrito en algunas familias alteración cardíaca y
hepática.
• La mutación es un pentanucleótido ATTCT en el 22q.
Ataxia espinocerebelosa tipo 11.
• Clínica:
– Hiperreflexia + ataxia.
• Localizado en el 15q.
• El gen no ha sido identificado.
Ataxia espinocerebelosa tipo 12.
• Inicio sobre los 40 años. Expansión CAG (55 a 78) en
5q. En un gen que codifica para una subunidad
regulatoria de la fosfatasa 2A.
• Clínica:
– Temblor de extremidades.
– Disfunción cerebelar.
– Demencia en etapas avanzadas.
Ataxia espinocerebelosa tipo 13 – 16.
• Descrita en una familia francesa.
• Clínica:
– Inicio en la niñez - adolescencia.
– Ataxia.
– Retardo mental moderado.
• Defecto en el cromosoma 19q.
– SCA 14 es una ataxia pura progresiva en adultos mayores.
– SCA 15 (familia australiana) ataxia pura leve.
– SCA 16 (familia japonesa) temblor cabeza y ataxia
progresiva.
Atrofia
Dentatorubropalidolusiana.
• Se caracteriza por una amplia variedad fenotípica.
Mas frecuente en la población japonesa.
• Clínica:
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Ataxia.
Mioclonus.
Coreoatetosis.
Alteraciones psiquiátricas.
Epilepsia.
Demencia.
• La edad de inicio se relaciona con la clínica.
• Los pctes que inician el cuadro antes de los 20 años
siempre tienen crisis epilépticas, epilepsia
mioclónica progresiva.
• Cuando el cuadro se inicia después de los 40 años,
las crisis son raras, lo que más se asocia es la
coreoatetosis, con demencia en etapas avanzadas.
• Presenta anticipación genética ocurre
principalmente en la transmisión paterna. Se afecta
el gen de la ataxina 1 en 12p (expansión CAG). Se
observan inclusiones intracitoplasmáticas y
nucleares.
Ataxia episódica tipo 1.
• Aparece durante la niñez o adolescencia.
• Clínicas:
– Ataques breves de ataxia que duran de segundo a minutos
generalmente precipitados por el ejercicio.
– Sin vértigo.
– Mioclonía continua interictal.
• Se afecta un canal potasio voltaje dependiente
KCNA 1. Tb puede producir miokimia + epilepsia
parcial.
• Pueden presentar mejoría con acetazolamina,
fenitoína y carbamacepina.
Ataxia episódica tipo 2.
• Se debe a mutación CACNA1A, que codifica para la
subunidad  1 del canal de calcio voltaje
dependiente.
• Clínica:
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Disartria.
Vértigo. Nauseas.
Oscilopsia. Diplopia.
Anormalidades interictales, sd cerebeloso, progresivo.
Factores precipitantes, café, stress, OH.
• Manejo con acetazolamida.
Ataxias autosómicas recesivas.
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•
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•
Ataxia de Friedreich.
Ataxia telangectasia.
Ataxia asociada a déficit de vitamina E.
Ataxia con apraxia oculomotora.
Ataxia espástica autosómica recesiva de
Charlevoix – Saguenay.
• Ataxia espinocerebelosa con neuropatía
axonal.
Ataxia de Friedreich.
• Causa más común de ataxia hereditaria.
• 1: 30.000 – 50.000 en caucásicos.
• Clínica:
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Ataxia progresiva que inicia antes de 25 años.
Disartria dentro de 5 años.
Arreflexia en EEII, neuropatía axonal sensitiva.
Sd piramidal.
Anestesia profunda.
Miocardiopatía (10 – 15%), diabetes (20%), escoliosis,
intolerancia a la glucosa (50%).
• Se produce una expansión GAA en un intrón del gen
FRDA, que codifica para una proteína mitocondrial
frataxina produciendo:
– Alteración del metabolismo de metales.
– Defecto en la fosforilación oxidativa.
– Aumenta stress oxidativo.
• Tratamiento:
– Antioxidante coenzima Q10 (400 mg/ día) y vitamina E (2100
mg/d).
Ataxia telangectasia.
• Segunda causa de ataxia infantil.
• Clínica:
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Inicio precoz.
Telangectasia oculocutánea (95%).
Deficiencias inmunológicas.
Predisposición a malignidad (40%).
Ataxia progresiva, disartria, hipotonía facial.
Apraxia ocular y fijación inestable.
Distonía, coreoatetosis.
Tardío: signos de 2da motoneurona.
• Las alteraciones cognitivas si ocurren son leves y
en forma muy tardía.
• Existe elevación de la alfafetoproteína.
• Ocurre un defecto del gen ATM, que normalmente
produce una proteín kinasa implicada en la
regulación del ciclo celular, apoptosis y reparación
del DNA.
Ataxia asociada a deficiencia de
vitamina E.
• 1.- Por mutación de la proteína de transporte del alfa
tocoferol.
• Clínica es similar a la ataxia de Friedreich, pero con
menor miocardiopatía.
• 2.- Por Abetalipoproteinemia. Se muta una proteína
microsomal transportadora de triglicéridos.
Ataxia con apraxia oculomotora.
• Muy similar a la ataxia telangectasia, pero sin las
alteraciones extraneurales.
• Clínica:
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Ataxia progresiva en la niñez.
Apraxia oculomotora.
Arreflexia con neuropatía sensitiva axonal.
Corea.
Hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.
• Mutación del cromosoma 9p, que codifica para la
apratoxina (repara DNA).
Ataxia espástica autosómica recesiva de
Charlevoix – Saguenay.
• Rara.
• Clínica:
– Ataxia precoz + espasticidad + amiotroifia distal.
– Alteración de la mirada de seguimiento horizontal.
Ataxia espinocerebelosa con
neuropatía axonal.
• La última caracterizada.
• Se afectan genes encargados de codificar para
proteínas de reparación del DNA (fosfodiesterasa
tirosyl – DNA 1).
• Clínica:
• Ataxia de inicio precoz.
– Neuropatía axonal.
– Hipercolesterolemia, hipoalbuminemia.
Ataxias ligadas a X.
• Anemia sideroblástica + ataxia mutación en el gen
ABC7, que codifica para una transportador de
metales mitocondrial.
• Sd X frágil. Por repetición CGG en el cromosoma X.
– Presentan temblor, ataxia y parkinsonismo leve.
– Poseen cuerpos de inclusión ubiquinina +.
Ataxias mitocondriales.
• Mutación en el gen para la ATPasa 6.
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Debilidad neurogénica.
Ataxia.
Retinitis pigmentaria.
Sd de Leigh.
Fibras rasgadas están ausentes en la biopsia muscular.
Pueden no tener elevación de lactato o piruvato.
Clasificación antigua (harding).
• ADCA I:
– SCA 1, 2, 3, 4, 8, 13 y 14.
• ADCA II:
– SCA 7.
• ADCA III:
– SCA 5, 6, 11, 12 y 16.
Tratamiento sintomático.
• El manejo de la ataxia raramente responde a algún
tipo de tto, debido a la coordinación está regulada
por una serie de mecanismos complejos.
• Existen estudios que reportan beneficios:
• Botez MI, et al: treatment of Friedreich ´s ataxia with amantadine.
Neurology 39: 749- 750, 1989.
• Takei et al: tandospirone en enf de Machado – Joseph. Psychiatry Clin
N 56: 181 – 185, 2002.
• Síntomas extrapiramidales responden bien a
agonistas dopaminérgicos, anticolinérgicos y botox.
» Gwinn – Hardy et al. Neurology 55: 800 – 805, 2000.
» Schos et al. Arch Neurol 57: 1495 – 1500, 2000.
• Manejo de disfunción urinaria reponde a:
– Oxibutirina.
– Tolterodina.
• Trastornos del sueño responden a tratamiento
habitual.
• Dentro de las alteraciones psiquiátricas la depresión
es común, menos común es la psicosis y la
ansiedad.
• Importantísimo manejo kinésico y de terapia
ocupacional.