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82 Forum de residentes Coordinador invitado: Dr. Pablo González Enfermedad de Darier María Marta Rossi, Vanina Lombardi y Ana Itatí Minvielle 1. Con respecto a la enfermedad de Darier (ED) marque VERDADERO (V) o FALSO (F) según corresponda: a. Corresponde a un trastorno genético de la queratinización. b. Su incidencia es de 4 casos por millón de habitantes en 10 años. c. Es más frecuente en el sexo masculino. d. El patrón de herencia es autosómico recesivo. e. Las manifestaciones clínicas comienzan en la pubertad. 2. Con respecto a las manifestaciones clínicas de la ED, marque la opción INCORRECTA: a. Se presenta con pápulas queratósicas en áreas seborreicas. b. Es infrecuente la afectación de ingles y axilas. c. Las uñas de las manos se afectan con mayor frecuencia que la de los pies. d. La combinación de estrías longitudinales rojas y blancas asociadas a muescas en forma de V a nivel de la lámina ungueal son patognomónicas. e. Los síntomas acompañantes más frecuentes son el prurito y el mal olor de las lesiones. 3. Con respecto a las variantes clínicas y a las complicaciones de la ED, marque la opción CORRECTA: a. El tipo hemorrágico acral, el segmentario 1 y el segmentario 2 son variantes de la ED. b. Los segmentarios se caracterizan por lesiones lineales que no respetan las líneas de Blaschko. c. La sobreinfección de las lesiones secundarias a un déficit inmunológico celular y humoral es un hallazgo frecuente. d. Los trastornos neuropsiquíatricos observados en la ED se relacionan directamente con el defecto genético de base. e. Es frecuente la trasformación maligna de las lesiones cutáneas. 4. Con respecto a la fisiopatogenia de la ED, marque la opción INCORRECTA: a. Se origina en mutaciones del gen ATP2A2 del cromosoma 12q23-24 de la enzima calcio ATPasa del retículo sarcoplásmico/endoplásmico (SERCA2). b. La disminución en la función de la SERCA2b puede ser compensada por cualquiera de las otras isoformas a nivel epidérmico. c. Las mutaciones que implican sustitución de aminoácidos se asociarían con formas más severas. d. La depleción del calcio en el retículo endoplásmico (RE) favorece a la acantólisis y apoptosis de queratinocitos. e. La radiación ultravioleta B (UVB), infecciones y traumatismos pueden desencadenar la enfermedad. 5. En relación al diagnóstico y evolución, marque V o F: a. La leucocitosis a predominio neutrofílico es un hallazgo constante. b. Las hendiduras suprabasales son secundarias al fenómeno de acantólisis. c. La disqueratosis corresponde a queratinocitos apoptóticos. d. Es frecuente la presencia de cuerpos redondos en el estrato córneo. e. La remisión espontánea se produce en más de la mitad de los casos. 6. En relación a los diagnósticos diferenciales, marque la opción CORRECTA: a. La enfermedad de Hailey-Hailey (HH) es más frecuente en mayores de 60 años. b. En ocasiones, la enfermedad de Grover puede mostrar hallazgos histológicos indistinguibles de la ED. Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (2): 82-88 María Marta Rossi y colaboradores c. En la enfermedad de HH la acantólisis suprabasal es mínima. d. La acrodermatitis verruciforme de Hofp presenta múltiples pápulas planas en palmas y plantas. e. El pénfigo vegetante también puede mostrar disqueratosis acantolítica en la histología. 7. En relación al tratamiento de la ED marque la opción INCORRECTA: a. Deben evitar la exposición solar, el calor y la sudoración excesiva. b. Los corticoides tópicos no son efectivos como monoterapia c. Los retinoides ejercen sus efectos mediante la unión a un receptor citoplasmático y, de este modo, regulan la queratinización epidérmica. d. Existen casos reportados del uso tópico de inhibidores de la calcineurina, calcipotriol y 5- Fluorouracilo en la enfermedad de Darier localizada. e. Los inhibidores de la Cox 2 podrían ser efectivos para tratar o prevenir esta enfermedad. 8. En relación al tratamiento sistémico de esta patología, indique V o F: a. Los efectos adversos mucocutáneos se presentan a los pocos días después de iniciar la isotretinoína y mejoran con la suspensión de la misma. b. Los efectos adversos más frecuentes de los retinoides son las alteraciones del hepatograma y en el perfil lipídico, por lo que deben monitorearse semanalmente. c. Los efectos adversos crónicos son miopatía, hiperostosis esquelética difusa y calicificación de tendones y ligamentos d. El embarazo está contraindicado hasta un mes después de suspender la isotretinoína. e. La ciclosporina se ha utilizado en casos refractarios y en formas eccematizadas con buenos resultados. Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (2): 82-88 83 84 Forum de residentes ► Enfermedad de Darier ► RESPUESTAS 1. Respuesta correcta: a) V b) V c) F d) F e) V. La Enfermedad de Darier (ED), también es conocida como Enfermedad de Darier-White, Disqueratosis Folicular o Queratosis Folicular. Es un trastorno genético de la queratinización de comienzo tardío, que afecta a la piel de áreas seborreicas, y presenta alteraciones características en la lámina ungueal, mucosa oral, palmas y plantas. Fue descripta en el año 1889 simultáneamente por Jean Darier en Francia y James C. White en Inglaterra como una enfermedad cutánea caracterizada por lesiones amarronadas, de localización perifolicular, malolientes y cubiertas por una costra serohemática. Sin embargo, mientras Darier postuló un probable origen infeccioso, fue White el primero en sugerir el carácter hereditario de la enfermedad al observar lesiones cutáneas similares en la hija de su paciente reportado anteriormente. La prevalencia de la enfermedad oscila entre 1 en 30.000 a 1 en 100.000 habitantes según distintos estudios, y la incidencia aproximada es de 4 casos por millón de habitantes en 10 años. Afecta a hombres y mujeres por igual. Se caracteriza por una mutación en un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 12, que codifica para una bomba de calcio dependiente de ATP del retículo endoplásmico. El patrón de herencia es autosómico dominante con penetrancia completa pero expresividad variable, dado que la magnitud de las lesiones clínicas varía mucho entre diferentes pacientes que padecen mutaciones idénticas. El inicio de la enfermedad, en la mayoría de los casos, es entre los 6 y 20 años de edad, con un pico de aparición durante la pubertad, hecho que se atribuye a los cambios en la sudoración, la excreción de sebo y la flora bacteriana que ocurren en dicho período. 2. Respuesta correcta: b. En el examen físico se evidencian múltiples pápulas queratósicas, grasosas, de color piel, rojas o amarronadas, a veces con costras en su superficie. Aunque inicialmente fue descripta como “disqueratosis folicular”, las pápulas no se limitan a los folículos pilosos. Éstas pueden estar aisladas o formar placas confluentes y sobre todo en áreas flexurales, lesiones vegetantes. Se localizan predominantemente en áreas seborreicas del tronco, cuero cabelludo (especialmente en los bordes de implantación pilosa), cara, orejas y laterales del cuello. Es frecuente el compromiso de ingles, axilas y región anogenital, pudiendo presentar lesiones similares al intertrigo micótico y, en ocasiones, vegetaciones maceradas. A veces, hay máculas hipopigmentadas milimétricas entre las pápulas queratósicas. Rara vez se presenta bajo la forma de vesículas o ampollas estériles generalizadas. Aproximadamente la mitad de los pacientes, presentan pápulas planas, de color piel normal o amarronadas, en las caras dorsales de las manos y los pies (símil verrugas planas), y con menos frecuencia en los antebrazos y las piernas. Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (2): 82-88 En más del 90% de los pacientes es posible observar pápulas queratósicas y “pitting” en palmas y plantas. Las uñas presentan estrías longitudinales rojas o blancas (leuconiquia o eritroniquia) que se extienden desde la lúnula hasta el borde libre distal e hiperqueratosis subungueal. Las placas ungueales son frágiles y tienden a romperse por su extremo distal, con muescas en forma de V. El número de uñas afectadas varía entre 2 o 3 a todas las uñas en una minoría de los pacientes. Suele ser más frecuente y severa la afectación de uñas de las manos que la de los pies. El signo patognomónico de la enfermedad a nivel ungueal es la combinación de estrías longitudinales rojas y blancas (en forma de “sándwich”) asociadas a las muescas en forma de V. Está descripto que las lesiones ungueales y las pápulas queratósicas palmoplantares constituyen la evidencia más precoz de anomalía genética. La incidencia de las manifestaciones orales varía según la cohorte analizada entre un 15 y un 50%. Se presentan como pápulas blanquecinas indoloras localizadas en el paladar duro, seguido de la encía, la mucosa yugal y la lengua. En cuanto a los síntomas de la ED, la mayoría de los pacientes refieren prurito moderado. Además, es frecuente el mal olor de las lesiones, que puede conducir al aislamiento social. Los síntomas suelen empeorar en el verano, tras la exposición a los rayos ultravioletas (RUV), por estrés emocional, sudoración excesiva, calor y la oclusión. Una minoría de las mujeres afectadas refiere exacerbaciones premenstruales. 3. Respuesta correcta: a. Además de la forma clásica de presentación, existen algunas variantes, entre las que cabe destacar al tipo hemorrágico acral, el tipo segmentario 1 y el tipo segmentario 2. Dentro del primer grupo, además de las características clínicas clásicas, los pacientes pueden desarrollar máculas eritematosas a color azul-negruzcas, bien delimitadas, de forma irregular en las palmas y plantas, así como también en el dorso de las manos. Las lesiones representan la hemorragia localizada en vesículas acantolíticas. Se han observado dos tipos de variantes segmentarias de la ED. El tipo 1, es el más común, tiene una distribución unilateral siguiendo las líneas de Blaschko, sin antecedentes familiares y sin otras manifestaciones de la enfermedad. En la variante segmentaria tipo 2, los pacientes tienen manifestaciones cutáneas difusas combinadas con formas segmentarias o lineales. Otras variantes menos frecuentes incluyen a la pustuloampollar, cornificante y la semejante a comedones. En cuanto a las complicaciones observadas en estos pacientes, la sobreinfección de las lesiones es el hallazgo más común. Los estudios inmunológicos en pacientes con ED no han podido demostrar hasta la fecha un déficit específico humoral o celular. Por lo tanto, el aumento en la frecuencia de las infecciones es un fenómeno local probablemente causado por el compromiso de la barrera María Marta Rossi y colaboradores cutánea. En primer lugar se encuentra la infección secundaria por bacterias, levaduras o dermatofitos, sobre todo de las lesiones hiperqueratósicas y papilomatosas, dando origen a verdaderas vegetaciones malolientes. Las infecciones virales son poco frecuentes, causadas por el virus del papiloma humano (HPV) y el virus del herpes simple (HSV). La erupción variceliforme de Kaposi secundaria a la infección por HSV constituye una complicación potencialmente grave que debe sospecharse frente a la repentina aparición de lesiones vesiculares acompañadas de fiebre y malestar general. En estos casos es necesario controlar esta complicación con terapia antiviral sistémica inmediatamente. En algunos pacientes puede ocurrir también la obstrucción de los conductos salivales con aumento doloroso del tamaño de las glándulas. Se ha descripto una mayor frecuencia de diversos trastornos neuropsiquíatricos como la depresión, trastorno bipolar, ideas suicidas, e incluso la epilepsia en pacientes con ED en comparación con la población general. Sin embargo, se desconoce si esto es debido a una consecuencia directa del defecto genético o reactivo a la gran morbilidad que pueden generar las lesiones cutáneas. Las complicaciones oculares como ulceraciones corneales o endoftalmitis por estafilococos son muy infrecuentes. Los casos de transformación maligna de las lesiones son eventos poco frecuentes, y podrían reflejar una asociación azarosa más que causal, al igual que la presencia de quistes óseos, agenesia renal y tiroiditis autoinmune. La vía de señalización del calcio intracelular interviene en la regulación de la proliferación y diferenciación de los queratinocitos. También es esencial para la síntesis y modificaciones postraduccionales de diversas proteínas, ensamblado de desmosomas, de las uniones adherentes y polimerización de actina, entre otras. La SERCA2 es una enzima clave en esta vía ya que al activarse transporta calcio desde el citoplasma hacia la luz del retículo endoplásmico (RE), donde lo almacena, contribuyendo con los depósitos de este ion a nivel intracelular. En la ED, la función de esta enzima está disminuida por lo que se pierden los depósitos de calcio generando alteración de los desmosomas con la consecuente acantólisis. Además hay apoptosis de queratinocitos probablemente por la acumulación de las proteínas no plegadas en el RE y mediante activación de caspasas estimuladas por la depleción de calcio dentro de esta organela. Por otro lado, se ha demostrado que ciertos factores exógenos pueden exacerbar o desencadenar las manifestaciones clínicas. Entre ellos cabe destacar a la radiación ultravioleta B (UVB), el calor, la humedad, las infecciones, los traumatismos. Éstos actuarían aumentando el estrés celular lo que requiere mayor actividad de la SERCA2, que no puede compensarse por la pérdida de función de la misma. La condición genética más los factores exógenos serían necesarios para desarrollar la enfermedad, hecho que explicaría la aparición de las manifestaciones clínicas durante la pubertad, como sucede en la mayoría de los casos. 4. Respuesta correcta: b. La fisiopátogenia de la ED se vincula al gen defectuoso ATP2A2 ubicado en el cromosoma 12q23-24, que se hereda de forma autosómica dominante. Este gen codifica la isoforma 2 de la enzima calcio adenosintrifosfatasa del retículo sarcoplásmico/endoplásmico (SERCA2). La SERCA2 es una bomba de calcio ATPasa ubicada en el RE que, en condiciones normales, se encarga de incorporar calcio dentro de esta organela. Existen 3 isoformas de la SERCA2 (SERCA2a, SERCA2b, SERCA2c) y se han reportado más de 130 mutaciones que alteran a cualquiera de las tres. Sin embargo, aquellas que comprometen a la SERCA2b serían las más relevantes ya que es la única que se expresa en la epidermis, por lo que su función no puede ser compensada por las otras. Se cree que cada familia afectada tendría su propia mutación, por lo que esto dificulta el screening, ya que se debería estudiar la totalidad del gen en cada individuo. Si bien no está del todo dilucidado si los diferentes genotipos se correlacionan con los diferentes fenotipos, se ha sugerido que las mutaciones que generan sustituciones de aminoácidos, se asociarían con formas más severas. Por otro lado, el subtipo 1 segmentario de la ED es el resultado de un mosaicismo genético debido a mutaciones somáticas poscigóticas precoces durante la embriogénesis. Si se asocia con mosaicismo gonadal, un paciente con manifestaciones segmentarias puede tener descendencia con la forma generalizada de la ED. 5. Respuesta correcta: a) F b) V c) V d) F e) F. El diagnóstico de la ED comienza con la sospecha clínica ante un paciente joven que inicia con las manifestaciones características antes descriptas y que, por lo general, tiene antecedentes familiares de esta enfermedad. Los análisis de sangre no muestran alteraciones específicas, a menos que se presente una infección agregada donde pueden hallarse leucocitosis y aumento de los reactantes de fase aguda. Es importante descartar la presencia de factores exógenos como las infecciones, incluso aquellas superficiales y no graves como el intertrigo micótico o piodermitis, ya que pueden empeorar o desencadenar la enfermedad. Los hallazgos histológicos característicos de la piel comprometida son la acantólisis, que forma hendiduras suprabasales y la disqueratosis. Esta última corresponde a queratinocitos apoptóticos que presentan condensación nuclear con agrupamiento perinuclear de queratina. Hay dos tipos de células disqueratósicas: los cuerpos redondos, que se ubican en el estrato espinoso, y los granos, ubicados en el estrato córneo. Además la epidermis suele presentar hiperqueratosis con paraqueratosis y papilomatosis. En la dermis superficial hay un infiltrado inflamatorio perivascular leve a moderado. La microscopía electrónica muestra separación de los filamentos de queratina de los desmosomas con acumulación de tonofilamentos a nivel perinuclear. Debido a que las alteraciones histológicas son focales, es frecuente la necesidad de reaArch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (2): 82-88 85 86 Forum de residentes ► Enfermedad de Darier lizar varias biopsias para evidenciar la presencia de disqueratosis acantolítica, que si bien puede estar presente en otras patologías, el hallazgo junto con un cuadro clínico compatible, es muy sugestivo de ED. La evolución de esta enfermedad es crónica, con períodos de exacerbaciones y otros de mejoría, aunque no suele presentar remisión espontánea. La gravedad de la enfermedad difiere entre los pacientes, incluso dentro de una misma familia. Con el tiempo algunos presentan mejoría y otros, agravamiento de las lesiones. 6. Respuesta correcta: b. Entre los diagnósticos diferenciales se deberá tener en cuenta a: ver Tabla I. 7. Respuesta correcta: c. En la actualidad no existe un tratamiento definitivo para la ED. Los tratamientos propuestos no tienen evidencia avalada por estudios clínicos, excepto los retinoides orales, para los que se han realizado algunos estudios randomizados y controlados. Para el resto de los tratamientos propuestos sólo hay pequeñas series de casos o reportes aislados. Debido a que es una enfermedad crónica y cursa con exacerbaciones, los objetivos de los tratamientos propuestos se centran en controlar los síntomas, obtener mejores resultados estéticos y evitar las exacerbaciones. Los pacientes deben evitar la exposición solar, el calor y la sudoración excesiva. Dado que las exacerbaciones también pueden estar desencadenadas por infecciones bacterianas, micóticas o virales, en estos casos deben recibir el tratamiento adecuado. Cuando las lesiones cutáneas están localizadas, se puede utilizar emolientes con urea o ácido láctico para disminuir la irritación, la hiperqueratosis y la descamación. Los corticoides tópicos también disminuyen la irritación, pero no son efectivos como monoterapia. Se los utiliza junto con los retinoides tópicos. Los retinoides actúan sobre los queratinocitos, tienen efectos antiproliferativos, modulan la diferenciación de los mismos y generan un downregulation de los receptores de factores de crecimiento epidérmico. Se unen a los receptores nucleares y regulan la expresión génica. Poseen efectos antiinflamatorios, al inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias, y generar la inhibición de leucocitos. Los retinoides más efectivos para tratar las lesiones hiperqueratósicas leves y localizadas, son la isotretinoína o la tretinoína tópica, aunque la irritación es una limitante frecuente. Si bien en el acné el adapalene se tolera mejor que la isotretinoína tópica, no se ha demostrado que esto suceda en la ED. Se utilizó al 0.1% por dos meses con buenos resultados. Existen reportes de casos acerca del uso del tazarotene, que muestran menor irritación que los retinoides de primera generación. Este retinoide no se encuentra disponible en Argentina. Los retinoides pueden utilizarse junto con corticoides tópicos o a dosis menores para disminuir la irritación y evitar el fenómeno isomórfico de Koebner. Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (2): 82-88 Se han utilizado los inhibidores tópicos de la calcineurina. Estos actúan inhibiendo la calcineurina en los linfocitos T, y de esta forma, inhibiendo la síntesis de IL2, IL 3 y TNF alfa, entre otras. Si bien la ED se caracteriza por un defecto en la cohesión celular, el desencadenante (infección, maceración) gatillaría una cascada inflamatoria con el consiguiente reclutamiento de linfocitos. Existen casos reportados que presentaron mejoría de las lesiones tras el uso de pimecrolimus y tacrolimus. El 5-fluorouracilo y el calcipotriol también se han utilizado con resultados variables. Recientemente, Kamijo y col. demostraron que el downregulation de la ATP2A2/SERCA2 inducido por radiación UVB en los queratinocitos, se produciría a través de un aumento de COX2, lo que llevaría a un aumento en la producción de la PGE2 por los queratinocitos. Este estudio sugiere que inhibidores de COX2 podrían ser útiles para prevenir y/o tratar esta enfermedad. 8. Respuesta correcta: a) V, b) F, c) V, d) V, e) V. Los pacientes con ED generalizada o severa requieren tratamiento sistémico y los retinoides orales son la opción más efectiva. La similitud de las lesiones cutáneas que tiene esta enfermedad con la hipovitaminosis A dio lugar a la suposición de que el reemplazo de la vitamina A podría corregir la enfermedad. Posteriormente se comprobó que los niveles de vitamina A son normales en la ED. El etretinato fue el primer retinoide utilizado para la ED. El acitretín, otro retinoide de segunda generación, se utiliza en dosis de 10 a 30 mg por día durante los primeros 1 a 3 meses, y luego se ajusta la dosis según la tolerancia. La isotretinoína es el retinoide de primera generación más utilizado en la actualidad. Fue aprobado en 1982 por la FDA (Food and Drug Administration) para acné grave y noduloquístico. También se empleó para tratar otras enfermedades (indicaciones sin aprobación de la FDA), como pitiriasis rubra pilaris, queratodermia palmoplantar y ED. La dosis inicial es de 0,2 a 1 mg/kg/día durante los primeros meses y luego se puede ajustar según los efectos adversos y la tolerancia. Por lo general, se observa una mejoría de las lesiones luego de 2 a 4 semanas. Los retinoides mejoran las lesiones cutáneas en el 90 % de los pacientes, principalmente por la reducción de la hiperqueratosis y la mejoría de las lesiones papulosas, pero tienen una alta incidencia de efectos adversos, siendo los más frecuentes los mucocutáneos (quelitis, xerosis, sequedad de mucosas, epistaxis, conjuntivitis, fragilidad cutánea y fotosensibilidad). Estas reacciones son dosis dependientes y se observan luego de pocos días de iniciado el tratamiento; revierten con la discontinuación del fármaco. Otros efectos adversos descriptos son la elevación de las enzimas hepáticas, aumento de triglicéridos, leucopenia y cefalea. Es controvertido el esquema de monitoreo de laboratorio en los pacientes tratados con isotretinoína. Al menos deberían realizarse un laboratorio basal y un control luego de un mes. Muchos autores consideran que debe repetirse si se aumenta la dosis o si existiera alguna alteración en los mismos. María Marta Rossi y colaboradores Tabla I Características Edad de inicio Clínica Enfermedad de Darier Enfermedad de Grover Enfermedad de HaileyHailey (HH) Dermatitits seborreica Pénfigo vegetante Acrodermatitis verruciforme de Hofp Entre los 6-20 años Varones > 60 años Piel con daño solar 30-40 años Forma del lactante/ Adulto 50-60 años Primeros años de vida •Erosiones y fisuras dolorosas en pliegues. •Estrías blancas longitudinales en uñas. •Afectación de mucosas infrecuente •Placas eritematosas con escamas amarillentas, oleosas. En cuero cabelludo, región centrofacial, preesternal, orejas. •No hay alteraciones palmoplantares, ni mucosas ni ungueales •Ampollas flácidas, erosiones, vegetaciones en zonas intertriginosas. •Mucosas pueden afectarse •Múltiples pápulas planas pequeñas color piel normal en dorso de manos y pies. Puede haber queratosis punteada en palmas y plantas. •Uñas: puede símil ED. •No afectación de mucosas •Múltiples pápulas queratósicas oleosas que forman placas. Muy pruriginosas. Predominan en áreas seborreicas. Puede haber compromiso de regiones intertriginosas.•Palmas y plantas Queratosis punteada. •Uñas: estrías longitudinales rojas y blancas, hiperqueratosis subungueal. Uñas quebradizas, Identaciones en forma de V en el borde libre. •Mucosas: pápulas blanquecinas en paladar duro, mucosa bucal, encías, esófago, vulva, recto •Erupción de múltiples pápulovesículas, pápulas rojas o placas eccematosas en tronco, cuello, MMSS. Muy pruriginosas •No tiene alteraciones en mucosas ni uñas ni palmoplantares Disqueratosis acantolítica focal. Predomina la disqueratosis, hay hendiduras suprabasales Acantólisis con diferentes patrones: Símil ED Símil EHH Símil pénfigo Forma espongiótica Marcada acantólisis suprabasal (en pared de ladrillos en ruinas). Si hay disqueratosis, es leve. Espongiosis e infiltrado linfocitario perivascular y perianexial, luego, acantosis irregular y paraqueratosis focal. Acantólisis suprabasal con exocitosis de eosinófilos. Acantosis y papilomatosis. IFD + intraepidérmica (IgG en panal de abeja). No hay disqueratosis acantolítica. Hiperqueratosis, hipergranulosis, acantosis con papilomatosis. No hay acantólisis ni disqueratosis. Evolución Crónica Transitoria (la mayoría) Persistente (en ancianos) Crónica Favorable Crónica Crónica Etiología Trastorno hereditario. Disminución en la función de la SERCA2 (bomba de calcio ATPasa ubicada en el RE). Se desconoce, no hay predisposición genética Trastorno hereditario: disminución en la función de la enzima SPCA1 (es una Bomba de calcio ATPasa ubicada en el aparato de golgi Desconocida/ estaría relacionada con mayor secreción de sebo y/o composición anormal del mismo o a Malassezia furfur. Enfermedad ampollar autoinmunitaria. Hay anticuerpos circulantes contra desmogleína 1 y 3. Trastorno hereditario. Defectos en la SERCA2 Histología Arch. Argent. Dermatol. 2014; 64 (2): 82-88 87 88 Forum de residentes ► Enfermedad de Darier Los retinoides pueden causar dolor óseo sin alteraciones objetivas ni secuelas. La hiperostosis esquelética difusa y la calcificación de tendones y ligamentos, también fue descripta con el tratamiento a largo plazo y/o con dosis altas. Los dolores musculares y los calambres pueden observarse con el uso prolongado de isotretinoína, sobre todo en individuos que realizan actividad física intensa. Aún no está claro si el seguimiento radiográfico es necesario en los pacientes asintomáticos, aunque es prudente interrogar sobre síntomas musculoesqueléticos. Estos efectos son impredecibles, ocurren a partir del primer mes, revierten lentamente cuando se suspende el tratamiento y dependen de la susceptibilidad individual y de la dosis acumulada. Debido al riesgo de teratogenicidad, se debe evitar el embarazo durante el tratamiento con isotretinoina oral y hasta un mes después de finalizado el mismo. El embarazo está contraindicado hasta tres años después de interrumpir el tratamiento con etretinato o acitretin Por esta razón, la isotretinoína es la elección habitual para el tratamiento de las mujeres en edad fértil. Existe controversia acerca de si el uso prolongado de isotretinoína puede producir depresión. La ciclosporina (2.5 mg/kg/día) se puede utilizar en casos refractarios y formas eccematizadas. Se describen casos tratados con terapia fotodinámica. No se conoce con exactitud como actuaría en esta enfermedad, pero podría explicarse por el aumento en la penetración del fotosensiblizante en las células acantolíticas, con la consiguiente destrucción selectiva de los queratinocitos atípicos. Está descripta la ablación mediante láser de CO2 y Erbium, sólos o combinados con otros tratamientos quirúrgicos. Sin embargo, recordamos que existe poca evidencia que avale el uso de estos tratamientos. CONCLUSIONES • La ED es un trastorno genético de la queratinización, de transmisión autosómica dominante con penetrancia completa y expresión variable. • Se debe a mutaciones en el gen ATP2A2 ubicado en el cromosoma 12q23-24 el cual codifica para la enzima SERCA2 del retículo endoplásmico. • Sus manifestaciones clínicas comienzan entre los 6 y 20 años de edad con pápulas queratósicas grasosas en áreas seborreicas, alteraciones ungueales, palmoplantares y en mucosa oral. • La histología de la piel comprometida evidencia alteraciones focales de disqueratosis acantolítica. • El tratamiento no es curativo. Entre ellos se debe evitar la exposición solar y controlar las infecciones. Se puede utilizar cremas con urea, ácido láctico, corticoides más retinoides tópicos; siendo los retinoides sistémicos el tratamiento más efectivo. ► BIBLIOGRAFÍA 1. 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