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Layered PowerPoint Slides for Introduction to Genetic Analysis Ninth Edition Anthony J. F. Griffiths, Susan R. Wessler, Richard C. Lewontin, and Sean B. Carroll CLASE 06 Cambios en los cromosomas a gran escala Remodelación del genoma a gran escala Hemos aprendido que las mutaciones en los genes son una fuente importante de cambio en la secuencia genómica. Sin embargo, el genoma puede ser remodelado a gran escala por alteraciones en la estructura del cromosoma o por cambios en el número de copias de cromosomas en una célula. Por ejemplo el síndrome de Down resulta de una copia extra del cromosoma 21. Mutaciones a gran escala son denominadas mutaciones a nivel de cromosomas ● Mutaciones génicas son definidas como cambios que toman lugar en un gen mientras que mutaciones cromosómicas corresponden a mutaciones en una region cromosómica comprendiendo múltiples genes . Cómo detectamos cambios en los cromosomas? Una mutación en un gen no es detectable en el microscopio, pero mutaciones cromosomales si. Porqué las mutaciones cromosómicas son importantes como fuente de estudio? ● ● ● ● ● Información para conocer como los genes actuan a gran escala. Revelan información importante sobre la meiosis y arquitectura cromosómica. Constituyen una herramienta útil para manipulación genómica. Dan ideas generales sobre procesos evolutivos. Cromosomas mutaciones se encuentran en humano y causan enfermedades genéticas. ● Cuales mutaciones se producen? Cambio en el número de genes Cambio en la posición de los genes. Si hay rompimiento cromosómico puede finalizar con la disrupción de un gen. Clasificación de mutaciones cromosómicas ● ● Cambio en el número: no están asociados a cambios estructurales con el material genético. Es mas el número de material genético que es cambiado. Cambios en la estructura: implican en nuevo rearreglo dentro de una o mas regiones de DNA de doble cadena RESUMEN DE LAS MUTACIONES CROMOSOMICAS Segregación de cromosomas en mitosis y meiosis: ejemplos para generar cambio en el set de cromosomas ● Para entender la idea de segregación de alelos, es importante comprender la segregación en los procesos de división celular. Mitosis: el mismo contenido de cromosomas se mantiene igual que la célula madre. Meiosis es reducido a la mitad Segregación de cromosomas está unido a los ciclos de vida de los organismos ● Modelo molecular de la replicación durante la formación de cromátides hermanas. La cual es común tanto en mitosis como en meiosis. Los alelos A y a de un gen se usan para mostrar como los genotipos son transmitidos durante la división celular ● ● Las células entran a Mitosis como 4n, pero la formación de las cromátides hermanas es observable mas claramente en metafase. Profase: se inicia la condensación y superenrrollamiento. Los nucleolos desaparecen en este estadio. La membrana nuclear inicia a romperse hasta quedar uno el citoplasma y el nucleoplasma. ● Metafase: las fibras del huso acromático se organizan paralelamente talque sus extremos se dirigen hacia los polos y los cromosomas se ubican sobre la zona ecuatorial. Los centromeros se unen a las fibras del huso desde cada polo. ● ● Anafase: los pares de las cromatides hermanas se separan, se divide el centrómero, donde un miembro del par se mueve hacia cada polo. Se observan como estructuras en V. Telofase: se forma membrana celular alrededor de cada célula hija, aparece el nucleolo. Al final de la telofase el huso ha desaparecido. El proceso meiótico: sinanpsis y segregación Modelo general meiótico: el centrómero no se divide en la primera división como si lo hace en mitosis La profase I se caracteriza por subetapas asociados a la formación de sinapsis entre cromosomas homologos. Formación del complejo sinaptonémico que da soporte estructural a la recombinación génica. Complejo de proteinas. Se observa en el paquiteno Etapas de la profase Inicio de condesación y ● superenrrollamiento. ● Leptoteno ● Zigoteno ● ● ● Paquiteno ● ● Diploteno ● ● Diacinesis Los cromosomas homologos se ubican aperados y forman sinapsis. Se forma el complejo sinaptonémico. Bivalentes o tetradas Se da entrecruzamiento de cromátides no hermanas. Continua la condesación y es posible visualizar los puntos de recominación: quiasmas. Se rompe la membrana nuclear. Para sintesis de RNA, desaparece el nucleólo. Los quiasmas se separan y los homólogos se segregan ● ● ● diada (par de cromátides hermanas) Bivalente CS. diada (para de cromátides hermanas) Tetrada La fuerza molecular de la segregación: la importancia del huso ● El huso nuclear es la máquina que provee la fuerza motora que pone aparte los cromosomas o las cromatides tanto en mitosis como en meiosis. Estan fibras son polímeros de tubulina que se forman y anclan en los centros organizadores de microtúbulos en los centrosomas Proceso de recombinación visualizado en los chiasmatas Cuando los genetistas se refieren al termino dos genes están ligados se refiere al termino que los loci de aquellos genes están en el mismo cromosoma y los alelos se encuentran unidos en cercania. ● Morgan encontró desviaciones en las frecuencias de la descendencia, cuando estudió la herencia de dos caracteres. Desviaciones a las leyes de segregación independiente El entrecruzamiento ocurre despues de la duplicación: entre cromátides Multiples entrecruzamientos pueden incluir mas de dos cromatides (tres o cuatro) Los recominantes son producidos por el entrecruzamiento Para genes ligados la frecuencia de los recombinantes es menor que le 50% La fuerza molecular de la segregación: la importancia del huso ● Las fibras del uso se unen a complejos multiproteínicos (cinetocoro) los cuales se enlazan a los centrómeros a las cromátides hermanas (mitosis) o a los homólogos en (meiosis). En rojo cinetocoros, en verde fibras del huso y en los polos las regiones organizadoras de microtúbulos Fuerza motora ● El mecanismo asociado es la despolimerización de la tubulina en la región anclada al cinetocoro produciendo un acortamiento de la fibra del huso. Cambios en el número de cromosomas: ploidia es el número completo de juegos cromosómicos ● ● La mayor parte de las mutaciones cromosómicas en humano conlleva a desordenes genéticos. Alteración en el número de cromosomas para el mejoramiento de cultivos en plantas: TIPOS: ● ● Euploidia aberrante: cambio en el número total del set completo de cromosomas. Aneuploidia:cambio en partes del conjunto completo de cromosomas. Euplodias normales ● Los organismos presentan una copia del set de cromosomas, haploidia (n) ● Los organismos presentan dos copias del set de cromosomas, diploidia (2n) Tipos de organismos: poliploides y monoploides ● Poliploides: organismos que tienen mas de dos sets de cromosomas: triploides (3n), tetraploides (4n), pentaploides (5n) etc. ● Monoploides: un individuo miembro de una especie que es normalmente diploide que tiene un solo set de cromosomas (n). Tipos de organismos: poliploides y monoploides ● Poliploides: ● Monoploides: ejemplos son los machos de abejas, hormigas, pulgones. El huevo se desarrolla halla sido o no fecundado. Si no se fecunda es macho y si se fecunda es hembra. autopoliploides: una falla en la meiosis produce gametos no reducidos y por autofecundación logran tetraploides. alopoliploides: su set cromosómico proviene de dos diferentes plantas. e. ● Entre mas larga sea la plodia mayor es el tamaño del organismo ● Estomas en el tabaco Autoploidias ● ● ● ● Fallos en la meiosis al generar gametos no reducidos Fecundación de un ovulo por dos gametos masculinos Por duplicación cromosómica de un diploide Hibridos: cruzamiento entre dos especies de plantas Ejemplos que generan poliplodias: endomitosis en tejidos y callos de cicatrización, choque térmico en primeras divisiones del embrión. Colchicina es alcaloide que inhibe las fibras del huso mitótico. No se separan las cromátides hermanas en tejidos somaticos que pueden posteriormente ser cultivada. Autoploides triploides ● ● Surgen espontaneamente pero pueden ser ● inducidos por los genetistas. Cruces de un tetraploide 4(n) y un diploide 2(n). ● Planta (4n) produce gametas 2n Planta (2n) produce gametas n 2n + n = 3n Planta esteril Autoploides triplodes 3(n). Problemas en la sinapsis: pares de homologos forman las bivalentes en la meiosis. En un triploide tenemos un trivalente: aca dos pares segregan como un bivalente y uno como univalente. Sus gametos son aneuplodides. En autotetraploides los gametos que se generan pueden ser diploides Poliplodia en animales ● ● ● Insectos, crustaceos partenogenéticos, anélidos. Principalmente aquellos que presentan reproducción por partenogénesis. Peces anfibios, reptiles. No es tan fácil de conocer la causa, cambios ambientales, presencia de una bacteria que infecta a los artropodos. Wolbachia ● ● ● Implica dos poliploidizaciones (una del macho y otra de la hembra) asi como su posterior cruce, poco probable. Tipos: ameiotica o diploide.No existe meiosis y los gametos se producen por mitosis. Considerado como reprodución asexual Meiótica o haploide: se desarrolla a partir de un óvulo haploide que no es fecundado. Aneuplodias: el número de cromosomas difiere del silvestre solo por un cromosoma o un número pequeño de cromosomas: 2n -2 es nulisómico (pierde los dos homologos) Causa principal:no disyunción en mitosis o meiosis: videos capitulo 16 ● ● Disyunción es otro nombre que se utiliza para la segregación de cromosomas o cromátides a los polos opuestos en la mitosis o meiosis. Si ocurre en el desarrollo en un una coorte somática produce un sector de células con nodisyunción Mas común es la no disyunción meiotica cuyo producto final serán gametos n+1 o n-1 Monosomias: (2n -1) perdida de una copia de un cromosoma. ● 44 Autosomas y X0 Sindrome de Turner Trisomias: (2n + 1). Contienen una copia extra de un cromosoma. ● Síndrome de Klinefelter XXY ● Síndrome XYY ● Síndrome de Down Trisomia 21 ● Síndrome de Patau Trisomia 13 ● Síndrome Edwards Trisomia 18 ● Sindrome XXXX Posee las dos copias extras del cromosoma X 2n + 2 Efecto de la dosis-génica ● La fisiología normal de la célula depende de una razón adecuada de los productos de los genes euploides. Si la dosis de ciertos genes cambia, por la perdida de uno de las copias de un par de cromosomas balances fisiológicos deben surgir. 12 posibles trisomias en Datura. Cambios en la estructura del cromosoma son llamados rearreglos: estudio de marcadores para evaluar cambios a nivel evolutivo Origenes de rearreglos cromosómicos Principios generales para reareglos producidos por rompimiento ● ● ● ● DNA es doble hélice Primer evento dado por rompimiento del DNA. Los rompimientos deben ser reparados (mecanimos de reparación para este fenómeno) Si los dos extremos de la misma hebra son unidos el orden del DNA es reestablecido. ● ● ● Si los extremos unidos son de dos hebras diferentes entonces se puede producir un rearreglo. Los únicos rearreglos que sobreviven a la meiosis son aquellos que producen cromosomas con un centrómero y dos telómeros Si el rearreglo duplica o elimina un segmento del cromosoma el balance génico puede ser alterado. Clasificación de los rearreglos: balanceados y no balanceados Depende si se cambia la dosis génica o no ● * B C D A * B E Duplicaciones A * B C D E A * B C C C D ● Deleciones A ● E E Rearreglos balanceados: cambian el orden cromosómico pero no remueven o añaden DNA ● Ocurre entre cromosomas no homologos. Robersonianas entre cromosomas acrocentricos. Los brazos largos se unen y se pierden los cortos. Inversiones: si el centromero esta fuera de la inversión se llama paracentrica y si incluye el centrómero es pericentrica Secuencia normal A B * C D E F A B * C E D F Inversión paracentrica Inversión pericentrica A D C * B E F Las inversiones son rearreglos balanceados. Pero si ocurre en un gen puede ser letal ● (A) Representation of a hypothetical genome that has 22 genes shown as colored squares. ● ● (B) A genome duplication generates a complete set of paralogs in identical order. ● ● (C) Many paralogous genes suffer disabling mutations, become pseudogenes, and are then lost. One could imagine this condition being evidence of a single round of genome duplication followed by significant gene losses. ● ● (D) A second genome duplication recreates another set of paralogs in identical order, with multigene families that retained two copies now present in four, and those that had lost a member now present in two copies. ● ● ● ● (E) Again, many paralogous genes suffer disabling mutations, become pseudogenes, and are then lost. Of course, unrelated gene duplications and transpositions can occur. Even though this leaves only a few four-member gene families, the patterns of 2- and 3-fold gene families unite, in various combinations, all four genomic segments, revealing that the sequential duplications had been of very large regions, in this case all or nearly all of this hypothetical genome Two Rounds of Whole Genome Duplication in the Ancestral Vertebrate PLOS Biology, 2005 Duplicaciones: segmetales (10KB) no se conoce su causa. Que podemos observar por efecto de la cafeina en las metafases: cromosomas rezagados en anafase, no se unen a las fibras del huso Micronucleos: cromosomas rezagados al final de la mitosis. Células binucleadas por errores de los centriolos Errores en los centriolos formando células trinucleadas