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ESTRATEGIAS FUTURAS EN EL TRATAMIENTO
DE LA
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
JORNADA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Y DEMENCIAS DEGENERATIVAS DE INICIO PRECOZ
Barcelona, 23 de Octubre de 2009
Dr. J. Esteban Muñoz
Hospital Clínic de Barcelona
MODELOS ANIMALES
•
Cultivos celulares
•
Drosophila
•
Zefrafish
•
Ratones
•
Primates
HUNTINGTINA NORMAL
Endocitosis
Ensamblaje
citoesqueleto
Exocitosis
Transmisión sinàptica
Tráfico
Transcripción
Señalización
Metabolismo celular
génica
celular
Li and Li, Trends Genet, 2004
HUNTINGTINA MUTADA
Oligómeros
Agregados proteicos
Proteína
(CAG)n
Gen
Núcleo
secuestra
huntingtina
normal
ensamblaje
citoesqueleto y
endocitosis (HIP1)
HUNTIGTINA MUTADA
transporte
axonal (HAP1)
acetilación
histonas
CREB, HP1, REST
BDNF
caspasas
interfiere
transporte
BDNF
exocitosis
actividad
NMDA (PSD-95)
metabolismo
energético (GADPH)
Li and Li, Trends Genet, 2004
LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON
• TRATAMIENTO
SINTOMÁTICO
• TRATAMIENTO NEUROPROTECTOR
• TERAPIA REGENERATIVA
• TERAPIA GENICA
Q
E
IO
R
B
I
IL
U
COGNICIÓN
A
I
R
T A
R
I
A
S AG
I
D SF
I
D
AP
AT
placebo
I
A
Tetrabenazina hasta 100 mg/d
LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON
• TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
• TRATAMIENTO
NEUROPROTECTOR
• TERAPIA REGENERATIVA
• TERAPIA GENICA
Fármacos
antioxidantes
Antagonistas
glutamatérgicos
Remacemida
Riluzole
Memantina
Amantadina
Lamotrigina
Coenzima Q10
Vitamina E
Creatina
Tratamientos
neuroprotectores
Inhibidores caspasas
Minociclina
Factores tróficos
BDNF
CDNF
Neurturin
Oligómeros
Inhibidores de
caspasas
Agregados proteicos
X X
Inhibidores transglutaminasa
Chaperonas
Proteína
Inhibidores
deacetilación
histonas
X
Gen
Núcleo
AUTOFAGIA
Autofagosoma
Autofagolisosoma
Rapamicina
Litio
....
LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON
• TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
• TRATAMIENTO NEUROPROTECTOR
• TERAPIA REGENERATIVA
• TERAPIA GÉNICA
Corea
Distonía
Mattis
Marcha
Trail making A
Gaira et al. Brain, 2004
PNAS, 2009
Keene et al. Acta Neuropathol 2009
• Tipo más apropiado?
Embrionarias-Adultas
Hematopoyéticas-Mesenquimales-AdiposasAmnióticas-Cutáneas-Neuronales
• Supervivencia ?
• Seguridad (crecimiento aberrante? tumores?)
LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE
HUNTINGTON
• TRATAMIENTO SINTOMÁTICO
• TRATAMIENTO NEUROPROTECTOR
• TERAPIA REGENERATIVA
• TERAPIA GÉNICA
Oligómeros
Inhibidores de
caspasas
Agregados proteicos
X X
Inhibidores transglutaminasa
Chaperonas
Proteína
X
Inhibidores
deacetilación
histonas
RNAi
X
Gen
Núcleo
3’
5’
5’
PNA REP19
3’
Problemas:
Pacientes con pocas repeticiones
Cantidad mínima eficaz
• Intratecal
¿Cómo llegar al SNC?
• Intraventricular
• Intraestriatal
CONCLUSIONES
1. Se dispondrán de modelos animales cada vez más válidos para
estudiar la enfermedad.
2. Esto permitirá un mejor conocimiento de los mecanismos
fisiopatológicos.
3. Lo que abrirá la posibilidad de ensayar nuevas dianas
terapéuticas:
Modificar la interacción de huntingtina mutada con otras proteínas
Degradar la formación de huntingtina mutada
Terapia regenerativa (células madre)
Inhibir la producción de huntingtina mutada (terapia génica)