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ESTRATEGIAS FUTURAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON JORNADA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Y DEMENCIAS DEGENERATIVAS DE INICIO PRECOZ Barcelona, 23 de Octubre de 2009 Dr. J. Esteban Muñoz Hospital Clínic de Barcelona MODELOS ANIMALES • Cultivos celulares • Drosophila • Zefrafish • Ratones • Primates HUNTINGTINA NORMAL Endocitosis Ensamblaje citoesqueleto Exocitosis Transmisión sinàptica Tráfico Transcripción Señalización Metabolismo celular génica celular Li and Li, Trends Genet, 2004 HUNTINGTINA MUTADA Oligómeros Agregados proteicos Proteína (CAG)n Gen Núcleo secuestra huntingtina normal ensamblaje citoesqueleto y endocitosis (HIP1) HUNTIGTINA MUTADA transporte axonal (HAP1) acetilación histonas CREB, HP1, REST BDNF caspasas interfiere transporte BDNF exocitosis actividad NMDA (PSD-95) metabolismo energético (GADPH) Li and Li, Trends Genet, 2004 LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON • TRATAMIENTO SINTOMÁTICO • TRATAMIENTO NEUROPROTECTOR • TERAPIA REGENERATIVA • TERAPIA GENICA Q E IO R B I IL U COGNICIÓN A I R T A R I A S AG I D SF I D AP AT placebo I A Tetrabenazina hasta 100 mg/d LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON • TRATAMIENTO SINTOMÁTICO • TRATAMIENTO NEUROPROTECTOR • TERAPIA REGENERATIVA • TERAPIA GENICA Fármacos antioxidantes Antagonistas glutamatérgicos Remacemida Riluzole Memantina Amantadina Lamotrigina Coenzima Q10 Vitamina E Creatina Tratamientos neuroprotectores Inhibidores caspasas Minociclina Factores tróficos BDNF CDNF Neurturin Oligómeros Inhibidores de caspasas Agregados proteicos X X Inhibidores transglutaminasa Chaperonas Proteína Inhibidores deacetilación histonas X Gen Núcleo AUTOFAGIA Autofagosoma Autofagolisosoma Rapamicina Litio .... LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON • TRATAMIENTO SINTOMÁTICO • TRATAMIENTO NEUROPROTECTOR • TERAPIA REGENERATIVA • TERAPIA GÉNICA Corea Distonía Mattis Marcha Trail making A Gaira et al. Brain, 2004 PNAS, 2009 Keene et al. Acta Neuropathol 2009 • Tipo más apropiado? Embrionarias-Adultas Hematopoyéticas-Mesenquimales-AdiposasAmnióticas-Cutáneas-Neuronales • Supervivencia ? • Seguridad (crecimiento aberrante? tumores?) LINEAS DE TRATAMIENTO EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON • TRATAMIENTO SINTOMÁTICO • TRATAMIENTO NEUROPROTECTOR • TERAPIA REGENERATIVA • TERAPIA GÉNICA Oligómeros Inhibidores de caspasas Agregados proteicos X X Inhibidores transglutaminasa Chaperonas Proteína X Inhibidores deacetilación histonas RNAi X Gen Núcleo 3’ 5’ 5’ PNA REP19 3’ Problemas: Pacientes con pocas repeticiones Cantidad mínima eficaz • Intratecal ¿Cómo llegar al SNC? • Intraventricular • Intraestriatal CONCLUSIONES 1. Se dispondrán de modelos animales cada vez más válidos para estudiar la enfermedad. 2. Esto permitirá un mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos. 3. Lo que abrirá la posibilidad de ensayar nuevas dianas terapéuticas: Modificar la interacción de huntingtina mutada con otras proteínas Degradar la formación de huntingtina mutada Terapia regenerativa (células madre) Inhibir la producción de huntingtina mutada (terapia génica)
