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Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
MECANISMOS EN LA PATOGENESIS
DE LAS GLOMERULONEFRITIS Y
SU APLICACION TERAPEUTICA
Dr.GustavoParra
MECANISMOS INMUNES EN
LA PATOGENESIS DE LAS
GLOMERULONEFRITIS
En la mayoría de las glomerulonefritis, los
mecanismos inmunológicos son responsables
del inicio y amplificación de la lesión renal.
Existen dos grandes tipos de mecanismos:
humorales, que conducen a la formación de
anticuerpos; éstos, al unirse al correspondiente antígeno forman complejos inmunes que se
depositan en los glomérulos y activan localmente otros mecanismos que pueden actuar
como efectores o amplificadores de la injuria
renal. 1 Los mecanismos celulares en los cuales
hay atracción y activación de células inmunocompetentes en los glomérulos y/o en el túbulointersticio renal. Estas células liberan diversos
mediadores que serán los responsables de los
trastornos funcionales. 2
Los mecanismos inmunológicos ocurren
en dos fases (ver Figura 1): fase de activación,
en la cual clásicamente una célula procesadora
de antígeno (macrófagos, células dendríticas, o
células residentes renales: mesangiales, fibroblastos y células tubulares), localizada en el
riñón o fuera de él, fagocitan un antígeno, lo
digieren, lo procesan y lo presentan a un linfocito T cooperador (CD4+) que posee receptores específicos (TCR). El antígeno es presentado en forma de un péptido contenido en una
* ServiciodeNefrología.HospitalUniversitariodeMaracaibo.
UniversidaddelZulia.Maracaibo,Venezuela.
molécula MHC clase II, y en presencia de moléculas co-estimuladoras. De esta interacción resulta la activación del linfocitos T3; durante este
proceso se liberan citocinas que inducirían una
reacción de tipo humoral con formación de
anticuerpos (principalmente cuando se activan
linfocitos TH2), o una reacción inflamatoria de
tipo celular (cuando se activan los linfocitos
TH1). 4
Otra forma de activación que no requiere el
procesamiento y presentación antigénica clásica ya mencionada, es la que realizan los “superantígenos” 5; éstos se unen directamente (en
forma no procesada) a la región variable de la
cadena β (Vβ ) de los receptores antigénicos
presentes en ciertos subtipos de linfocitos T y
favorecen la unión de estos receptores a las
moléculas MHC que se encuentran en la célula
presentadora de antígenos. De esta interacción
resulta la activación de linfocitos T con producción de citocinas y anticuerpos. Este tipo de
activación es importante en glomerulonefritis
asociadas a estafilococus aureus resistentes a
meticilina, 6 y puede actuar como modulador de
nefritis lúpica experimental. 7
La fase efectora ocurre cuando se forman de
complejos inmunes que se depositan en el riñón
y se activa el sistema de complemento y otros
mecanismos que conducen a la liberación de
mediadores, como las quimiocinas y citocinas,
que atraen y activan células inmunocompetentes
(macrófagos y linfocitos) en el glomérulo e
intersticio; 8,9 estas células producirán más mediadores que actuarán como efectores de la injuria.
Durante estos mecanismos también se activan
células residentes renales (mesangiales, podo-
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Figura 1
LT
LT
(4)
MØ
(3)
Th1
Inmunidad
celular
(2)
Th2
Inmunidad
humoral
MØ
LT
(1)
LB
(6)
LB
(5)
M
(6a)
MØ
MØ
(5a)
(5b)
(6b)
CE
(5c)
CM
Los mecanismos inmunes se inician con el proceso de activación, en el cual una célula presentadora de
antígeno (macrófago, célula retículo endotelial o célula residente renal) (1) capta un antígeno (2), lo procesa
y lo presenta a un linfocito T (3); de esta interacción resulta activación de un linfocito T (4) de dos formas
diferentes: Th2 asociado a respuesta humoral (5). En este caso se producen anticuerpos que se unen a
antígenos depositados en la MBG (5a) o a antígenos circulantes (5b). Los depósitos inmunes activan el sistema
de complemento e inician una reacción inflamatoria local. La otra forma de activación es la Th1, asociada a
respuesta de tipo celular, en la cual los linfocitos activados producen diversas citocinas (6a) que atraen y
activan macrófagos, los cuales producen mediadores (6b) capaces de producir lesión estructural y de
interactuar con las células residentes para ampliar la lesión.
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citos, epiteliales tubulares, endoteliales) que al
producir más mediadores amplifican la lesión.
La mayor o menor participación de uno u
otro mecanismo varía de acuerdo al tipo de
glomerulonefritis. En las glomerulonefritis iniciadas por complejos inmunes, los mecanismos
humorales inician el proceso, pero subsecuentemente hay participación de mecanismos celulares que serán los responsables del daño
estructural. En otros casos, como en las glomeruloesclerosis focal y segmentarias, hay menos
evidencias de participación del sistema humoral y probablemente los mecanismos celulares
juegan un papel importante.
La susceptibilidad de un individuo para
desarrollar glomerulonefritis al exponerse a un
determinado estímulo antigénico depende, por
una parte, de la capacidad de respuesta del
individuo para producir anticuerpos y/o activar la liberación de citocinas, eicosanoides,
complemento, factores de coagulación y otros
mediadores que modulan la respuesta inmune
y, por otra parte, de las características inherentes
al antígeno (tamaño, peso molecular, carga) y
de su capacidad para estimular el sistema inmune. Una vez iniciada la injuria, cualquier mecanismo (inmunológico o no) que produzca destrucción de las nefronas funcionantes, conducirá a una vía común caracterizada por fibrosis
y esclerosis glomerular y tubulointersticial
acompañados de deterioro progresivo e irreversible de la función renal. 10
MECANISMOS HUMORALES
Inician las glomerulonefritis mediadas por
complejos inmunes (CI) (Tabla 1). El antígeno
que estimula el sistema inmune (Tabla 2) puede ser heterólogo o autólogo. La formación de
los CIs puede ocurrir: en la circulación (CI
circulantes) o “in situ”.
Complejos inmunes circulantes
La mayoría de los CI son eliminados al pasar
por los órganos ricos en células fagocíticas (bazo
e hígado), pero cuando se satura su capacidad
fagocítica, algunos complejos inmunes alcanzan
las estructuras renales y, dependiendo de sus
características, inician una reacción inflamatoria.
Los modelos experimentales han sido de gran
ayuda para el estudio de la patogénesis de las
glomerulonefritis. Para estudiar las glomerulonefritis mediadas por complejos inmunes se han
utilizado clásicamente los modelos experimentales de la enfermedad aguda del suero (EAS)
y la enfermedad crónica del suero (ECS). En la
EAS, la administración de una dosis única de
albúmina sérica bovina induce formación de
complejos inmunes circulantes que, al depositarse en el glomérulo, producen glomerulonefritis proliferativa endocapilar, depósitos de complemento e inmunoglobulinas, infiltración de
células mononucleares y participación de los
Tabla 1. GLOMERULONEFRITIS
MEDIADAS POR
COMPLEJOS INMUNES
En humanos
humanos:
Asociadasainfecciones
Bacterianas: Postestreptocóccica,
endocarditis bacteriana, abcesos viscerales,
shunt ventrículo-atriales, sífilis.
Virales: Hepatitis A, B y C, HIV.
Parásitos:Malaria,toxoplasmosis,
schistosomiasis.
Autoinmunes:Lupuseritematososistémico,
tiroiditis.
Glomerulonefritisprimarias:
Membranoproliferativa tipo I,
nefropatía por IgA, enfermedad
antimembranabasalglomerular.
Otras*: Glomerulonefritis membranosa
idiopática, púrpura de Henoch-Schonlein,
glomerulonefritis por depósitos
mesangialesdeIgM.
Glomerulonefritis experimentales:
Nefritis nefrotóxica
Enfermedad aguda del suero
Enfermedad crónica del suero
Nefritis “in situ” por antígenos catiónicos
Nefritis de Heymann
Nefritis por anticuerpos anti-thy 1.1
* Participación de complejos inmunes no bien definida.
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mecanismos celulares con proliferación 11 y
proteinuria transitoria. Las características de esta
nefritis son similares a la observada en la GNAPE
humana.9,11 En la ECS la administración diaria de
ovoalbúmina o de alguna otra proteína exógena
induce la formación de depósitos de CIs en
región subepitelial, subendotelial y mesangio,
hay proliferación de células residentes renales e
infiltración de células mononucleares; esta última asociada a aumento en la expresión de moléculas de adhesión y proteinuria severa. 12,13 En
ambos modelos el uso de inmunosupresores
como la ciclosporina A reduce la severidad de la
enfermedad; 13 en ECS, el uso de inhibidores de
AII también reduce la proteinuria y el daño
histológico. 14,17
Otra modalidad para estudiar las glomerulonefritis por CI circulantes es mediante el
estudio de cepas de ratones genéticamente
predispuestos a lupus NZW/F1; estos producen espontáneamente autoanticuerpos hacia
antígenos endógenos como el ADN (en su forma ADN-histonas) y nucleosomas, que resulta
en depósito de CIs subendoteliales y mesangiales e infiltración de células mononucleares,
asociados a una nefritis similar a la nefritis
lúpica del humano. 15
Complejos inmunes in situ
Tabla 2. ANTIGENOS IMPLICADOS
EN GLOMERULONEFRITIS
POR COMPLEJOS INMUNES
Antígenos heterólogos
Agentesinfecciosos
Bacterianos: Estreptococos, estafilococos,
coliformes, meningococos, salmonella
Virales: hepatitis B, hepatitis C,
Varicela-Zoster, CMV, HIV, influenza.
Hongos: Aspergilus y coccidiomicosis,
candida.
Protozoarios: Plasmodium (malarie, vivax y
ovale), toxoplasma, trypanozoma.
Helmintos:Schistozoma(mansoni,
hematobium, japonicum), Wuchereria
bancrofti, trichinella spirallis.
Drogas:Penicilina,sulfonamida,penicilamina,
captopril, metales pesados
Suerosheterólogos:Antisueros:antitoxina
tetánica, suero antiofídico, globulina
antilinfocítica,
Antígenos autólogos
Nucleares y citoplasmáticos: ADN, ARN,
histonas, antígenos extraíbles.
Inmunogloblinas:Factorreumatoideo.
Tumorales: Antígeno específico del melanoma,
antígeno carcinoembriogénico.
Otras constitutivas renales:Proteínas tubulares,
colágeno, fibronectina, laminina.
Proteínas séricas:C1q y antitripsina.
Resultan de la unión de anticuerpos a
antígenos que se encuentra en la MBG o en
alguna otra estructura celular renal, con formación de los complejos inmunes en ese sitio. Los
antígenos hacia los cuales se forman anticuerpos
pueden ser:
a) Antígenos constitutivos de la MBG 1 6.
Ocurre en la enfermedad anti-MBG humana que
incluye la enfermedad de Goodpasture. La
contrapartida experimental es la nefritis
nefrotóxica, en la cual la administración de un
anticuerpo heterólogo anti-MBG, que reacciona
con un epítope de 36 aminoácidos localizado
en la región carboxiterminal del dominio α3 de
la molécula de colágeno IV de ésta, resulta en
una glomerulonefritis que se desarrolla en dos
fases: fase heteróloga, que aparece poco después de la administración del anticuerpo, y se
caracteriza por depósitos inmunes en la membrana basal de tipo lineal e infiltrado de PMN,
proteinuria y daño histológica dependiente del
sistema de complemento. La fase autóloga,
que ocurre mas tardíamente, asociada a la
producción de anticuerpo hacia la IgG
heteróloga depositada en la MBG, se caracteriza por infiltrado de células mononucleares y es
independiente de la integridad del sistema de
complemento, pero dependiente de la inmunidad mediada por células. Una variante de este
modelo es la
nefritis nefrotóxica acelerada
que se produce cuando se inmuniza con la IgG
heteróloga varios días antes de la administración del anticuerpo anti-MBG, obteniéndose
una aceleración en la aparición de la fase
autóloga de tipo celular.
76
b) Antígenos constitutivos de la membrana celular.1 7 En este caso, la unión del anticuerpo produce activación del sistema de complemento, el cual es indispensable para el inicio de
la lesión. Se han estudiado dos modelos: la
nefritis de Heymann, en la cual al administrar
un preparado de células tubulares (FX1A) se
producen anticuerpos hacia una glucoproteína
localizada en la membrana citoplasmática de
los podocitos y en los túbulos, con la formación
de complejos inmunes en el area subepitelial.
La lesión estructural inicial es producida en la
membrana citoplasmática de los podocitos por
efecto del CAM, por lo que el sistema de complemento es indispensable. En muchos aspectos esta nefritis es semejante a la glomerulonefritis membranosa humana. El otro modelo es
la nefritis anti Thy-1, 18 la cual no guarda similitud con ningún tipo de glomerulonefritis humana y se produce al administrar un anticuerpo
anti Thy-1 que reacciona con un antígeno presente en los timocitos, pero que también poseen las células mesangiales; el resultado es una
mesangiolisis inicial seguida de proliferación
mesangial e infiltración con células mononucleares. Este modelo ha sido de gran utilidad
para estudiar la injuria renal producida por el
sistema de complemento. Tanto en la nefritis de
Heymann como en la anti Thy-1 hay participación de mecanismos humorales y celulares.
c) Antígenos citoplasmáticos. El prototipo
de esta modalidad ocurre en la vasculitis por
anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos
(ANCA) (en nefritis inmune humana). 19
d)
Antígeno circulante depositado en la
20
MBG. Un antígeno propio o extraño proveniente de la circulación se deposita en la MBG
y allí se forman los complejos inmunes. Tanto
las propiedades físico-químicas (como la carga
eléctrica), como la afinidad por componentes
de la MBG, son factores determinantes para la
localización de estos antígenos en la MBG. Este
mecanismo ha sido postulado en la glomerulonefritis aguda postestreptocóccica (GNAPE),
en la cual se ha propuesto un papel patogénico
para la proteinasa catiónica del estreptococo y
su precursor (zymógeno). Ellas serían atraídas
por la carga negativa de la MBG y se depositarían
en ella. El modelo para estudiar esta modalidad
ha sido la nefritis “in situ”, producida con la
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administración exógena de ferritina o alguna
otra proteína catiónica (PI >8.0), seguida por la
administración de un anticuerpo específico para
esa proteína catiónica, que resulta en la formación de complejos inmunes de localización
subepitelial.21 Otro ejemplo de proteínas catiónicas son las histonas que forman parte de la
cromatina y tienen gran afinidad por el ADN;
cuando son liberadas a la circulación pueden
(gracias a su carga eléctrica) fijarse en la MBG,
allí se le unen cadenas simples ADN y si hay
anticuerpos anti-DNA, se formarán complejos
inmunes in situ. Este mecanismo se ha sugerido en la patogénesis de la nefritis lúpica y la
p o s t e s t r e p t o c ó c c i c a . 6,22
Mecanismos de lesión
de los complejos inmunes
Hay varios mecanismos mediante los cuales los CI pueden producir lesión: activación
del sistema de complemento con liberación de
factores quimiotácticos: los complejos inmunes pueden fijar y activar complemento, liberando mediadores quimiotácticos que atraen
macrófagos. Estos últimos liberarían enzimas
proteolíticas y otros mediadores como citocinas
y radicales libres de oxígeno (ROS), que pueden
afectar la integridad de la MBG. Activación del
sistema de coagulación: cuando los CIs se
unen a las plaquetas, éstas liberan tromboplastina que puede activar la cascada de coagulación
y PAF (factor activador de plaquetas) que
aumenta la permeabilidad capilar. Los CIs
también pueden inducir aumento en la síntesis
de eicosanoides y pueden interactuar con
monocitos induciendo la producción de IL-1 8,
que tienen efecto proliferativo.
MECANISMOS MEDIADOS
POR CELULAS (CMI)
Hasta mediados de la década de los 70 se
estudiaron
extensamente
los
mecanismos
humorales. A partir de entonces, se ha hecho
gran énfasis en el estudio de los mecanismos
celulares, 23 en los cuales participan las células
inmunocompetentes y las células residentes renales (mesangiales, podocitos, endoteliales y
tubulares e intersticiales). El advenimiento de
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anticuerpos monoclonales conjuntamente con el
desarrollo de cepas de ratones singénicos y la
manipulación genética de los animales de experimentación han permitido identificar y definir
mejor la participación del sistema inmune celular
en la patogénesis de las glomerulonefritis. La
injuria en estos casos resulta de la acumulación de
células inmunocompetentes cuyos mediadores
producirían lesión estructural y trastornos hemodinámica. Las células que participan en este proceso incluyen:
monocitos/macrófagos linfocitos,
PMN y también las células residentes renales
glomerulares (mesangiales , dendríticas, podocitos, células endoteliales) e intersticiales (dendríticas, fibroblastos, células tubulares renales).
2,24
Monocitos/macrófagos
Fagocitan antígenos, pueden expresar moléculas MHC clase II y realizar presentación
antigénica a linfocitos para activar los mecanismos inmunes. En los glomérulos normales hay
algunos pocos macrófagos (residentes), mientras que en tejidos con glomerulonefritis
proliferativas humanas y experimentales hay
infiltrado importante. La depleción de
macrófagos que infiltran el glomérulo mediante estrategias como el uso de anticuerpos antimacrófagos (que disminuyen el número de
macrófagos), 25 o mediante anticuerpos anti-moléculas de adhesión (que evitan la adhesión al
endotelio vascular), reducen la severidad de la
lesión histológica y la proteinuria, indicando su
importancia. Los macrófagos producen diversos mediadores dependiendo de las condiciones locales e incluyen: Enzimas (lisosomales,
proteasas y colagenasa, con capacidad de digerir las proteínas estructurales incluyendo las de
la MBG). Citocinas como IL-1 beta e IL-8 (con
efecto quimiotáctico); IL-6, TNFα, PDGF, TGFβ
(que actúan como factores de crecimiento celular y que además poseen efectos hemodinámicos). Además liberan
factores procoagulantes
y
eicosanoides
(prostaglandinas
y
leucotrienos).
Todos estos mediadores interactúan con
las células glomerulares e intersticiales, modulando su actividad, induciendo su proliferación
y la liberación de diversos mediadores. Los
macrófagos también pueden modular la reacción inmune al producir citocinas con efecto
77
anti-inflamatorio (IL-4, IL-10, IL-13, IL-6 y TGF β)
que, dependiendo de las condiciones locales,
actuarían como inhibidores de la repuesta inmune para autolimitar la lesión.
4,8,9,10
Linfocitos
Tienen un papel importante en el proceso
de activación y en la fase efectora de los mecanismos humorales y celulares. Han sido
identificados en los glomérulos y en el intersticio renal de la mayoría de las nefritis humanas
y experimentales. Los más importantes en los
mecanismos de lesión renal son los linfocitos T
y los linfocitos B. Los linfocitos B participan en
los mecanismos de inmunidad humoral,
mientras que los linfocitos T participan en los
mecanismos de activación inmunológica y en
los mecanismos mediados por células (CMI).
Los linfocitos T pueden ser cooperadores
(CD4+), citotóxicos/supresores (CD8+) y células
asesinas NK. Existen dos subtipos de linfocitos
T cooperadores (CD4+): Th-1, que requieren IL12, interferón gamma y TGF beta para su diferenciación, y producen IFN gamma, TNF β e IL-3.
Participan en las reacciones inflamatorias
mediadas por células y en los mecanismos de
hipersensibilidad tardía (tipo IV). Los linfocitos
Th-2 que están asociados a repuesta humoral,
particularmente a la producción de anticuerpos,
producen IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. En la mayoría
de las glomerulonefritis hay participación de
ambos subtipos: Th-1 y Th-2. 24 Los linfocitos T
poseen receptores (TCR) a través de los cuales
interactúan con las células presentadoras de
antígeno. De acuerdo a la cadena polipeptídica
de los TCR, los linfocitos T se clasifican en αβ
y γ δ . Los linfocitos α β pueden ser CD4 +
(cooperadores) o CD8 + (citotóxicos); ambos
participan en la presentación antigénica y son
estimulados por péptidos asociados al MHC. Al
activarse, los linfocitos CD4 α β producen
citocinas que activan los linfocitos β y a los
macrófagos, también promueven la inflamación
y la diferenciación de linfocitos citotóxicos.
Los linfocitos CD8 αβ realizan principalmente
funciones citotóxicas.
Los linfocitos γ δ son muy escasos en la
circulación (aproximadamente 5%); son activados ante estímulos tales como estrés celular,
antígenos no procesados asociados a estrés
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Tabla 3. MECANISMOS DE INJURIA RENAL
Mecanismo
Componente(s)
Efecto
Enzimas(proteasas)
Hidrolasasliposamales
ehidrolasas
Digierenloscomponentesdela
MBGproduciendotrastornosdepermeabilidady
hematuria
SistemadeComplemento
C1-C9
Citolisis(5b-C9);quimiotaxis paraPMN(C3b)
TXA2
Proliferación(mesangial,endotelial).
SíntesisdecolágenoOIV,laminina.fibronectina
(celulasmesangiales). Contraccióndemesangio.
Quimiotáctico
Expresióndemoléculasdeadhesión.
Proliferaciónmesangialyendotelial,
Quimiotáctico
Expresióndemoléculasdeadhesión
Expresión moléculas MHC II
Proliferaciónmesangialyendotelial,
Contractibilidadcélulasmesangiales
Radicaleslibres(ROS)
Eicosanoides
PGF2a
LTB4
LTD4
Lipotoxinas
Factoresdecoagulación
Fibrinógeno
Coagulaciónlocal
Kininas
Efectosvasomotores
Histamina
Efectosvasomotoresyalteracióndepermeabilidad
vascular
Citocinas
IL1, IL4, IL6
TNF α
TGF β
PDGF
MIF
Quimiocinas
AngiotensinaII
FamiliaαCXC(IL-8,
GRO α, GRO β);
familliaβCC(MCP-1,
MCP-2,3,4;MIP1,
RANTES
Inducenproliferaciónysonactivadorescelulares
Efectosvasoactivos
Expresióndemoléculasdeadhesión
Induceliberacióndeotrascitocinas
Depósitodecolágeno(favorecelafibrosis)
Mitogénico
Contraccióndecélulasmesangiales
Induceglomeruloesclerosis
Reclutamientodemacrófagos
Activadordemacrófagos
Quimiotaxisdeleucocitos
ExpresióndeNFkB(proliferación,fibrosis)
Efectovasocontrictor
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celular (por ejemplo: “heat shock proteins”),
antígenos no proteicos, moléculas MHC 1b (no
clásicas). Al activarse producen quimiocinas y
realizan funciones similares a las células asesinas (natural killer cells). La presencia de linfocitos αβ y γδ se ha demostrado en riñones
humanos normales, siendo más numerosos los
primeros. En nefropatía por IgA hay infiltrado
de ambos, pero los linfocitos Tγδ se han observado principalmente en pacientes con enfermedad progresiva. En nefritis nefrotóxica acelerada, la ausencia de linfocitos αβ se traduce
en abolición de la proteinuria y del daño histológico, mientras que la ausencia de linfocitos
gd resulta en formación de depósitos inmunes
e infiltrado de linfocitos CD4, poco daño histológico y proteinuria, lo cual demuestra la importancia de linfocitos gd para el desarrollo de
este modelo experimental. 2 5
Los linfocitos liberan citocinas que facilitan la localización y activación de células inmunocompetentes (MIF, MCP-1, RANTES, MIP-1)
y producen citocinas proinflamatorias (interferon g, TNF, IL-2, IL-6).
Las maniobras que reducen el número de
linfocitos o su actividad se traducen en mejoría
en el cuadro histológico y la proteinuria de la
mayoría de las nefritis experimentales.
Polimorfonucleares
Producen radicales libres y enzimas que en
muchos casos actúan como efectores de la lesión
renal. En la nefritis nefrotóxica, la reducción del
número de PMN con anti-suero anti PMN reduce la
severidad de la enfermedad, mientras que en la
EAS los PMN no son necesarios para la aparición de
la proteinuria ni la lesión histológica.
Mecanismos de infiltración
La localización de células inmunocompetentes depende de los siguientes mecanismos:
1 . Atracción de las células inmunocompetentes hacia los sitios de inflamación que
resulta de la liberación local de citocinas y
q u i m i o c i n a s . 4,9,13,25
2 . Adhesión: resulta de la interacción entre
las moléculas de adhesión localizadas en la
superficie de las células inmunocompetentes (ejemplo: LFA-1, CD11b/c), con receptores presentes en las células endote-
lioteliales de los vasos sanguíneos, células
mesangiales, tubulares, etc. 12,26,27 Estos receptores pueden ser moléculas de adhesión como ICAM-1 u otros receptores que
actúan como ligando.
3 . Adherencias de los receptores FC de los
monocitos con la porción Fc de las inmunoglobulinas que forman parte de los complejos inmunes depositados en el glomérulo. Todos estos mecanismos son importantes porque su manipulación farmacológica
y/o con anticuerpos permiten regular la
infiltración renal de células inmunocompetentes y con ello la inflamación.
Figura 2
Tejido renal de rata con ECS con infiltrado
glomerular de leucocitos que expresan en su
superficie LFA-1 (CD18). Inmunoflorecencia indirecta utilizando Mab anti CD18 y TRIC- anti IgG
de ratón producida en rata. Aumento x 400.
MEDIADORES DE LA
REPUESTA INMUNE
La estimulación del sistema celular inmune
por antígenos y la formación de depósitos
inmunes en el riñón inducen la liberación de
mediadores como proteasas, citocinas, eicosanoides y de ROS, y activación de la cascada de
80
coagulación y el sistema complemento, los cuales producen lesión estructural y contribuyen a
amplificar la lesión glomerular e intersticial. En
la Tabla 2 aparecen los principales mediadores
de la lesión inmunológica.
El sistema de complemento
Está constituido por 26 proteínas cuya activación ocurre por dos vías: vía clásica, que se
activa por agregados de complejos inmunes de
IgG, IgM, endotoxinas y ARN de algunos virus;
vía alterna, activada por lipopolisacáridos bacterianos, agregados de IgG, IgM, polisacáridos.
Durante la activación del sistema de complemento se liberan fragmentos como C3b y C5a
que actúan como mediadores inflamatorios. El
sistema de complemento participa en la eliminación de complejos inmunes y en la modulación de la respuesta humoral y celular. El CAM
puede producir lesión lítica cuando la formación
de complejos inmunes ocurre sobre la
membrana celular, también puede producir
lesión sublítica, en la cual hay trastornos en el
funcionamiento normal de la célula, que incluyen síntesis de citocinas y mediadores que la
célula normalmente no produce. No se ha demostrado que el CAM pueda ensamblarse y
producir lesión directamente sobre la MBG. 28
En los mecanismos de lesión iniciados por
activación con “superantígenos” no hay consumo de complemento.
Radicales libres de oxígeno (ROS)
Los ROS se producen durante la injuria
producida por CI y pueden ser liberados por las
células infiltrantes (PMN y macrófagos); participan de diversas formas en la lesión renal:
a ) Los ROS estimulan el NFκB y, de esta
manera, la producción de citocinas y
quimiocinas, que incluyen MCP-1 y M-CSF-1
por células residentes e infiltrantes.
b ) Producen trastornos en la integridad y permeabilidad de la MBG, porque inducen
disminución en la síntesis proteoglicanos
de heparan sulfato, que son componentes
críticos para la integridad de la MBG y, por
otra parte, aumentan la degradación de la
MBG debido a la activación de metaloenzimas similares a la gelatinasa.
c ) Trastornos hemodinámicos que resultan en
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una reducción de GFR. La administración
de antioxidantes como la catalasa (eliminan los radicales OH y HOCl) y los quelantes
de hierro tienen un efecto beneficioso en la
proteinuria de fase heteróloga de nefritis
anti MBG. 29,30
Eicosanoides
Son producidos por los leucocitos infiltrantes (macrófagos), plaquetas y por células
residentes activadas (endoteliales, mesangiales
y epiteliales). Tienen diversos efectos que incluyen: proliferación de células mesangiales y
endoteliales (PGF2α, TXA 2 ,12-HETE), aumento
en la producción de matriz mesangial (TXA2),
aumento en las moléculas de adhesión (TXA2 y
LT), aumento en la expresión de MHCII (leucotrienos), efecto proinflamatorio y quimiotáctico
(TXA y leucotrienos), además leuocotrieno 4 y
TXA2 aumentan la contracción de células mesangiales, disminuyendo el coeficiente de ultrafilt r a c i ó n .3 1
Citocinas
Son producidas por los leucocitos infiltrantes
y por las células residentes renales activadas.
Interactúan con otras células contiguas o distantes para producir diversos efectos (hemodinámicos, proliferación, quimiotaxis, producción
de matriz extracelular, síntesis de otros mediadores, aumento en la expresión de moléculas de
adhesión) que dependen de cada citocina, de la
concentración y de las condiciones locales (ver
Tabla 3).
Quimiocinas
Son un grupo de citocinas producidas principalmente por las células inmunocompetentes,
pero también por células residentes renales activadas. Constituyen la piedra angular en los mecanismos de infiltración y localización de los
leucocitos en los sitios de la lesión renal.
De particular importancia es la AII, la cual,
además de sus conocidos efectos hemodinámicos, también participa de forma importante
en los mecanismos de progresión del daño
renal hacia la cronicidad al promover la actividad del factor NFκB y, de esta forma, la de
citocinas importantes en los mecanismos de
proliferación y fibrosis. En el modelo experi-
81
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
mental de lesión por nefrectomía 5/6, el uso de
inhibidores de la AII detiene y en algunos casos
revierte el proceso de esclerosis. 32-33 En
nefropatía diabética han sido de gran utilidad
para disminuir la progresión de la lesión renal.
De todo lo expuesto anteriormente se concluye que los mecanismos que participan en la
patogenia de las glomerulonefrtis son múltiples, complejos y se interrelacionan como una
red. Es importante tener en consideración que
la susceptibilidad que posee cada individuo para reaccionar y activar sus mecanismos patogénicos, o para activar sus sistemas moduladores,
por ejemplo anti-inflamatorios y apoptosis, constituyen una pieza clave para el inicio y continuidad de la lesión. 34
Sistema de coagulación
La presencia de fibrina en el espacio de
Bowman y/o en los vasos sanguíneos asociados
a formas crescénticas es un hallazgo común en
varias formas de glomerulonefritis, que incluye
la glomerulonefritis rápidamente progresiva.
Este hallazgo refleja un disbalance entre el
sistema de coagulación y el sistema fibrinolítico.
La actividad del sistema de coagulación puede
ser iniciado cuando hay disfunción endotelial,
en ese caso el factor Von Willebrand, puede
favorecer la adhesión de plaquetas y la formación de trombos. Por otra parte, los macrófagos
infiltrantes en el espacio de Bowman pueden
liberar factor tisular, citocinas con efecto procoagulante y factor tisular que favorecen formación de depósitos de fibrina y la formación
de la coágulos. Por otra parte, la liberación de
factores de crecimiento inician la formación de
semilunas. Un mecanismo similar puede ocurrir en las microangiopatías trombóticas.
La participación del sistema de coagulación ha sido bien definida en las glomerulonefritis rápidamente progresivas con formación de semilunas; también en las nefropatías
ocasionadas por trombosis microangiopáticas,
como en el síndrome urémico hemolítico, la
púrpura trombocitopénica trombótica, y otras
formas secundarias como el síndrome de HELLP
(hemólisis, TGO elevada y trombocitopenia),
LES, asociada a HIV.
APLICACIONES TERAPEUTICAS
BASADAS EN LA PATOGENESIS
DE LAS GLOMERULONEFRITIS
Si consideramos las glomerulonefritis como
el producto de una injuria inicial ocasionada
por mecanismos inmunes, en los cuales la regla
es la participación de un proceso inflamatorio
que puede ser iniciado por la formación de
depósitos de complejos inmunes en el glomérulo, seguido de la participación de mecanismos celulares, activación de NFκB, liberación
de mediadores y lesión celular, es fácil comprender que el blanco de la terapéutica debe
estar orientado a bloquear o inhibir en diversos
puntos estos mecanismos, lo mas específicamente posible, y produciendo la menor cantidad de efectos colaterales posibles.
Las estrategias más utilizadas incluyen:
1 . Disminuir la proliferación de linfocitos reduciendo la síntesis de purinas .
La droga mas utilizada es el micofenolato
mofetil (MM), 36 que inhibe la enzima inosina
monofosfato deshidrogenasa, importante
para la síntesis de novo de las purinas (en
los linfocitos es la vía principal). Esta inhibición se traduce en disminución de la
proliferación de linfocitos T, sin afectar los
neutrófilos. Otros efectos del MMF incluyen disminución de la proliferación de células B, de la repuesta mitogénica de los
fibroblastos y endotelio y la glicosilación
de las moléculas de adhesión. El MMF produce pocos efectos secundarios, siendo los
más frecuentes los gastrointestinales e incluyen diarrea y dolores abdominales. Esta
droga ha sido utilizada clásicamente como
inmunosupresor en los esquemas terapéuticos para evitar el rechazo de trasplante de
órganos. El MMF es efectivo en nefritis
lupica, nefropatía por IgA y en nefritis
membranosa.
En modelos de lesión no mediados por
complejos inmunes (nefrectomía 5/6) ha
resultado útil para disminuir la progresión
de la lesión renal hacia la cronicidad. 37
2 . Inhibir el efecto de las citocinas.
Incluyen:
a . Inhibición de PDGF.
Disminuye
la
82
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
proliferación y la acumulación de matriz
extracelular. Dentro de las estrategias
utilizadas se encuentran: el uso de anticuerpos monoclonales y el aptámero
ADN para PDGF. 38 Ambos han demostrado ser eficaz para prevenir la nefritis
anti Thy-1. Se debe administrar en forma
endovenosa y su costo es muy elevado.
El Trapidil, puede ser utilizado en forma
oral, inhibe la adhesión plaquetaria y la
adhesión de PDGF a sus receptores. Es
menos eficiente que los anteriores para
reducir la proliferación glomerular. Otro
agente utilizado experimentalmente es
el STI 571(Imatinib Mesylate), un inhibidor de la kinasa de la tirosina; se ha
utilizado principalmente en nephritis
anti Thy-1 donde se ha demostrado su
e f e c t i v i d a d .39
b . Bloqueo de receptores de IL2 mediante el
uso de anticuerpos monoclonales, que incluyen el Basiliximab (Simulect) y Daclizumab (Zenapax); son anticuerpos
quiméricos anti receptor de la interleucina2, han sido utilizados ampliamente en trasplante renal con excelentes resultados. 40,41
C . Inhibición de la AII y sus receptores. Es
uno de los avances más importantes en
los historia de la nefrología. Posiblemente disminuye la proliferación y fibrosis
dependiente de las citocinas asociadas a
la activación de NFB y, en consecuencia,
disminución de la progresión de daño
renal. 42 Esta terapia ha mostrado beneficios tanto en nefritis experimental como
humanas. Es útil tanto en enfermedades
mediadas por complejos inmunes, como
en aquellas que no lo son, incluyendo
nefropatía diabética, nefropatía por IgA,
membranoproliferativa y nefroesclerosis
y otras. Los inhibidores de la AII incluyen: captopril, enalapril, ramipril, lisinopril. Dentro de los inhibidores de los
receptores, el más importante es el Losartan. La eficacia de la inhibición del sistema RAA para disminuir la progresión del
daño renal ha sido bien demostrada en
glomerulonefritis crónicas de diversas
etiologías- 10,43
d . Administración de suplementos de L-
Arginina, que es un precursor del NO.
Cuando se asocia a dieta hipoproteica ha
resultado en una disminución de la
fibrosis y reducción de la severidad de la
nefritis anti timocito (OX/), en la cual
hay una rápida acumulación de matriz
extracelular asociada al aumento de TGF
β B.44
e . Inhibición selectiva de MCP-1. El uso de
drogas como el bindarit disminuye la
quimiotaxis dependiente de esta quimiocina y han sido utilizadas con éxito,
experimentalmente, en LES murino. 45
f . Inhibición de NFκB. NFk B constituye la
piedra angular para la activación de varias citocinas, por lo que su inhibición
total puede resultar peligrosa e inespecífica. La modulación de NFkB puede ser
hecha en forma parcial, utilizando medidas como: inhibidores de la ECA e inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA
(estatinas). Estas dos drogas, además de
su efecto beneficioso al inhibir parcialmente NFk B, poseen pocos efectos secundarios. Otras drogas que también
disminuyen parcialmente la actividad de
NFkB son la CyA y Tacrolimus. 46
Los antioxidantes (ácido alfa-lipoico)
también pueden ser de utilidad, particularmente cuando existe una injuria que
conduce a liberación persistente de radicales libres estimulando la activación
de NFkB. Más recientemente se ha utilizado la droga LF15-0195 47 de la familia
de las espergulinas, que inhibe de NFkB
a través de su interacción con la proteína
HSP 70. Su efectividad ha sido demostrada en la enfermedad anti-MBG experimental en la cual disminuye la progresión de la lesión renal. Esta droga se
encuentra en fase experimental en el
tratamiento de vasculitis humanas.
3 . Uso de citocinas con propiedades
anti inflamatorias 4 8
Incluyen IL4, IL3, IL10, las cuales pueden
limitar la progresión de las nefritis. Han
sido estudiadas sólo en modelos experimentales animales.
83
Arch.Latin.Nefr.Ped. 2002; 2(2)
4 . Inhibición de moléculas de adhesión
La expresión de las moléculas de adhesión
es importante en la localización de leucocitos en los sitios de lesión. El tratamiento
con anticuerpos anti moléculas de moléculas
de
adhesión,
principalmente
anti
LFA-1, mejora la severidad del infiltrado
glomerular y en la proteinuria en nefritis
experimentales. En humanos ha sido utilizado principalmente para el tratamiento
del rechazo de riñón trasplantado, 49 y los
resultados han sido menos alentadores de
lo esperado.
CONCLUSION
Las glomerulonefritis resultan de la participación de mecanismos humorales y/o celulares
con activación células renales residentes que
también participan e interactúan mediante la
liberación de mediadores que contribuyen a la
injuria renal. Actualmente, los nuevos esquemas terapéuticos se dirigen hacia una racionalizada inhibición de los diversos mecanismos
que producen las nefritis, en la cual se produzcan los menores efectos indeseables para los
pacientes. Por otra parte, gran parte de las
investigaciones se han centrado en la prevención de la progresión del daño renal mediante
el uso de inhibidores de la AII y otras medidas
destinadas a reducir la acción de las citocinas y
mediadores que ocasionan dicha progresión.
Agradecimientos
A la Asociación Amigos del Riñón y a la
Universidad del Zulia por su financiamiento.
Al Dr. Bernardo Rodríguez-Iturbe por su
revisión y comentarios.
CYA:
Ciclosporina A
GNAPE: Glomerulonefritis
aguda postestreptocóccica
ECS:
Enfermedad crónica del suero
HSP 70: Heat shock protein
ICAM: Molécula de adhesión intercelular
Ig:
Inmunoglobulina
LFA1:
Antígeno asociado a
función de linfocito
IL:
Interleucina
LT:
Leucotrieno
LES:
Lupus eritematoso sistémico
MAB:
Anticuerpo monoclonal
MHC:
Complejo mayor de
histocompatibilidad
MBG:
Membrana basal glomerular
MCP:
Proteína quimiotáctica
de monocitos
MIF:
Factor de inhibición de
la migración
MMF:
Micofenolato mofetil
MIP:
Proteína inflamatoria
de macrófagos
NFkB: Factor nuclear kappa B
PAF:
Factor activador de plaquetas
PDGF: Factor de crecimiento
derivado de plaquetas
PG:
Prostaglandina
PMN:
Polimorfonucleares
RANTES:Regulado bajo activación,
expresado y secretado por células
ROS:
Radicales libres de oxígeno
TGF:
Factor de transformador
de crecimiento
TX:
Trombooxano
TNF:
Factor de necrosis tumoral
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