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ENFERMEDADES HEMOPARASITARIAS Y RESPUESTAS INMUNITARIAS ESPECÍFICAS
R. Masake y A. Musoke
International Livestock Research Institute (ILRI), P.O. Box 30709, Nairobi, Kenia
Original: inglés
Resumen: En un estudio realizado por la Oficina Internacional de Epizootias sobre la incidencia de las
enfermedades hemoparasitarias en sus Países Miembros se determinó que las protozoosis
(tripanosomosis, teileriosis, babesiosis) y rickettsiosis (anaplasmosis, cowdriosis y ehrlichiosis) tenían
importantes consecuencias económicas. Cada una de las enfermedades mencionadas tiene repercusiones
variables en la economía de los países que respondieron a la encuesta. La complejidad molecular y la
existencia de una variación antigénica de algunos de los agentes causales aseguran la supervivencia de
esos parásitos.
Una compleja respuesta inmunitaria a los parásitos infectantes se produce a nivel de la inmunidad
humoral y celular. En la tripanosomosis, el crecimiento del parásito se neutraliza principalmente
mediante la producción de anticuerpos dependientes de los linfocitos T dirigidos contra las diversas
glicoproteínas de superficie y, posiblemente, otras moléculas fijadas en la superficie de los parásitos.
También se producen respuestas inmunitarias celulares, pero a nivel de la inmunosupresión de los
linfocitos B. Además, se producen diversas citoquinas inmunorreguladoras en el transcurso de la
infección. Los estudios sobre la teileriosis han demostrado la importancia de las reacciones humorales a
nivel de los esporozoitos infecciosos, pero una vez que aparece la fase esquizonte, son los linfocitos T
citotóxicos los que se encargan de eliminar las células parasitadas. En el caso de la babesiosis, los
linfocitos T son los principales agentes de la protección inmunitaria. No se dispone de información
completa sobre la manera de luchar contra la rickettsemia en la anaplasmosis aguda. No obstante, se ha
demostrado que los subconjuntos de linfocitos T son esenciales para la protección inmunitaria. A raíz de
una infección por los parásitos Ehrlichia y Cowdria se desarrolla una hipergammaglobulinemia que no
tiene correlación directa con la inmunoprotección, lo que supone una mediación celular en los
mecanismos de la protección inmunitaria.
En esta ponencia se pasa revista a los conocimientos actuales sobre las respuestas inmunitarias
específicas en las enfermedades hemoparasitarias y se analiza la información disponible sobre las tres
enfermedades protozoarias, al tiempo que se señalan las numerosas insuficiencias que persisten en
nuestro conocimiento de las respuestas inmunitarias específicas a las infecciones por rickettsias.
1. INTRODUCCIÓN
Las enfermedades hemoparasitarias han dificultado considerablemente el desarrollo de la ganadería en muchos países
en desarrollo, en especial en el Africa subsahariana. La mayoría de estas enfermedades es causada por especies de
Protozoa y Rickettsia transmitidas por diversos vectores. Las protozoosis de importancia para los animales son la
tripanosomosis, la teilerosis y la babesiosis, de las cuales la primera es la más ampliamente difundida (Cuadro 1). Estas
protozoosis se han encontrado en 49 de los 59 Países Miembros de la OIE que respondieron al cuestionario que se les
había enviado sobre las enfermedades hemoparasitarias (Cuadro 1): dichos países están situados en América Latina,
Africa, Oriente Medio, Europa meridional y Asia.
Cabe señalar que los tripanosomas y los organismos Babesia y Theileria tienen ciclos biológicos complejos. A cada
etapa de desarrollo puede corresponder un conjunto de antígenos que requieren un tipo específico de respuesta
inmunitaria. La defensa del huésped contra las enfermedades protozoarias está dificultada principalmente por la escasa
inmunogenicidad de los antígenos de los protozoarios y su variación. Además, la respuesta inmunitaria a una etapa de
desarrollo puede no conferir protección en las fases subsiguientes.
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Las infecciones rickéttsicas plantean un grave problema en el Africa subsahariana y, en menor medida, en Asia y
Europa. Las rickettsiosis de importancia económica son la anaplasmosis, la cowdriosis y la ehrlichiosis. Estas
enfermedades se han encontrado en 36 de los 59 Países Miembros de la OIE mencionados. La respuesta inmunitaria a
estos organismos hace intervenir al sistema inmunitario humoral y celular. Los estudios realizados hasta el presente en
relación con la cowdriosis indican que la respuesta inmunitaria celular cumple una importante función.
A continuación se analizarán los conocimientos actuales sobre las respuestas inmunitarias específicas a los
tripanosomas, así como a Theileria, Babesia, Anaplasma, Cowdria y Ehrlichia, principalmente en los rumiantes.
2. TRIPANOSOMOSIS
Las tripanosomosis plantean graves problemas para la producción ganadera en el Africa subsahariana (40) y, en menor
medida, en América Latina y Asia. La distribución geográfica de la enfermedad corresponde a la presencia de glosinas
o moscas picadoras. Las tripanosomosis transmitidas por glosinas se encuentran en 39 países del Africa subsahariana
(Cuadro 1). Las tripanosomosis no transmitidas por glosinas están presentes en América Latina, el Oriente Medio, Asia,
Europa oriental y, en menor medida, Africa (Cuadro 1). También se encuentran parásitos transmitidos mecánicamente
en países en los que existen sobre todo tripanosomas transmitidos por glosinas. Entre estos últimos tienen importancia
veterinaria Trypanosoma congolense, T. vivax y T. brucei para los bovinos, los ovinos y los caprinos, y T. simiae para
los porcinos. Las principales especies de tripanosomas patógenos fuera de la zona de las glosinas son T. vivax y T.
evansi (transmitidos mecánicamente por moscas picadoras) y T. equiperdum transmitido por vía sexual. Trypanosoma
evansi causa una enfermedad en los equinos, los camélidos, los porcinos, los búfalos y los bovinos, mientras que T.
equiperdum afecta a los equinos y los asnos.
2.1.
Inmunidad humoral
Los tripanosomas provocan enfermedades que presentan síntomas variables en función del huésped infectado,
de la especie de tripanosoma y del serodema. Generalmente, las características de las tripanosomosis son las
siguientes: fiebre, anemia, caquexia, disminución de la productividad, infertilidad y, cuando los animales no
reciben tratamiento, muerte frecuente por insuficiencia cardíaca o infecciones oportunistas. Los animales
infectados suelen presentar una parasitemia fluctuante persistente, con olas sucesivas de tripanosomas que
expresan diversas glicoproteínas de superficie (variable surface glycoproteins: VSG) (7, 76). Este tipo de
parasitemia expone al huésped a una serie de antígenos de superficie antigénicamente diferentes. Los genes VSG
codifican una familia de proteínas que muestran una gran heterogeneidad en el terminal N pero son muy
similares en el terminal C (56, 65). El terminal C tiene un enlace covalente con el dimiristil-fosfatidilinositol,
responsable de su fijación en la membrana (17). El corte del fosfatidilinositol de las VSG por la fosfolipasa C
endógena induce una exposición ulterior de un epitopo críptico de las VSG, que produce reacciones cruzadas y
constituido en parte por el fosfato de inositol terminal (65). Se ha demostrado que el huésped desarrolla
respuestas inmunitarias humorales a los terminales N y C de la VSG. Los anticuerpos dirigidos contra el
terminal N son específicos de esa VSG particular y, por consiguiente, son responsables de la eliminación de los
parásitos que presentan en su superficie esa VSG. Estos parásitos son eliminados en el curso de la
opsonificación por los macrófagos (75). Pese a la eficacia de los anticuerpos activos específicos de los
antígenos, la eliminación completa de los tripanosomas no puede lograrse debido a la rápida aparición de
aquellos que tienen distintos antígenos de superficie contra los cuales el huésped no ha desarrollado una
respuesta inmunitaria. La persistencia de los parásitos en circulación produce un contínuo estímulo del sistema
inmunitario del huésped, como lo demuestra el marcado aumento de tamaño y de actividad de los centros
germinales, con un incremento concomitante del número de los linfocitos que proliferan en los cordones
medulares y en el paracórtex de los nódulos linfáticos y las regiones periarteriolares así como en las zonas
foliculares periféricas del bazo (33). A pesar de la aparente estimulación excesiva de los órganos en los que se
produce la respuesta inmunitaria, los elevados niveles de inmunoglobulinas IgM y IgG que se observan en las
tripanosomosis africanas son específicos de la "cepa" o el serodema infectantes, habida cuenta de que los
tripanosomas que provocan la infección pueden absorber 85 a 100% de las inmunoglobulinas generadas (45).
Durante la infección por tripanosomas también se produce una respuesta inmunitaria a antígenos invariables no
VSG (4). Aunque esta respuesta no tenga correlación directa con el control de la parasitemia, se ha demostrado
que se podría asociar una reacción con predominancia de IgG dirigida contra una cisteína-proteasa, una proteína
de choque térmico (hsp 70/BIP) y el epitopo críptico de la VSG con la tolerancia a la infección por tripanosomas
(3). Según esta posibilidad, los antígenos invariables podrían desempeñar un papel en la regulación de la
infección.
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Cuadro 1: Países Miembros de la OIE afectados por enfermedades hemoparasitarias
País
Tripanosomosis
Teileriosis
Babesiosis
Anaplasmosis
Argelia
T. evansi
T. annulata
Babesia spp.
Anaplasma spp.
B. major
B. divergens
Anaplasma spp.
B. bovis
A. marginale
B. bigemia
B. bovis
A. marginale
Alemania
Angola
T. brucei
T. congolense
T. vivax
Argentina
T. evansi
T. theileri
Australia
T. buffeli
Austria
Babesia spp.
Bélgica
Babesia spp.
Benin
T. brucei
T. congolense
T. vivax
Bulgaria
T. mutans
B. Bovis
A. marginale
T. sergenti
B. ovis
Anaplasma spp.
Colombia
T. evansi
T. vivax
B. bigemina
B. bovis
B. equi
A. marginale
Corea (Rep de)
T. sergenti
B. gibsoni
B. ovata
A. marginale
Costa Rica
Babesia spp.
Anaplasma spp.
Croacia
B. canis
Cuba
B. bigemina
B. bovis
Dinamarca
B. divergens
Ecuador
T. evansi
Egipto
T. evansi
T. equiperdium
Eritrea
T. vivax
T. evansi
T. annulata
T. ovis
Anaplasma spp.
B. bovis
B. ovis
B. equi
A. marginale
A. centrale
Babesia spp.
Anaplasma spp.
Babesia spp.
Finlandia
B. divergens
Gabón
T. congolense
T. vivax
Indonesia
T. evansi
E. ovis
C. ruminantium
C. ruminantium
E. phagocytophila
Anaplasma spp.
Babesia spp.
Irlanda
Anaplasma spp.
B. divergens
Japón
T. sergenti
B. ovata
Jordania
T. ovis
B. ovis
B. equi
B. motasi
Anaplasma spp.
T. parva
B. bigemina
B. bovis
A. marginale
A. centrale
A. ovis
Kenia
Ehrlichiosis
A. marginale
Babesia spp.
Estonia
Cowdriosis
T. brucei
T. congolense
T. vivax
T. evansi
- 59 -
C. ruminantium
E. ondivi
Cuadro 1: Países Miembros de la OIE afectados por enfermedades hemoparasitarias (cont.)
País
Tripanosomosis
Teileriasis
Letonia
Babesiasis
Anaplasmosis
Cowdriosis
Ehrlichiosis
Babesia spp.
Libia
T. evansi
Malasia
Marruecos
T. evansi
Babesia spp.
T. orientalis
B. bovis
A. marginale
A. centrale
T. annulata
B. bigemina
B. equi
B. cabali
A. marginale
E. canis
Moldavia
Ehrlichia spp.
Namibia
Babesia spp.
T. congolense
T. vivax
Nueva
Caledonia
Anaplasma spp.
T. orientalis
Noruega
B. divergens
E. phagocytophila
E. phagocytophila
E. canis
Omán
T. evansi
T. annulata
Países Bajos
T. theileri
B. divergens
B. canis
Paraguay
T. evansi
B. bigemina
B. bovis
B. equi
Anaplasma spp.
Qatar
T. evansi
B. equi
A. marginale
T. annulata
Reino Unido
Babesia spp.
Rusia
T. annulata
Senegal
T. brucei
T. congolense
T. vivax
T. evansi
Sudáfrica
T. brucei
T. congolense
T. vivax
T. equiperdium
T. mutans
T. parva
T. taurotragi
T. velifera
B. equi
Babesia spp.
Anaplasma spp.
C. ruminantium
B. bigemina
B. bovis
B. equi
A. marginale
A. centrale
A. ovis
C. ruminantium
Ehrlichia spp.
Suecia
B. divergens
B. motasi
Ehrlichia spp.
Suiza
B. equi
Ehrlichia spp.
Tailandia
T. evansi
Theileria spp.
Babesia spp.
Anaplasma spp.
Túnez
T. annulata
Babesia spp.
Anaplasma spp.
Turquía
T. annulata
B. bigemina
B. bovis
B. ovis
Uganda
T. parva
B. bigemina
A. marginale
Babesia spp.
Anaplasma spp.
Ucrania
Vietnam
T. evansi
T. mutans
B. bigemina
B. bovis
A. marginale
Zimbabue
T. brucei
T. congolense
T. vivax
T. parva
B. bigemina
B. bovis
A. marginale
2.2.
Inmunidad celular
- 60 -
C. ruminantium
C. ruminantium
E. bovis
Las tripanosomosis africanas y, en menor medida, la infección por T. evansi en los búfalos domésticos, están
asociadas a una seria supresión de las respuestas inmunitarias de los huéspedes a antígenos heterólogos
introducidos después del establecimiento de la infección (5, 61, 62). Al parecer, los linfocitos B son uno de los
blancos de la inmunosupresión, como lo demuestra la marcada reducción de la producción de IgG1 e IgG2
después de la vacunación de los bovinos contra Brucella abortus (61). No obstante, la inmunosupresión
observada en la tripanosomosis varía en función de la cepa del parásito y de la raza del animal. En los roedores
la inmunosupresión se ha atribuido a una activación policlonal (75). Esta última se ha vinculado a la aparición
de anticuerpos contra antígenos extraños, un aumento de la concentración de IgG en el suero, respuestas masivas
de las células plasmáticas en los nódulos linfáticos y el bazo, y una relativa disminución de las respuestas
inmunitarias específicas a las vacunas (24). Los estudios relativos a las causas de la inmunosupresión han
evidenciado claramente la función de los macrófagos ya que la eliminación de las células que expresan Mac-1
(macrófagos, líneas de linfocitos B CD5+ y granulocitos) en cultivos in vitro de células de nódulos linfáticos
condujo a una restauración en 100% de las reacciones de proliferación mientras que la eliminación de la fracción
Thy-1+ (linfocitos T) no permitió restaurar la proliferación (68). La contribución de las líneas de macrófagos a la
inmunosupresión ya había sido demostrada por Borowy y otros (8) cuando los autores lograron anular esa
inmunosupresión en los roedores mediante un tratamiento con éster de metilo de L-leucina. Además, el hecho de
añadir a los cultivos de células del bazo de roedores infectados células accesorias procedentes de roedores sanos
restauró la actividad de proliferacion (22, 23).
La interacción de los macrófagos activados por los tripanosomas con los linfocitos T induce una mejor
regulación de la secreción de interferón gamma (IFN-γ) por los linfocitos T CD8+, con la ulterior supresión de la
expresión de interleukina 2-R (IL-2R) en los linfocitos T CD8+ y CD4+. Este efecto puede ser anulado por una
proteína 40-45 kDa derivada de T. brucei brucei (49, 50). Aparte de regular las respuestas inmunitarias del
huésped bovino, los macrófagos activados también pueden desempeñar un papel fundamental en la supresión de
los eritrocitos recubiertos de inmunoglobulinas e incluso de aquellos que presentan distorsiones en sus
membranas superficiales. La eritrofagocitosis por los macrófagos activados puede ser un factor esencial en la
inducción de la anemia extravascular (43). Además, los macrófagos producen un factor de necrosis tumoral
(FNT α) cuya secreción se ha observado en las infecciones por T. vivax en las que se ha comprobado una
eritrofagocitosis y una anemia graves (69).
Si bien se ha demostrado que las respuestas inmunitarias celulares desempeñan un papel en la tripanosomosis de
los roedores, no hay indicaciones claras de que cumplan funciones similares en la tripanosomosis bovina. Se ha
observado que los bovinos infectados por tripanosomas presentan un aumento del porcentaje de células CD8+ y
γ δ T al mismo tiempo que una disminución de los linfocitos CD2+ y CD4+ (29). Pese a que los linfocitos CD8+
aumentan durante la infección por tripanosomas, datos recientes obtenidos después de la fagocitosis de este
subconjunto de células indicaron que no había efecto regulatorio a nivel de la parasitemia o de la anemia.
Los linfocitos T producen una variedad de citokinas que, cuando están unidas a receptores específicos en la
superficie de las células, modulan el crecimiento, la diferenciación o la función de las células portadoras de
receptores. Durante la infección las células proliferantes de los nódulos linfáticos secretan IL-2 e IFN-γ (28, 67,
68). Es sabido que el IFN-γ estimula la actividad de los macrófagos y promueve la expresión en la superficie de
las clases 1 y II del Complejo Principal de Histocompatibilidad (CPH) sobre diversos tipos de células. No
obstante, no se ha esclarecido aún la función del IFN-γ en la protección contra la tripanosomosis bovina.
Se desprende de estas observaciones que es urgente identificar las moléculas responsables de la inducción de
respuestas inmunitarias protectoras. La identificación de esas moléculas facilitaría considerablemente la
elaboración de una vacuna eficaz contra la tripanosomosis.
3. TEILERIOSIS
La teileriosis es una importante enfermedad hemoparasitaria de los animales que causa una serie de manifestaciones
clínicas, que van de una forma subclínica a una enfermedad letal, en función de la especie del huésped, su edad y la
especie del agente causal. La enfermedad está muy difundida en las zonas tropicales y subtropicales donde se conoce
como Fiebre de la Costa Oriental (Theileria parva), "Corridor disease" (T. lawrencei) y teilerosis bovina tropical
(mediterránea) (T. annulata) o Fiebre de la Costa Mediterránea. La Fiebre de la Costa Oriental tiene grandes
repercusiones económicas en todo el Africa oriental, central y meridional, donde las pérdidas se han estimado en 168
millones de dólares estadounidenses por año (42). La teilerosis tropical tiene un alcance aún mayor, ya que se extiende
del norte de Africa a China. No se dispone de datos estadísticos recientes sobre las pérdidas ocasionadas por esta
enfermedad; en cambio, se ha calculado que 200 millones de bovinos corren el riesgo de contraerla. Los dos parásitos
(T. parva y T. annulata) causan una enfermedad linfoproliferante en los bovinos afectados, que se caracteriza por la
fiebre, una hipertrofia de los nódulos linfáticos, hemorragias petequiales en las mucosas y problemas respiratorios que a
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menudo culminan con la muerte. En las infecciones causadas por T. annulata también se observa una fase de
destrucción de los eritrocitos.
Los parásitos Theileria son transmitidos por garrapatas de la familia de los ixódidos (Rhipicephalus, Hyalomo y
Haemophysalis), dentro de los cuales se produce un ciclo sexual que da origen a esporozoitos infecciosos para los
linfocitos de los mamíferos. En los bovinos los esporozoitos empiezan por invadir a los linfocitos, se transforman en
esquizontes y después en merozoitos, que a su vez infectan a los eritrocitos. En los casos agudos la muerte se produce
en la estapa macroesquizonte de la infección, debido en particular a la destrucción de los linfocitos.
3.1.
Theileria parva: Inmunidad humoral
El desarrollo de la inmunidad a la infección por T. parva es complejo a causa de la existencia de parásitos en dos
tipos de células huéspedes y de la heterogeneidad antigénica del parásito. La infección por T. parva induce una
marcada respuesta inmunitaria contra los antígenos de superficie de los esporozoitos, los macroesquizontes y los
piroplasmas. Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de superficie, en particular una molécula de 67 kDa,
pueden neutralizar la infectividad de los esporozoitos para los linfocitos (46). A raíz de esta observación se
evaluó la proteína 67 kDa (p67) como candidata para una vacuna de subunidades contra T. parva (44). Aunque
es fácil detectar los anticuerpos antiesquizontes en los bovinos después de la vacunación o infección, es poco
probable que estos anticuerpos puedan ser eficaces en esta etapa del parásito, habida cuenta de su localización
intracelular. En realidad, no se ha demostrado que los anticuerpos antiesquizontes reconozcan a los antígenos
específicos de los parásitos en la superficie de las células infectadas (12). Una vez que el parásito se ha
establecido en los linfocitos, las respuestas inmunitarias humorales no se inducen contra la superficie de las
células mononucleares (12). Esta observación indica que los anticuerpos pueden no desempeñar un papel
importante en la fagocitosis de las células infectadas. Además, han fallado los intentos de proteger a los bovinos
mediante la transferencia de suero inmune (41).
3.2.
Theileria parva: Inmunidad celular
Las observaciones formuladas más arriba podrían indicar que la inmunidad contra los esquizontes es un
mecanismo mediado por células. Apoyan esta hipótesis los estudios de transferencia adoptiva efectuados con
bovinos gemelos, en los que se demostró que las células transferidas del gemelo inmune al animal no vacunado
protegían a este último contra una infección primaria por T. parva (16, 36). Los experimentos realizados in vitro
por Pearson y otros (53) indican que las células mononucleares de la sangre periférica (MSP) de bovinos
inmunizados proliferaban hacia linfoblastos autólogos parasitados irradiados, y que una cierta proporción de
estas células mediaba una actividad citotóxica mucho más intensa contra las células autólogas infectadas que
contra sus contrapartes alogénicas. Esta primera observación parece indicar que la infección de los linfocitos
huéspedes por T. parva provoca cambios de los antígenos de superficie de las células que inducen respuestas
mediadas por células.
Mediante el estímulo reiterado de las células MSP inmunes por linfoblastos autólogos infectados, las células
inductoras se enriquecen con linfocitos T específicos de los parásitos. Se ha demostrado, en estudios sobre el
bloqueo de los anticuerpos monoclonales, que estas células inductoras, y principalmente los linfocitos T CD4+ y
CD8+, están limitadas por productos génicos de clases I y II del CPH, respectivamente (6, 19). Mientras que los
linfocitos T CD8+ contribuyen a la actividad citotóxica contra los blancos infectados del tipo CPH apropiado, la
mayoría de las células T CD4+ son no líticas. El análisis de líneas de linfocitos T procedentes de bovinos
vacunados con distintas cepas de parásitos aboga en favor de la existencia de linfocitos T específicos de las
cepas y de otras que producen reacciones cruzadas (6, 19, 39). Estas reacciones cruzadas podrían ser inducidas
por los epítopos conservados entre las cepas de parásitos o estar vinculadas a la existencia de otros
componentes, algunos de los cuales son idénticos en las distintas cepas de parásitos.
Theileria parva plantea un importante desafío al sistema inmunitario bovino a causa de la heterogeneidad y la
complejidad de sus cepas. Entre las características de esta complejidad antigénica, cabe señalar que por lo
general no existe una protección inmunitaria cruzada entre las cepas, y que la protección sólo se extiende a una
parte de los bovinos. Se han estudiado importantes parámetros que determinan la especificidad de la respuesta
inmunitaria de los linfocitos T citotóxicos (LTC) respecto de distintas cepas. Con ese fin, se utilizaron
poblaciones de parásitos obtenidas por clonación para inmunizar bovinos que poseen distintos haplotipos del
CPH (71). Se comprobó en estos estudios que las células infectadas por T. parva generan dos tipos de epitopos;
el específico de la cepa y el que da lugar a reacciones cruzadas. No obstante, uno es inmunodominante respecto
del otro en función del elemento de restricción y del parásito inmunizador. Esto fue evidente en animales que
produjeron respuestas de los LTC específicos de la cepa en caso de inmunización primaria, mientras que
produjeron LTC que generan reacciones cruzadas a raíz de una estimulación heteróloga. Estas observaciones
entrañan importantes consecuencias para la elaboración de vacunas de subunidades contra T. parva. Un gran
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problema que plantea la inmunidad a T. parva basada en los LTC es la especificidad respecto de las cepas. Es
posible que se pueda superar esta dificultad seleccionando antígenos parasitarios que contengan epitopos que
producen reacciones cruzadas. Actualmente los esfuerzos se centran prioritariamente en individualizar los
antígenos de los esquizontes que son blancos de los linfocitos T citotóxicos.
La otra consideración importante con respecto a la elaboración de una vacuna basada en los LTC es la definición
de los factores esenciales de la inducción de los LTC dirigidos a determinados antígenos del parásito. En
recientes estudios se ha observado que la inducción de linfocitos T CD8+ específicos de tal o cual parásito
requiere que los linfocitos T CD4+ específicos de los antígenos emitan señales de auxilio (Taracha y McKeever,
comunicación personal). Se está progresando en la dilucidación de la naturaleza precisa de este auxilio y en la
definición de estrategias de producción de antígenos que permitan responder a las necesidades relacionadas con
la inducción de LTC específicos de los antígenos del parásito.
3.3.
Theileria annulata: Inmunidad humoral
La respuesta inmunitaria a T. annulata es similar a la que se ha expuesto en relación con T. parva. Se producen
respuestas inmunitarias humorales a raíz de una infección por T. annulata. Estos anticuerpos reconocen los
epitopos de superficie del esporozoito, y se ha demostrado que bloquean la invasión de las células
mononucleares por los esporozoitos, inhibiendo ulteriormente la transformación de las células infectadas (21,
80). Han fallado los intentos de detectar anticuerpos dirigidos contra las moléculas de superficie de los
esquizontes, los piroplasmas y las superficies celulares de las células mononucleares y los eritrocitos infectados
(66). Como sucede con T. parva, la función de los anticuerpos en la protección inmunitaria podría limitarse a la
neutralización de los esporozoitos.
3.4.
Theileria annulata: Inmunidad celular
A diferencia de T. parva que infecta principalmente a los linfocitos T, T. annulata infecta a las células B. Esto
podría explicar algunas diferencias que pueden surgir en la respuesta inmunitaria celular del huésped a ambos
parásitos. Los estudios realizados hasta la fecha con respecto a la inmunidad celular a T. annulata han
evidenciado la producción de linfocitos T citotóxicos durante la infección primaria y secundaria (55). Además,
estos LTC son capaces de lisar los linfocitos infectados bajo restricción del CPH de clase 1. También aparece un
segundo grupo de linfocitos citotóxicos, sin restricción del CPH clase 1, pero se estima que se deben a las
células "asesinas" naturales (Natural Killer: NK) (70). Además, los trabajos efectuados por Preston y Brown
(54) permitieron comprobar la función de los macrófagos en el control de la proliferación de los parásitos en la
sangre mediante la producción de citokinas que tienen fuertes efectos citostáticos sobre las líneas celulares
infectadas por esquizontes. Estudios recientes sobre la inmunidad celular confirman la contribución de los LTC
y los macrófagos en la reacción inmunitaria. Es preciso seguir investigando para determinar el o los mecanismos
que pueden intervenir en la fagocitosis de las células infectadas por esquizontes. Esto permitirá individualizar a
los antígenos protectores que se podrían utilizar en la elaboración de vacunas de subunidades contra T. annulata.
4. BABESIOSIS
La babesiosis es una protozoosis de los bovinos causada por especies de Babesia. Son transmitidos por garrapatas como
Boophilus y Dermacentor. Las garrapatas atrapan los parásitos al picar al huésped definitivo. En la garrapata los
gametocitos obtenidos de los eritrocitos forman zigotos que, después de la diferenciación, se convierten en ooquinetos.
Estos últimos penetran en el epitelio intestinal para iniciar una esporogonia que da lugar a la producción de
esporoquinetos y ulteriormente esporozoitos en las glándulas salivales. Los esperozoitos pasan a ser infecciosos para
los eritrocitos de los mamíferos una vez que han sido introducidos en la circulación sanguínea a 37oC. Los esporozoitos
penetran los eritrocitos para formar trofozoitos que luego forman merozoitos y a continuación gametos, infecciosos
para las garrapatas.
Los parásitos suelen presentarse en pares de células piriformes unidos por un estrecho extremo posterior en los
eritrocitos. La virulencia de los parásitos Babesia para el huésped definitivo es variable. En algunos casos, está
relacionada con el origen geográfico. Por ejemplo, Babesia bigemina, originaria de Australia, induce síntomas clínicos
moderados mientras que las cepas sudafricanas son virulentas y producen casos iperagudos y agudos. En los casos
iperagudos se observa una anemia súbita y grave que culmina con ictericia y la muerte, en tanto que los casos agudos
tienden a desarrollar fiebres altas y hemoglobinuria con aparición ulterior de anemia e ictericia (27). Babesia bovis
también causa una forma virulenta de babesiosis bovina caracterizada por fiebre, anemia, anorexia, caquexia, baja
parasitemia y perturbaciones circulatorias generales, y da frecuentemente lugar a elevados índices de mortalidad en los
bovinos que no han sido expuestos al parásito. A diferencia de lo que sucede con B. bigemina, se producen secuestras
de eritrocitos parasitados en la microvasculatura del cerebro y los pulmones, causando babesiosis cerebral y problemas
- 63 -
respiratorios (81). Se estima que ésto es una consecuencia de la producción excesiva de óxido nítrico y citokinas
inflamatorias como el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-α) y el interferón gamma (IFN-γ) en respuesta a la infección
(82). Babesia divergens causa la babesiosis bovina europea con manifestaciones clínicas similares a las que ocasiona B.
bovis. Babesia equi provoca una grave enfermedad en los equinos, que se caracteriza por fiebre, anemia, ictericia y
hemoglobinuria. Babesia equi, a diferencia de las demás especies de Babesia, se replica en los linfocitos para producir
esquizontes (63). Las etapas ulteriores invaden a los eritrocitos. En este sentido, se asemeja a Theileria.
4.1.
Inmunidad humoral
La infección por Babesia spp. induce la producción de anticuerpos. Se producen al mismo tiempo isotipos IgM e
IgG1,2 específicos de Babesia pero la IgG persiste más tiempo. Los anticuerpos específicos de Babesia, que
están dirigidos contra las proteínas de superficie de la face eritrocítica, intervienen en la opsonificación de los
eritrocitos parasitados (34). Otros estudios, en los que se utilizaron caballos normales o afectados por una
inmunoinsuficiencia combinada grave (Severe Combined Immunodeficiency: SCID) han evidenciado la
participación de los anticuerpos en la lucha contra la parasitemia (25). Esto confirma los trabajos de Mahoney y
sus colaboradores (32), según los cuales la administración de suero hiperinmune contra B. bovis o de una mezcla
de IgG1 e IgG2 en terneros esplenectomizados e infectados cuatro días antes redujo considerablemente la
parasitemia. La respuesta se limitó a los terneros expuestos a cepas homólogas de Babesia. La reducción de la
parasitemia pasa por la opsonificación y la ulterior destrucción de los parásitos libres y de los eritrocidos
infectados por mecanismos celulares citotóxicos que dependen de los anticuerpos (20).
4.2.
Inmunidad celular
Actualmente no se dispone de datos directos sobre la función protectora de los linfocitos T específicos de
Babesia en los bovinos, pero estudios realizados en roedores demostraron claramente que los linfocitos T CD4+
y los macrófagos activados son esenciales para la protección contra los parásitos intraeritrocíticos de B. microti
(59, 60). La infección por B. microti se elimina normalmente mediante la producción de TNF-α, TNF-ß e IFN-α
que activan a los neutrófilos y los macrófagos, con lo que se intensifica la fagocitosis. Brown y colaboradores
(9) demostraron la reactividad de los linfocitos T de bovinos, obtenidos de animales que presentaban una
inmunidad a B. bovis, con antígenos de Babesia en presencia de células adherentes. En algunos aspectos, esto
indica una semejanza en la pauta de reactividad de los linfocitos T en bovinos y roedores infectados. En
conclusión, la información disponible evidencia la participación de los linfocitos T en la protección inmunitaria
gracias a la actividad de las células cooperadoras que inducen una respuesta humoral anamnésica y como células
inductoras que estimulan la fagocitosis de Babesia por los macrófagos. Es menester proseguir los estudios para
definir claramente la función de los linfocitos T y de los anticuerpos en la babesiosis bovina y equina.
5. ANAPLASMOSIS
La anaplasmosis es una enfermedad rickéttsica transmitida por artrópodos, que está ampliamente difundida en los
bovinos, los ovinos y los caprinos. En los bovinos la enfermedad es causada por Anaplasma marginale y A. centrale.
La infección causada por A. marginale se caracteriza por una anemia grave, caquexia, aborto y muerte (1), mientras que
la infección por A. centrale induce una enfermedad subclínica a moderada. Se puede distinguir Anaplasma marginale
de A. centrale por la localización y las características de los cuerpos de inclusión en los eritrocitos (58). Anaplasma
marginale es transmitida a los bovinos sea cíclicamente por garrapatas de los géneros Boophilus y Dermacentor, sea
mecánicamente por moscas picadoras. En el tejido epitelial y muscular del intestino medio de las garrapatas, el parásito
pasa por un complejo proceso de desarrollo que comprende la multiplicación por división binaria de grandes formas
reticuladas, que dan lugar a cuerpos densos (26). A continuación los parásitos penetran en las glándulas salivales
donde, tras un proceso de maduración, producen formas infecciosas para los bovinos. Se ha demostrado que la
infección establecida en los músculos de la pared intestinal y las glándulas salivales de las garrapatas machos
Dermacentor persiste, convirtiéndolos en reservorios de la anaplasmosis. Una vez que los organismos infecciosos de
Anaplasma se introducen en la circulación sanguínea de los mamíferos, los primeros cuerpos de Anaplasma infecciosos
penetran los eritrocitos por invaginación de la membrana citoplásmica, con la ulterior formación de una vacuola. Las
formas infecciosas se multiplican por división binaria para producir aproximadamente 16 cuerpos iniciales,
frecuentemente observados durante la fase aguda de la enfermedad. El número de eritrocitos parasitados disminuye a
medida que la enfermedad adquiere un carácter crónico.
5.1.
Inmunidad humoral
Los cuerpos intraeritrocíticos iniciales causan modificaciones estructurales y bioquímicas de la membrana
plasmática de los eritrocitos. Los eritrocitos modificados inducen la producción de autoanticuerpos que a su vez
estimulan la eritrofagocitosis (18, 38). Palmer y McGuire (52) demostraron que, además de autoanticuerpos, los
eritrocitos producen anticuerpos activos contra los antígenos de A. marginale, e individualizaron seis
- 64 -
polipéptidos de la membrana externa (47). Estos antígenos incluyen MSP-1a, MSP-1b, MSP-2, MSP-3, MSP-4
y MSP-5. Los estudios realizados hasta la fecha evidencian claramente una reacción inmunitaria humoral en la
anaplasmosis. Por ejemplo, se ha demostrado in vitro que los anticuerpos contra MSP-1 refuerzan la fagocitosis
de A. marginale por los macrófagos de los bovinos (11) e impiden específicamente la adhesión del parásito a los
eritrocitos bovinos (35, 47). Los mecanismos de la acción de los anticuerpos pueden ser de distinta índole:
pueden provocar la destrucción sea directamente, sea por intervención del complemento, interferir con la unión
y la penetración de los eritrocitos por los cuerpos iniciales, intervenir en la opsonificación mediada por los
anticuerpos o en la citotoxicidad celular dependiente de los anticuerpos. Aunque los polipéptidos MSP, en su
forma original, pueden inducir una buena respuesta humoral y conferir protección inmunitaria a los bovinos
(51), los antígenos recombinantes basados en esos polipéptidos han dado resultados poco convincentes en
cuanto a la protección. Los datos indican que son necesarias modificaciones en la fase post-translacional para
generar epitopos que puedan inducir una protección inmunitaria.
6. COWDRIOSIS
La cowdriosis es una enfermedad rickéttsica de los bovinos, los ovinos y los caprinos causada por Cowdria
ruminantium y transmitida por garrapatas del género Amblyomma. La cowdriosis es endémica en el Africa subsahariana
y el Caribe. La enfermedad, que en algunos casos es iperaguda, se caracteriza por fiebre alta, ascitis, hidrotórax,
hidropericardio y síntomas del sistema nervioso central. La evolución de esos síntomas varía en función de la gravedad
de la enfermedad. La infección de animales salvajes como los antílopes enjaezados (Tragelaphus scriptus), los ñúes
negros (Connochaetes gnou) y las gacelas saltarinas (Antidorcas marsupialis) por Cowdria ruminantium suele producir
la enfermedad subclínica.
La OIE publicó en 1996 un estudio reciente sobre la cowdriosis: Camus E., Barré N., Martínez D. y Uilenberg G.
(1996).- Heartwater (Cowdriosis): A Review, 2ª edición, ISBN 92-9044-376-6.
6.1.
Inmunidad humoral
Se ha demostrado que la infección por C. ruminatium induce una respuesta inmunitaria tanto humoral como
celular. Los anticuerpos aparecen dos semanas después de la infección y, en ausencia de una nueva
estimulación, persisten durante períodos variables que van de 8 a 30 semanas (64). El período de persistencia
puede estar relacionado con el estímulo bajo pero constante vinculado a una parasitemia intermitente en
animales recuperados de la enfermedad (2). Aunque los anticuerpos son capaces de neutralizar in vitro la
infecciosidad de C. ruminantium, la transfusión de suero inmune a animales jamás expuestos a la enfermedad no
les confiere protección. Esto puede deberse al hecho de que Cowdria ruminatium, por ser un agente patógeno
intracelular estricto, que reside en las células endoteliales vasculares, en los neutrófilos y en los macrófagos
exige, para ser eliminado, una respuesta inmunitaria celular. Si bien los anticuerpos específicos generados por la
inmunización no confieren protección inmunitaria, pueden modular la gravedad de la infección bloqueando la
adhesión a las células endoteliales, o la invasión de estas células in vivo (10).
6.2.
Inmunidad celular
En estudios anteriores realizados por Uilenberg (74) se sugería que la protección inmunitaria contra C.
ruminantium era esencialmente mediada por células. Esta hipótesis fue confirmada por datos obtenidos tras la
transferencia de linfocitos T Lyt-2+ (equivalentes a linfocitos T CD8+) de roedores inmunizados a otros
susceptibles que pasaron a ser resistentes a la infección por C. ruminantium (15). Asimismo, Totté y sus
colaboradores (72) demostraron que el interferón alfa (IFN-α), producido por los macrófagos, los monocitos y
los linfocitos T activados, retrasaba significativamente el crecimiento de C. ruminantium en las células
endoteliales vasculares. Además, se ha demostrado que los bovinos naturalmente resistentes a la infección por C.
ruminantium producen IFN-α (72). Mahan y sus colaboradores (31) mostraron que era posible inhibir el
crecimiento de C. ruminantium gracias al sobrenadante obtenido de cultivos estimulados por concanavalina A.
En estudios ulteriores Mahan y otros (30) demostraron que los anticuerpos de bloqueo producidos contra el IFNγ anulaban los efectos inhibitorios provocados por los subrenadantes de concanavalina A en la replicación de C.
ruminantium. Estos resultados fueron confirmados por Totté y otros (73) quienes usaron el IFN-γ, un producto
de los linfocitos T y de las células asesinas naturales (NK), para bloquear la proliferación de C. ruminantium y
conferir a las células huéspedes resistencia a la replicación de C. ruminantium. A diferencia de lo que sucedió
con los roedores, el efecto inhibitorio de las citokinas en los bovinos no es atribuible a una producción de óxido
nítrico (30).
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De la información disponible se desprende que es necesario proseguir los estudios relativos a las respuestas
inmunitarias específicas a C. ruminantium para esclarecer la función de los linfocitos T CD4+ y CD8+. Lo que es
más importante, es preciso individualizar a los antígenos/epítopos que inducen la respuesta inmunitaria para
facilitar la elaboración de una vacuna contra la cowdriosis.
7. EHRLICHIOSIS
La ehrlichiosis, causada por organismos rickéttsicos, afecta a numerosas especies, entre ellas el ser humano, los perros,
los caballos, los bovinos y los ovinos. En los seres humanos la infección por Ehrlichia chaffeensis se caracteriza por
cefaleas, mialgia, anorexia, náuseas, vómitos, escalofríos y, en algunos casos, eritemas. La infección se acompaña a
menudo de leucopenia, la trombocitopenia y de valores elevados del tiempo de coagulación y de la aspartato
aminotransferasa (14). E. chaffeensis está estrechamente relacionado con E. canis, el organismo causal de la
ehrlichiosis canina, que plantea un importante problema sanitario en los perros, especialmente los de pura raza como los
pastores alsacianos (48). La enfermedad se encuentra en regiones tropicales y subtropicales del mundo, donde es
transmitida por la garrapata común parda de los perros, Rhipicephalus sanguineus. Los síntomas son muy variados, y se
traducen por una pancitopenia tropical de gravedad variable. Los síntomas clínicos observados con mayor frecuencia
son fiebre alta, leucopenia, trombocitopenia, hipertrofia de los nódulos linfáticos, caquexia, pulmonía, epistasis, edema
de las patas y el escroto, vómitos, conjuntivitis y opacidad de la córnea. Se observan importantes hemorragias antes de
la muerte. La ehrlichiosis equina monocítica (EEM) es causada por Ehrlichia risticii. Sus manifestaciones son:
leucopenia, fiebre, anorexia, diarrea, cólicos, laminitis y muerte en aproximadamente 30% de los caballos infectados
(77). Las ehrichiosis bovina y ovina son infecciones benignas, provocadas por Ehrlichia bovis (en los bovinos), E.
ovina y E. phagocytophila (en los ovinos). También se conoce una fiebre petequial bovina (Enfermedad de Ondiri)
cuyo agente causal es Ehrlichia (Cytoecetes) ondiri, que provoca importantes lesiones capilares (13). Esta infección
sólo se ha señalado en Kenia y se traduce por numerosas petequias y equimosis en la superficie de las mucosas y en el
conjunto de las superficies serosas, fiebre alta, hipertrofia de los nódulos linfáticos y esplenomegalia. Estos cambios
suelen ir acompañadas de un hidropericardio. Más de la mitad de los bovinos infectados mueren.
7.1.
Inmunidad humoral
Se dispone de escasa información sobre la naturaleza de las reacciones inmunitarias inducidas por los
organismos Ehrlichia en los distintos huéspedes. Hasta la fecha se ha establecido que hay inducción de
anticuerpos neutralizantes de tipo IgG y que esos anticuerpos actúan por conducto de una citotoxicidad
dependiente de anticuerpos dirigida contra los macrófagos infectados (37, 57). En la infección por E. risticii de
los caballos, la aparición de anticuerpos neutralizantes en circulación coincide con la eliminación de los agentes
patógenos, lo que hace pensar que los mecanismos humorales pueden ser importantes desde el punto de vista de
la protección inmunitaria. Los anticuerpos neutralizadores no inhiben la absorción de E. risticii pero interfieren
con la supervivencia del parásito en el macrófago (37, 79).
7.2.
Inmunidad celular
Se ha observado que los linfocitos producidos en perros infectados por E. canis eran citotóxicos para los
monocitos autólogos; el o los antígeno(s) involucrado(s) en este fenómeno no ha(n) sido definido(s). La
presencia de una inmunidad mediada por células se confirma por la inducción de una blastogénesis marcada en
los esplenocitos obtenidos de roedores infectados por E. risticii y reexpuestos a antígenos Ehrlichia (78). No
obstante, es preciso determinar con precisión la naturaleza de la acción de los linfocitos T en la ehrlichiosis para
facilitar la identificación de los antígenos protectores.
AGRADECIMIENTOS
Los autores expresan su agradecimiento a los Doctores Duncan Mwangi, Evans Taracha, Onesmo ole MoiYoi, Phelix
Majiwa y Subhash Morzaria por sus comentarios constructivos sobre el manuscrito, y a las Señoras Lucy Thairo y
Dorothy Wanjohi por su asistencia en la secretaría.
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