Download autoinmunidad

Dr. Jorge Lloberas
Departament de Fisiologia, Facultat de Biologia
Parc Científic de Barcelona, IRBB
[email protected]
Actualització en Immunologia
ICE de la Universitat de Girona
3 de decembre de 2004, Girona
PROGRAMA IMMUNOLOGIA BATXILLERAT
1.
El sistema immunitari.
2.
Principals cèl·lules del sistema immunitari i la seva funció.
3.
Mecanismes de defensa específica. CANCER
4.
Tipus de vacunes i mecanisme d’actuació.
5.
Trastorns i malalties relacionades amb la immunitat.
[email protected]
[email protected]
ÍNDICE
„
Bases inmunológicas del rechazo al injerto.
„
Prevención del rechazo.
„
„
„
„
„
„
Leucemias. Linfomas. Mielomas.
Inmunodeficiencias congénitas.
„
„
Tolerancia, Pérdida de la Tolerancia. Mecanismos desencadenantes de la autoinmunidad.
Enfermedades órganoórgano-específicas y sistémicas.
Enfermedades mediadas por anticuerpos. Enfermedades mediadas por daño celular.
Tumores asociados al Sistema inmunitario
„
„
Hipersensibilidad inmediata (reacciones tipo I). Hipersensibilidad
Hipersensibilidad producida por anticuerpos
(reacciones tipo II). Hipersensibilidad por inmunocomplejos (reacciones
(reacciones tipo III). Hipersensibilidad
retardada (reacciones tipo IV).
Autoinmunidad.
„
„
Tipaje de tejidos. Terapia general inmunosupresora.
inmunosupresora. Reacción Mixta Linfocitaria (RML). Fármacos
inmunosupresores.
inmunosupresores.
Transplante de médula ósea. GVHD.
Hipersensibilidad. Clasificación de Gell i Coombs.
Coombs.
„
„
Rechazo hiperagudo,
hiperagudo, rechazo agudo y rechazo crónico.
Linfocitos B y Linfocitos T. Combinadas (T+B
). Deficiencias del complemento. Deficiencias en células
(T+B).
fagocitarias.
fagocitarias.
„ Otras inmunodeficiencias adquiridas.
Inmunodeficiencias adquiridas.
„
[email protected]
Características del VIH. Transmisión del VIH. Proceso de infección
infección celular. Efectos de la infección por
VIH sobre el sistema inmunitario. Respuesta inmunitaria, humoral y celular frente al VIH. SIDA.
[email protected]
1
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Tipos de transplantes:
„
AutoAuto-injerto, injerto autólogo
„
„
„
IsoIso-injerto, injerto singénico
„
„
„
„
„
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
El donante y el receptor son de la
misma especie, pero genéticamente no
relacionados.
Habitual en transplantes de corazón,
pulmones, hígado, riñones.
XenoXeno-injerto, injerto xenogénico
„
[email protected]
El donante y el receptor son
genéticamente idénticos.
Modelos animales; gemelos
monocigóticos.
monocigóticos.
AloAlo-injerto, injerto alogénico
„
„
El donante y el receptor es el mismo
individuo.
Habitual en injertos de piel y médula
ósea.
El donante y el receptor son de especies
diferentes.
Injertos artificiales
[email protected]
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Respuesta adaptativa en el rechazo: memoria y mediación por linfocitos
[email protected]
[email protected]
2
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Genética del rechazo de injertos
[email protected]
[email protected]
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Proceso de aceptación o rechazo del injerto
a) La
aceptación
de
un
autotransplante se completa en
un periodo de 12 a 14 días.
b) El rechazo a un alotransplante por
ves primera empieza a los 7-10
días del transplante, el pleno
rechazo se da a los 10-14 días.
(c)
[email protected]
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
El rechazo a un segundo
alotransplante empieza a los 3-4
días, el pleno rechazo se da a los
5-6 días. El infiltrado celular que
invade el alotransplante (b, c)
contiene linfocitos, fagocitos y
otras células proinflamatorias.
[email protected]
3
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Mecanismos inmunitarios del rechazo de injertos
[email protected]
[email protected]
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Resumen de la tres formas mas importantes de rechazo de tejidos
Rechazo hiperagudo
Rechazo agudo
Rechazo crónico
Incidencia
Raro (~1%) debido a las Habitual (~50%)
pruebas pre-transplante dependiendo de las
medidas preventivas
Habitual (~50%)
aumenta con el
aumento de episodios
de rechazo agudo
Periodo de activación
Minutos hasta días
post-transplante
Normalmente dentro
del primer año posttransplante
Normalmente dentro de
los 5-10 años, pero
puede ser tan pronto
como semanas posttransplante
Histopatología
Trombosis,
acumulación de
plaquetas y neutrófilos
Infiltración progresiva
de leucocitos, edema,
necrosis del tejido
La infiltración de
leucocitos puede estar
presente, fibrosis
intersticial, oclusión de
los capilares
Mediadores primarios
Anticuerpos,
Complemento
Linfocitos T
Anticuerpos, citocinas,
factores de crecimiento
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[email protected]
4
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Mecanismos efectores (recuadros
morados)
que
están
involucrados en el rechazo. La
generación
o
actividad
de
células efectoras depende directamente o indirectamente
de las citocinas (azul) secretadas por los lifocitos Th (colaboradores). ADCC = citotoxicidad celular
mediada por
anticuerpos.
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De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
BASES INMUNOLÓGICAS DEL RECHAZO AL INJERTO
Reconocimiento alogénico indirecto
[email protected]
Reconocimiento alogénico directo
[email protected]
5
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL RECHAZO
Los linfocitos T son los que juegan el papel fundamental.
Los linfocitos B pueden jugar algún papel.
[email protected]
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
PREVENCIÓN DEL RECHAZO
„
Rechazo Hiperagudo
„
„
[email protected]
Determinación de los grupos ABO y Rh
Rechazo Agudo
„
Tipaje HLA: secuenciación o sérico
„
Cross match
„
Reacción linfocitaria mixta
„
Fármacos inmunosupresores desarrollados
[email protected]
6
TIPAJE DE HLA
Secuenciación o sérico
Hoy en día los alelos se determinan por
secuenciación y el ajuste de haplotipos
es mucho mejor.
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
[email protected]
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
„
„
„
En los transplantes alogénicos siempre se
requiere una terapia inmunosupresora.
Muchos de los fármacos existentes no son
específicos.
Efectos colaterales de esta terapia:
Infecciones
„ Cancer
„ Depresión de la médula ósea
„
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[email protected]
7
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
„
Fármacos convencionales
Esteroides /Prednisona/ (0.1-10 mg / kg)
„ Azatioprina /Imuran/ (0.5-3 mg/ kg)
„ Ciclophosphamida
(0.5-20 mg/ kg)
(0.1-0.3 mg/ kg)
„ Metotrexato
„
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[email protected]
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
„
Nuevos fármacos:
fármacos:
„ CICLOSPORINA
(=REVOLUCIÓ
N !)
(=REVOLUCIÓN
2-8 mg/ kg
„ FK506 tacrolimo
tacrolimos
„ Sirolimus - rapami
rapamicina
cina
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[email protected]
8
FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES
Anticuerpos monoclonales
„
Contra el Receptor de
CTLA4 (CD80(CD80-86)
CD28 expresado
expresado en linfocitos T
quiescentes y activados
CTLA4 expresedo
expresedo solo en
linfocitos T activados
„
AntiAnti-CD40L
CD40L es expresa
expresado en
linfocitos T,
T, y su ligando CD40
en la APC
„
„
OKT3 (Anti CD3 mAb)
„ Contra linfocitos T CD3
AntiAnti-TAC (anti(anti-receptor IL2)
„ Contra linfocitos T activados
AntiAnti-CD4
AntiAnti-LFA1 + antianti-ICAMICAM-1 – experimental
„ AntiAnti-citocinas
tocinas (IL(IL-2, TNFa
TNFa, IFNγ
IFNγ)
„
„
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RECHAZO CRÓNICO
„ Se desarrolla meses o años después del transplante.
„ Se desencadena como resultado de la reparación de tejidos por medio de
mecanismos del sistema inmunitario.
„ Un gran problema en el transplante de tejidos, solo el 50% de los transplantes de
riñón procedentes de cadáver que sobreviven a los 12 primeros meses siguen
funcionando entre los 7,5 y 9 años después. (Sayegh et al (1998) NEJM 338:1813)
[email protected]
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9
RECHAZO CRÓNICO
Antígenos menores de histocompatibilidad
Fig. 13-22. Los antígenos H
menores son péptidos derivados
de
proteínas
celulares
polimórficas unidas a moléculas
de MHC de clase I. Las proteínas
propias
son
digeridas
rutinariamente por los proteasomas
dentro del citosol de la célula y los
péptidos derivados de ellas se
liberan al retículo endoplasmático,
donde pueden unirse a moléculas
de MHC de clase I y ser portados a
la superficie celular. Si una proteína
polimórfica difiere entre el donante
(en rojo a la izquierda) y el receptor
(en azul a la derecha), puede dar
lugar a un péptido antigénico (en
rojo en la célula del donante) que
será reconocido como no propio
por las células T del receptor y
provocar
una
respuesta
inmunitaria. Estos antígenos son
los H menores.
[email protected]
[email protected]
Situación general de transplantes
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
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10
TRANSPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA
„
„
„
Se desarrolla un nuevo sistema inmunitario.
Es difícil encontrar donantes compatibles. (Registro
Internacional).
Está indicado cuando hay una anomalía a nivel de las
células madre hematopoyéticas que genera una
enfermedad (muchas enfermedades hematológicas)
„
„
Anemia aplástica,
aplástica, inmunodeficiencias congenitas,
congenitas, linfoma,
mieloma, leucemias agudas y crónicas?
Posibilidad de generar la enfermedad del Injerto Contra el
Huésped (Graft
(Graft versus host disease,
disease, GVHD).
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TRANSPLANTE ALOGÉNICO DE MÉDULA ÓSEA
„
Tipaje del HLA permite encontrar un donante adecuado.
„
Quimioterapia, eliminació
eliminación de la causa de la enfermedad.
„
Aislamiento esté
estéril del receptor.
„
Elevadas dosis (mi
(mieloablativos
eloablativos)) quimio
quimio- / radioterapia.
radioterapia.
„
Aspiración de la médula ósea (BM) del donante Æ Infusió
Infusión de la BM (=
DÍA 0)
„
Atenciones de soporte (in
(inmunosupresió
munosupresión, antibiotico
ntibioticos, antimi
antimicotico
coticos).
s).
„
Esperar hasta que las funciones del injerto son manifiestas
(producción de leucocitos, eritrocitos, plaquetas).
„
Control de GVHD (fármacos
(fármacos inmunosupresores
munosupresores)).
„
Salir del ambiente estéril una vez el transplante ya es funcional
funcional (20
(20--100
días)
días).
¡¡UN TRANSPLANTE CON ELEVADA MORTALIDAD!!
[email protected]
[email protected]
11
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MÉDULA ÓSEA
„
No se obtiene un nuevo sistema inmune, sino que se restaura
el propio.
„
Es posible si la enfermedad no afecta a las células madre de
la médula ósea (linfoma, alguna leucemia)
„
No hay problema de donante, pero los pacientes que han sido
pretratados pueden no tener suficientes células madre en la
médula ósea.
„
No hay GVHD (Inducible si es necesaria! – experimental)
„
La inmunosupresión es mínima o ninguna.
„
El tiempo de aceptación del injerto es menor (10(10-25 días).
¡¡UN TRANSPLANTE CON UN RIESGO RELATIVAMENTE BAJO DE MORTALIDAD!!
MORTALIDAD!!
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[email protected]
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS MADRE
DE SANGRE PERIFÉRICA
AUTOAUTO-PBSCT
„
Hay células madre pluripotentes circulando por sangre periférica.
„
Se identifican porque son CD34+.
„
En una persona normal hay alrededor de un 0.05% en la circulación.
circulación.
„
Pueden ser movilizadas:
„
G-CSF (Neupogen
(Neupogen)) por inyección subcutánea
„
Quimioterapia
„
„
El nº
nº de WBC incrementa y el porcentaje de cé
células madre se eleva hasta el 33-6%.
El nº de WBC baja hasta ~0.2 G/l !, pero entonces sube de golpe, el porcentaje de
células madre puede llegar a ser del 5-30% en sangre perifé
periférica.
„
Recolección de células madre Æ Afé
Aféresis.
„
Procesado de selecció
ón CD34, CD20, CD3).
selección (Inmunoselecci
(Inmunoselecció
„
Congelació
Congelación y almacenamiento en nitró
nitrógeno lí
líquido.
„
Puede usarse en lugar del autotransplante.
autotransplante.
„
Reducció
Reducción del tiempo de aceptació
aceptación del injerto (8(8-20 dí
días).
[email protected]
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12
DATOS DE TRANSPLANTES DE PRECURSORES
HEMATOPOYÉTICOS EN ESPAÑA
[email protected]
[email protected]
GVHD
Enfermedad del injerto contra el huésped
„ El rechazo del injerto puede ocurrir, pero mucho peor es cuando el injerto reacciona
contra el huésped, es la enfermedad del injerto contra el huésped (graft-versus-host
disease (GVHD).
„ La GVHD es el resultado del ataque de los linfocitos T del injerto contra los tejidos del
huésped.
„ La GVHD ocurrirá después del transplante de un tejido que contenga un número
elevado de linfocitos T, médula ósea, bazo, nódulo linfático, intestino (placas de
Peyer), a un individuo inmuno-suprimido y alogénico.
„ La eliminación de los linfocitos T maduros de la médula ósea reduce la incidencia de
GVHD pero incrementa la incidencia de fallo de la aceptación del injerto (rechazo) y
del relapso leucémico.
„ Los linfocitos T de médula ósea parecen tener un papel beneficioso en la aceptación
del injerto y en la eliminación de las células leucémicas residuales (efecto GVL).ç
„ Hay GVHD Aguda: se caracteriza por la muerte de las células epiteliales de la piel,
hígado y el aparato digestivo. Erupción cutánea, ictericia, diarrea y hemorragias
digestivas.
„ La GVHD crónica se caracteriza por la fibrosis y atrofia de uno o varios de los órganos
citados.
[email protected]
[email protected]
13
HIPERSENSIBILIDADES
[email protected]
[email protected]
Cuadro resumen de los 4 tipos de hipersensibilidad
Clasificación de Gell i Coombs
2-30 min
[email protected]
5-8 h
2-8 h
24-72 h
[email protected]
14
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Síntomas
Rinitis alérgica
Alergia cutánea
Conjuntivitis alérgica
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Síntomas
Bronquiolo normal
Bronquiolo en asma
Asma
[email protected]
[email protected]
15
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Proceso General
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Proceso General
[email protected]
[email protected]
16
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
[email protected]
[email protected]
17
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Alérgenos
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Tratamiento
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
[email protected]
18
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I
Factores que predisponen
[email protected]: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Procesos generales
La hipersensibilidad tipo II es dependiente de
anticuerpos = las IgG o IgM median la destrucción de
células.
Destrucción vía:
- lisis mediada por el complemento
- opsonización
- ADCC
Ejemplos :
- Reacciones transfusionales
- Enfermedad hemolítica del recién nacido
- Alergia a fármacos
[email protected]
[email protected]
19
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Reacciones transfusionales,
transfusionales, Antígenos ABO
Antígenos de los grupos sanguíneos:
- Variación en los residuos terminales de glucoproteínas del eritrocito
A = N-acetylgalactosamina terminal
B = Galactosa terminal
0 = Sin residuo terminal
- Se trata de una reacción cruzada frente a antígenos presentes en microorganismos
intestinales.
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Reacciones transfusionales,
transfusionales, Antígenos ABO
Receptor Universal
Donante Universal
[email protected]
[email protected]
20
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Antígenos Rh
Test de Coombs
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
Reacciones generadas por fármacos
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
- Algunos fármacos (penicilina, quinina, sulfamidas), se
unen a las proteínas de la superficie de los eritrocitos y
crean nuevos epítopos.
- Un individuo puede generar IgG en respuesta a estos
nuevos epítopos.
- Las IgG pueden mediar la acción del complemento y
provocar la lisis de los eritrocitos, provocando la anemia
hemolítica.
[email protected]
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
21
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III
Procesos generales
Hipersensibilidad de tipo III = hipersensibilidad
mediada por inmunocomplejos.
La unión de anticuerpos a antígenos solubles genera
inmunocomplejos.
Los inmunocomplejos normalmente se eliminan de la
circulación ( el C3b se une a sus receptores en la
superficie de los eritrocitos).
Elevados niveles de inmunocomplejos pueden
generar efectos adversos como resultado de la
activación del complemento y el desarrollo de
procesos inflamatorios.
[email protected]
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III
Procesos generales
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
[email protected]
[email protected]
22
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III
Patologías
Los antígenos determinan en gran parte el mecanismo patogénico:
- persistencia del antígeno que puede depender del tipo del mismo:
• antígeno a dosis altas: infecciones crónicas víricas o bacterianas
• autoantígeno (persistencia constante en el organismo)
- vía de administración, determina el órgano diana
- factores hemodinámicos: determinan o favorecen el depósito de los ICs a nivel
vascular
Vía
Intravenosa
(dosis alta)
Enfermedad resultante
Sitio de depósito
del inmunocomplejo
Vasculitis
Paredes de los vasos
sanguíneos
Nefritis
Glomérulos renales
Artritis
Espacios articulares
Subcutánea
Reacción de Arthus
Área perivascular
Inhalatoria
Pulmón del granjero
Interespacio
alveolo/capilar
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III
Infecciones Persistentes
Enfermedades infecciosas (antígenos bacterianos y virales):
Glomerulonefritis post-estreptocócica: riñón
Hepatitis: hígado, articulaciones, riñón,..
A
Paludismo: riñón
B
Detección de inmunocomplejos por inmunofluorescencia en
la arteria renal de un paciente con hepatitis B crónica. A la
izquierda contra antígenos del virus y a la derecha contra
IgM. La presencia de ambos elementos en la pared arterial
indican la deposición de los inmunocomplejos.
[email protected]
C
Glomerulonefritis post-estreptocócica: (A)
glomérulo
infiltrado con PMN. (B) Detección de IgG. (C) Detección de
C3.
[email protected]
23
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III
Enfermedad del suero. Prototipo de enfermedad sistémica por ICs
Enfermedad del suero:
Proceso yatrogénico consecuencia
del tratamiento de individuos con
grandes cantidades de antisueros
procedentes de animales,
fundamentalmente caballos
(utilizados exclusivamente en la era
pre-antibiotica para el tratamiento de
neumonías por neumococo. Ahora
está casi restringido como antídoto
de venenos, suero anti-linfocítico
para el rechazo de trasplantes).
Características clínicas:
Escalofrios, fiebre, urticaria, artritis y
a veces glomerunofritis a los 7-10
días de la inyección del suero de
caballo. Tras una 2ª inyección,
cinética de respuesta
secundaria→síntomas a los 2-3 días.
Todos estos efectos son
transitorios, se resuelven cuando se
elimina el suero extraño.
Los factores hemodinámicos determinan el lugar del
depósito de los ICs en vasos, glomérulo,plexo
coroidal, bifurcaciones arteriolares.
Janeway et al.: Inmunobiología. © Masson, Barcelona, 2000
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Procesos generales
Hipersensibilidad de tipo IV = hipersensibilidad
mediada por células (hipersensibilidad retardada,
DTH).
Caracterí
Características
[email protected]
Hipersensibilidad retardada
Inducida por
Antígenos proteicos; sustancias
químicas unidas a proteínas
propias
Comienzo tras la provocación
antigénica
Inflamación a las 2-6 horas,
Induración a las 24-48 horas
Lesión anatomopatológica
Edema e infiltrados celulares
perivasculares
Transferencia a animales sanos
Linfocitos
Anticuerpos involucrados
Ninguno
Células efectoras
TCD4Th1, TCD8 citotóxicos y
macrófagos (activados por
citocinas)
Mediadores secretados,
moléculas efectoras
Citocinas, particularmente IFNγ y
TNFα
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
[email protected]
24
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Patologías
Enfermedad
Antígeno
Consecuencias
Hipersensibilidad
Retardada
(Tuberculínica)
(24-72 horas)
Proteínas: veneno de insectos, Hinchazón dérmica local: eritema,
proteínas de micobacterias
induración, infiltrado celular y
(tuberculina, lepronina)
dermatitis
Hipersensibilidad por
Contacto
(10-14 días)
Haptenos (hiedra venenosa)
Metales pequeños: cromo,
níquel
Reacción epidérmica local: eritema,
infiltrado celular, eczema
Hipersensibilidad con
Granulomas
(semanas)
Metales inhalados: berilio,
silicio, asbesto, talco
Patógenos intra-celulares:
micobacterias
Macrófagos activados fagocitan los
Ag’s, pero no los pueden destruir.
Forman células grandes
(epiteloides) que encierran el Ag sin
lisar... GRANULOMAS
Hipersensibilidad por
células Tc
Sustancias químicas solubles
en lípidos que atraviesan la
membrana y “modifican”
proteínas
Citolisis de células propias que han
“recibido la sustancia
modificadora”.
Enteropatía sensible al Gliadina
Gluten (Enf. Celiaca)
Atrofia de vellosidades en el
intestino delgado, mala absorción
intestinal
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Prueba de la Tuberculina
La reacción en la
prueba de la tuberculina
es una acción de tipo
DTH.
Esta prueba se realiza
para saber
si se ha
tenido contacto previo
con un antígeno.
Tras 1-2 horas de la
inyección del Ag se
expresa la Selectina-E en
los capilares. Lo que
produce la infiltración de
neutrófilos.
A las 12 horas se
expresan,
en
los
capilares,
ICAM-1
y
VCAM-1 a las que se unen
las integrinas LFA-1 y
VLA-4 de los monocitos y
los linfocitos, generando
una segunda infiltración.
Esta
infiltración
es
máxima a las 48 horas,
donde
el
85%
son
macrófagos y el resto
linfocitos.
[email protected]
De: IMMUNOLOGY i. ROITT. 4TH EDITION. 1997. HARCOURT.
[email protected]
25
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Hipersensibilidad por contacto
Muchas dermatitis de contacto son mediadas por reacciones de hipersensibilidad
retardada a compuestos químicos: formaldehido, trinitrofenol, cosméticos y tintes del
pelo, pentadecacatecol, derivado de la hiedra venenosa,
látex, Ni, Cd. Actúan como
haptenos que pueden unirse
a proteínas de la piel. Este
complejo es procesado y
presentado por las células de
Langerhans junto con moléculas MHC clase II a los
linfocitos TCD4. Después de
una segunda exposición,
estos complejos activan a
linfocitos TCD4 previamente
sensibilizados que liberan citocinas.
Estas
citocinas
atraen y activan a macrófagos, los cuales liberan sus
enzimas líticas responsables
de la lesión.
Dermatitis a Níquel
Dermatitis a Hiedra venenosa
[email protected]
[email protected]
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Hipersensibilidad Granulomatosa
Esta respuesta se da en infecciones bacterianas como
consecuencia de la persistencia en el interior de los
macrófagos de estos microorganismos intracelulares y
también en el caso de partículas que no pueden ser
destruidas por los macrofagos.
Células Epitelioides: macrófagos modificados por la acción crónica de
citocinas: IL3, IFNγ, TNFβ, GM-CSF. Producen TNFα.
Células Gigantes: Fusión de células epitelioides que dan lugar a células
gigantes multinucleadas.
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H.
Freeman
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26
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Hipersensibilidad Granulomatosa:
Granulomatosa: Lepra
[email protected]
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HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Hipersensibilidad Granulomatosa:
Granulomatosa: Tuberculosis
Granulomas calcificados
Necrosis
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27
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
Hipersensibilidad Granulomatosa:
Granulomatosa: Enfermedad de Crohn
"© Bristol Biomedical Image Archive, University of
Bristol"
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AUTOINMUNIDAD
Definición
Una paradoja inmunológica
El sistema inmunitario ha evolucionado
para poder discriminar lo propio de lo
ajeno o poder discriminar las señales
seguras de las peligrosas.
Esta propiedad se desarrolla durante la
etapa fetal, durante la ontogenia del sistema
inmunitario.
Este proceso de aprendizaje y
capacidad para discriminar lo
denominamos TOLERANCIA.
La tolerancia se desarrolla por diversos mecanismos que se
pueden clasificar como Tolerancia Central y Tolerancia Periférica.
Periférica.
[email protected]
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28
AUTOINMUNIDAD
Tolerancia
„
„
„
„
„
„
Los resultados de la pérdida de la TOLERANCIA se reflejan
en la formación de autoauto-anticuerpos y/o linfocitos T
autoreactivos.
autoreactivos.
Este es un fenómeno habitual en personas sanas, pero
estos autoauto-anticuerpos tienen un título bajo, baja afinidad y
son eliminados con rapidez.
También sucede en la vejez (inmunesenescencia
(inmunesenescencia)) o
durante las infecciones.
Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando
estos autoauto-anticuerpos o linfocitos T autoreactivos dañan
tejidos o alteran la funcionalidad de éstos.
En el mundo occidental el 5% de la población está
afectada.
Son enfermedades con una clara prevalencia en mujeres.
[email protected]
De: FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY W.E. PAUL 4TH EDITION LW&W
[email protected]
AUTOINMUNIDAD
„
„
„
„
„
„
Tolerancia
Los resultados de la pérdida de la TOLERANCIA se reflejan
en la formación de autoauto-anticuerpos y/o linfocitos T
autoreactivos.
autoreactivos.
Este es un fenómeno habitual en personas sanas, pero estos
autoauto-anticuerpos tienen un título bajo, baja afinidad y son
eliminados con rapidez.
También sucede en la vejez (inmunesenescencia
(inmunesenescencia)) o durante
las infecciones.
Las enfermedades autoinmunes se desarrollan cuando estos
autoauto-anticuerpos o linfocitos T autoreactivos dañan tejidos o
alteran la funcionalidad de éstos.
En el mundo occidental el 5% de la población está afectada.
Son enfermedades con una clara prevalencia en mujeres.
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29
AUTOINMUNIDAD
Tolerancia
Enfermedad
Mujeres/Hombres
Tiroiditis de Hashimoto
10/1
Enfermedad de Graves
7/1
Lupus eritematoso sistémico
6/1
Escleroderma
3/1
Artritis reumatoide
2,5/1
Esclerosis múltiple
2/1
Diabetes de tipo I
1/1
[email protected]
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AUTOINMUNIDAD
Causas de la pérdida de la tolerancia
De este modo vemos que es normal tener presentes células
autorreactivas,
autorreactivas, pero normalmente en estado anérgico.
„
Pérdida de la tolerancia de los linfocitos T
colaboradores
„
„
modificación de antígenos (vía fármacos, drogas, etc),
etc),
Anemia Hemolítica Autoinmune. Penicilina induce
modificació
modificación del Rh.
Rh.
Mimetismo molecular
„
[email protected]
Antígenos de origen infeccioso con estructuras similares a
autoantígenos (antígeno estreptocócico y miocardio).
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30
AUTOINMUNIDAD
Ejemplos de mimetismo molecular
[email protected]
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
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AUTOINMUNIDAD
Causas de la pérdida de la tolerancia
„
Activación policlonal de linfocitos
„
„
Infecciones. Endotoxinas que pueden provocar una activación
independiente de antígenos específicos.
Desequilibrio en la función de los linfocitos T supresoressupresoresreguladores.
„
Cualquier alteración en la función de los linfocitos T supresores
supresoresreguladores pueden contribuir a la autoinmunidad.
[email protected]
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31
AUTOINMUNIDAD
PÉRDIDA DE LA TOLERANCIA: Asociación Infección - Enfermedades
Autoinmunes
INFECCIÓN
ENFERMEDAD
Streptococcus grupo A
Fiebre reumática (miocarditis, poliartritis)
Chlamydia trachomatis
Síndrome de Reiter (artritis)
Shigella flexneri
Salmonella (typhimurioum y enteritidis)
Yersinia enterocolítica
Campylobacter jejuni
Kelbsiella pneumoniae
Artritis reactiva
Espondilitis anquilosante
Borrelia burgdorferi
Artitis crónica en la enfermedad de Lyme
EBV, HTLV-1
Artitis reumatoide
HTLV-1, HIV-1
Lupus eritematoso sistémico
HTLV-1
HHV-6
Síndrome de Sjögren
Esclerosis múltiple
Cocksackie
Paperas
Rubéola
Retrovirus
Diabetes mellitus insulinodependiente
[email protected]
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AUTOINMUNIDAD
Causas de la pérdida de la tolerancia
„
Exposición a antígenos secuestrados. Algunos autoauto-antígenos
están localizados en tejidos especializados que no son
presentados en el timo.
„
Después de un trauma, infección o una operación antígenos
jamás vistos por el sistema inmunitario pueden quedar expuestos.
• Proteína básica de mielina (MBP), asociada
con esclerosis múltiple.
• Lentillas y proteí
proteínas de la có
córnea del ojo tras
una infecció
infección o trauma (Oftalmia
(Oftalmia simpática).
•
Pémfigo bulloso,
bulloso, tras una quemadura.
• Antígenos del músculo cardiaco tras un
infarto de miocardio.
[email protected]
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32
AUTOINMUNIDAD
Causas de la pérdida de la tolerancia
„
Riesgo
Proporción
ENFERMEDAD
HLAenfermedades autoinmunes,
Hay una evidente
influencia genéticaAlelo
en las
Relativo
por ejemplo, en la Diabetes de tipo I hay una concordancia del 35-50%
Espondilitis anquilosante
B27
87
0.3
entre gemelos monocigoticos y un 5-6% entre dicigoticos.
Uveítis anterior aguda
B27
10
0.4
La mayoría son enfermedades poligènicas con contribución desigual de
Enfermedad de Goodpasture
DR2
16
1.0
diferentes genes.
Esclerosis
múltiple
DR2
5
10
„ Los genes que muestran una fuerte asociación con este tipo de enfermedades
„
Enfermedad
de Graves
son los del MHC,
sobre todo los de clase DR3
II (implicados en4 la selección y8
activacióngrave
de los linfocitos T CD4 que regulan
Miastenia
DR3 las respuestas
3 humoral y 2celulares:
Lupus eritematoso sistémico
DR3
6
15
DR3 y/o
DR4
10
5
DR4 y
DR1
5
3
Pénfigo vulgar
DR4
15
1.0
Tiroiditis de Hashimoto
DR5
3
4.5
Diabetes mellitus insulinodependiente
Artritis Reumatoide
[email protected]
[email protected]
AUTOINMUNIDAD
Causas de la pérdida de la tolerancia
„
Hay una evidente influencia genética en las enfermedades
autoinmunes, por ejemplo, en la Diabetes de tipo I hay una
concordancia del 35-50% entre gemelos monocigoticos y un 5-6%
entre dicigoticos.
„
La mayoría son enfermedades poligènicas con contribución desigual de
diferentes genes.
„
Los genes que muestran una fuerte asociación con este tipo de enfermedades
son los del MHC, sobre todo los de clase II (implicados en la selección y
activación de los linfocitos T CD4 que regulan las respuestas humoral y celulares:
[email protected]
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33
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades
[email protected]
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
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AUTOINMUNIDAD
Patología de las enfermedades autoinmunes
Muchas enfermedades autoinmunes son atribuidas a
auto-anticuerpos
Los procesos patológicos y los daños tisulares se
deben a reacciones de hipersensibilidad de Tipo II y
de Tipo III.
Otras enfermedades autoinmunes tienen linfocitos T
autoreactivos.
Los procesos patológicos y los daños tisulares se
deben a reacciones de hipersensibilidad de Tipo IV.
[email protected]
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34
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico:
Sistémico: LES
„
Enfermedad autoinmune sistémica.
„
Afecta a la piel, riñones, superficies serosas,
articulaciones, corazón y sistema nervioso central.
Presencia de numerosos auto-anticuerpos.
Tiene una incidencia de 1:2500 sobre la población.
La incidencia en mujeres es 10 superior que en
hombres.
Se desarrolla entre la segunda-tercera década de la
vida.
„
„
„
„
[email protected]
[email protected]
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico:
Sistémico: LES
„
Manifestaciones clínicas
„
„
„
„
„
Anticuerpos antinucleares:ANA
„
„
Mujer joven, enrojecimiento en forma de mariposa en la cara.
Fiebre, dolor articular, dolor pleural, fotosensibilidad.
fotosensibilidad.
Fallo renal.
Anomalías hematológicas. Células fagocíticas (neutrófilos o
macrófagos) que fagocitan núcleos anómalos de células
destruidas (evidencia de daño tisular y celular).
anticuerpos contra DNA, contra histonas, contra proteínas nonohistonas unidas a RNA y contra antígenos nucleolares.
nucleolares.
Formación de inmunocomplejos
„
[email protected]
Hipersensibilidad de tipo III con complejos DNADNA-antianti-DNA que se
depositan en los vasos y glomérulos renales.
[email protected]
35
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico:
Sistémico: LES
„
Manifestaciones clínicas
„
„
„
„
„
Anticuerpos antinucleares:ANA
„
„
Mujer joven, enrojecimiento en forma de mariposa en la cara.
Fiebre, dolor articular, dolor pleural, fotosensibilidad.
fotosensibilidad.
Fallo renal.
Anomalías hematológicas. Células fagocíticas (neutrófilos o
macrófagos) que fagocitan núcleos anómalos de células
destruidas (evidencia de daño tisular y celular).
anticuerpos contra DNA, contra histonas, contra proteínas nonohistonas unidas a RNA y contra antígenos nucleolares.
nucleolares.
Formación de inmunocomplejos
„
Hipersensibilidad de tipo III con complejos DNADNA-antianti-DNA que se
depositan en los vasos y glomérulos renales.
[email protected]
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AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por anticuerpos : Lupus Eritematoso Sistémico:
Sistémico: LES
Fig. 13-11. La deposición de
complejos inmunitarios en el
glomérulo renal causa fallo renal
en el lupus eritematoso sistémico
(LES).
a)Sección a través de un glomérulo
renal de un paciente con LES que
muestra cómo la deposición de
complejos inmunitarios ha causado
un espesamiento de la membrana
basal glomerular.
b) Sección similar teñida con
antiinmunoglobulina fluorescente
que revela depósitos de
inmunoglobulina en la membrana
basal.
c) Por microscopia electrónica se
aprecian los complejos inmunitarios
como depósitos densos de
proteínas, entre la membrana basal
glomerular y las células epiteliales
renales. También están presentes
los leucocitos neutrofílicos
polimorfonucleares, atraídos por los
complejos inmunitarios depositados.
Fotografías por cortesía de M.
Kashgarian.
[email protected]
[email protected]
36
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por daño celular :
Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID).
Características: infiltración linfocitaria del páncreas, destrucción de células β
específicas acompañado de la producción de auto-anticuerpos.
Islote de Langerhans en un páncreas normal.
Islote de Langerhans en un páncreas de un ratón con
DMID.
Mecanismos: Agresión medio-ambiental, Susceptibilidad genética, Infecciones víricas.
Reacción de hipersensibilidad de tipo IV, DTH. Presencia de citocinas: IFN-γ, TNF-α, e
IL-1.
Los auto-anticuerpos al final dirigen la ADCC.
[email protected]
De: IMMUNOLOGY J. KUBY 5TH EDITION,2002 Ed. W.H. Freeman
[email protected]
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por daño celular :
Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID).
Fig. 13-19. La destrucción selectiva
de células β pancreáticas en la
diabetes
mellitus
insulinodependiente (DMID) indica que el
autoantígeno se produce en las
células β y se reconoce en su
superficie. En la DMID se produce
destrucción muy específica de las
células β productoras de insulina de los
islotes pancreáticos de Langerhans,
aunque omiten otros tipos celulares del
islote (α y δ). Ello se aprecia de forma
esquemática
en
las
ilustraciones
superiores.
En
las
ilustraciones
inferiores, los islotes de ratones
normales (izquierda) y diabéticos
(derecha) están teñidos para insulina
(en marrón), que detecta las células β y
para glucagón (en negro), que detecta
las células α. Véanse los linfocitos
infiltrando el islote en el ratón diabético
(derecha) y la pérdida selectiva de las
células β (en marrón), mientras que las
células α no son eliminadas. La
morfología característica del islote está
también desorganizada por la pérdida
de las células β. Fotografías por cortesía
de I. Visintin.
[email protected]
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37
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por daño celular :
Diabetes Mellitus dependiente de insulina (DMID).
Fig. 13-4. Los estudios de población demuestran la asociación de la susceptibilidad a la diabetes mellitus
insulinodependiente (DMID) con el genotipo de HLA. Los genotipos de HLA (determinados por serotipificación) de pacientes
diabéticos (ilustración inferior) no son representativos de los encontrados en la población (ilustración superior). Casi todos los
pacientes diabéticos expresan HLA-DR3 y/o HLA-DR4 y la heterocigosis HLA-DR3/DR4 está muy sobrerrepresentada en los
diabéticos en comparación con los controles. Estos alelos están fuertemente ligados a los alelos HLA-DQ que confieren
susceptibilidad a DMID. Por el contrario, HLA-DR2 protege contra el desarrollo de DMID y se encuentra sólo muy raramente en
pacientes diabéticos. La letra x minúscula representa cualquier alelo distinto de DR2, DR3 y DR4.
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AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por daño celular : Esclerosis Múltiple
Es una enfermedad crónica inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central.
Comienza con episodios intermitentes que eventualmente cambian a un proceso progresivo.
Los episodios iniciales pueden estar separados por meses o años y se pueden desencadenar
por una infección. Modelo de antígeno secuestrado liberado por la infección, o modelo de
mimetismo de péptidos (proteína P3 del virus de las paperas).
Se producen lesiones en el sistema nervioso central de forma perivascular hay infiltraciones
de linfocitos T CD4 con poblaciones de linfocitos B y T y macrófagos asociados con la
destrucción de la mielina.
Parecen haber factores ambientales ya que por encima del paralelo 37 hay una prevalencia
de 110-114 casos por 100.000 habitantes, sin embargo por debajo de este paralelo la
prevalencia es de 57 a 78 casos por 100.000 habitantes.
Parecen haber factores genéticos: en gemelos monocigotos hay una concordancia del 2040%.
En sangre periférica, de los pacientes con esclerosis múltiple, se encuentran con una elevada
frecuencia linfocitos activados y reactivos contra la mielina.
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38
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por daño celular : Esclerosis Múltiple
[email protected]
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AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por daño celular y anticuerpos :
Artritis Reumatoide
„
Prevalencia del 0,5 - 1% a nivel mundial.
„
El desarrollo de la enfermedad esta afectado por factores genéticos,
genéticos,
hormonales y reproductivos.
„
De 3 a 5 veces más frecuente en mujeres que en hombres.
„
Se inicia con la activación de linfocitos T CD4 que producen citocinas
citocinas y
activan a linfocitos B que producen anticuerpos.
„
Los alelos HLAHLA-DR4/DR1 tienen un riego mayor (x4(x4-x5).
„
El 80% de los pacientes poseen el factor reumatoide (anticuerpos IgM
contra la porción Fc de IgG).
IgG). Formación de inmunocomplejos con las IgG
circulantes que se depositan en las articulaciones, desencadenando
desencadenando una
reacción de hipersensibilidad de tipo III.
„
Se desconoce el mecanismo preciso que inicia esta respuesta inmunitaria
inmunitaria
destructiva.
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39
AUTOINMUNIDAD
Enfermedades mediadas por daño celular y anticuerpos :
Artritis Reumatoide
granulocitos
X400 May-Grunwald and
Giemsa
monocitos
Frotis de líquido sinovial de una
articulación con artritis reumatoide donde
se observan el tipo de células infiltrantes.
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Enfermedades mediadas por daño celular y anticuerpos :
Artritis Reumatoide
Se afectan inicialmente las articulaciones pequeñas
(articulaciones interfalanges y metacarpo-falanges).
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