Download Nuevos hallazgos que explican el aumento de las enfermedades

sumario
Alergol Inmunol Clin 2002; 17 (Extraordinario Núm. 2): 104-110
M. Martín Esteban,
C. Pascual Marcos
Servicio de Alergia. Hospital
Infantil Universitario La Paz.
Madrid.
Seminario
Nuevos hallazgos que explican el aumento
de las enfermedades alérgicas
La llamada forma de vida occidental que está difundiéndose por todo el
mundo, parece que acarrea un bagaje no deseado de alergopatías. La prevalencia de enfermedades como la rinoconjuntivitis alérgica, el asma alérgica o la
dermatitis atópica ha aumentado llamativamente en el mundo desarrollado a lo
largo de los últimos 40 años. En cambio, durante este mismo período de tiempo, los países subdesarrollados o en vías de desarrollo no han cambiado su tendencia de baja prevalencia de enfermedades alérgicas. Aunque estas patologías
tienen un componente hereditario evidente, la rapidez de este cambio epidemiológico indica que la búsqueda de un factor causal no hay que hacerla sobre posibles cambios genéticos, sino sobre otros factores condicionantes que sí han
cambiado, como es el medio ambiente y la forma de vida.
No se han definido con exactitud los aspectos de este estilo de vida occidental que pueden ser responsables: se han implicado, entre otros factores, cambios en la contaminación atmosférica, así como un aumento de la exposición a
alergenos de interior propios del tipo de nivel de vida. Aunque existe una asociación entre ciertos tipos de contaminación ambiental (por ejemplo, partículas y
humos de motores diesel) y exacerbaciones de asma, el conjunto de la calidad del
aire atmosférico ha mejorado durante esta etapa de epidemia de alergia. Además,
una comparación cuidadosa de la prevalencia de asma en la antigua Alemania
oriental (prevalencia baja de asma, altos niveles de contaminación atmosférica) y
de la Alemania occidental (lo contrario) está en contra de la posible importancia
de la contaminación atmosférica1. Tampoco ha podido encontrarse una correlación manifiesta entre la intensidad de exposición a alergenos de interior, debida al
sedentarismo y a la mejor climatización de las viviendas, y la mayor frecuencia
de alergopatías, aunque haya aumentado la exposición a estos alergenos2.
INFECCIÓN Y ALERGIA
El aspecto que más comentarios ha suscitado en los últimos años es la posible importancia de las infecciones. Existen diversos datos, unos mejor documentados que otros que, en conjunto, concluyen que las infecciones durante la
primera infancia disminuyen la tendencia a desarrollar alergopatías. Parece, por
lo tanto, que la reducción de las enfermedades infecciosas, moduladoras de la
respuesta inmune durante la primera infancia, no sólo habría tenido como consecuencia una esperanza de vida más prolongada, sino, además, una mayor prevalencia de la alergia.
Datos indirectos de infección
La carga infecciosa que soportan los niños del mundo subdesarrollado o
en vías de desarrollo, sobrepasa ampliamente la de los niños de los países desa104
Nuevos hallazgos que explican el aumento de las enfermedades alérgicas
rrollados. Los problemas de salubridad, de disponibilidad
de agua potable, de nutrición adecuada y de superpoblación en gran parte de mundo, contribuyen a la aparición
de infecciones durante la primera infancia.
A partir de la primera observación de Gerrard 3,
apuntando que la menor prevalencia de alergia en indios
nativos canadienses estaba en relación con una mayor
incidencia de infecciones que en la población blanca, se
han sucedido otros trabajos que muestran en distintas poblaciones una relación inversa entre la aparición de alergopatías y la exposición a infecciones. Ejemplos de ello son
la menor incidencia de alergopatías observada en los hijos
menores de familias numerosas4, en niños que acuden tempranamente a guarderías5 y en niños que se han criado en
ambientes rurales en contacto con ganado6. Este último
efecto se ha explicado como consecuencia de una exposición elevada a endotoxina7. Apoya esta posibilidad la observación de niños pequeños con alto riesgo de desarrollar
asma, en los que la sensibilización a alergenos está inversamente relacionada con las concentraciones de endotoxina en el polvo doméstico8. En resumen, aunque todos estos trabajos muestran que la protección frente a las
enfermedades alérgicas parece asociarse con un mayor
riesgo de exposición microbiana, son datos puramente indirectos9.
Microorganismos patógenos
También hay datos concretos sobre algunos microorganismos patógenos específicos. Se ha observado una relación inversa significativa entre la presencia de anticuerpos
para hepatitis A, como indicador de un riesgo de contaminación bacteriana orofecal, y varios parámetros de atopia,
como pruebas cutáneas positivas a neumoalergenos, niveles elevados de IgE sérica y presencia de alergia respiratoria10.
Son muy interesantes los trabajos relacionados con
las infecciones por micobacterias y la prevalencia de alergia. En escolares japoneses, se ha visto una relación inversa entre respuestas de hipersensibilidad retardada a tuberculina (casi con seguridad un parámetro de infección con
Mycobacterium tuberculosis) e índices de atopia11. Por otra
parte, también se ha documentado que la vacunación BGC
con M. bovis se asociaba con una reducción en la prevalencia de alergia en una población urbana de Guinea-Bissau12, de tal manera que cuanto más precoz la vacunación, mayor la protección. Sin embargo, esta protección
no se ha observado en un estudio similar retrospectivo
con vacuna BCG en niños suecos con historia familiar de
alergia13. Es posible que la respuesta tuberculínica negativa o débil no indique sino la existencia de una inmunidad
desviada hacia TH2 y no una exposición más baja a micobacterias.
También se ha observado una disminución de alergopatías en relación con antecedentes de sarampión14, lo
que no se ha confirmado en otros estudios15,16. Los datos
sobre otros virus respiratorios indican que no todas las infecciones o sus localizaciones tienen la misma importancia. La mayoría de las infecciones por virus respiratorios
no son protectoras16 e, incluso, podrían asociarse positivamente con la aparición de alergopatías10,17. No obstante, es
posible que los estudios epidemiológicos para identificar
las consecuencias beneficiosas o perjudiciales de infecciones concretas no den resultados, si el factor determinante
de la protección es la carga total de estímulo microbiano y
no unas infecciones determinadas.
Flora microbiana intestinal
La compleja interacción que tiene el tracto gastrointestinal con el mundo microbiano, podría ser de gran importancia en las relaciones entre infección y alergia. La
flora endógena intestinal proporciona un rico estímulo para el desarrollo del sistema inmunológico. Parece que durante la primera infancia, existen importantes diferencias
cuantitativas y cualitativas en los patrones de colonización
bacteriana entre el mundo desarrollado y el mundo en vías
de desarrollo. La comparación de lactantes suecos y pakistaníes indica que la colonización intestinal con bacterias
aerobias gram-negativas se presenta antes en los países occidentalizados que en países en desarrollo18. Una vez colonizados, los lactantes de países desarrollados tienen tendencia a portar sus cepas de enterobacterias durante
meses, mientras que los niños de países en vías de desarrollo son colonizados más frecuentemente de forma rotatoria con varias cepas de enterobacterias. También se han
encontrado marcadas diferencias entre la flora intestinal de
niños alérgicos y no alérgicos de distintos países europeos,
incluso con diferente nivel de vida como Suecia y Estonia19.
Finalmente, el empleo de antibióticos durante los
dos primeros años de la vida se ha asociado con un aumento dosis-dependiente del riesgo de presentar enfermedades alérgicas20. Aunque la relación causa-efecto no está
clara en estos estudios (por supuesto que los antibióticos
se administran ante la presunción de una infección bacteriana), es indudable que la microflora intestinal se altera
considerablemente bajo tratamiento antibiótico.
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M. Martín Esteban, et al
LA HIPÓTESIS "HIGIENISTA"
Sobre estas bases se ha elaborado la llamada hipótesis "higienista" o de la higiene. Según ella, los niños con
formas de vida "occidentalizadas", protegidos frente a la
agresión de las infecciones graves durante la primera infancia, tan comunes en países subdesarrollados, muestran
un mayor riesgo de desarrollar enfermedades alérgicas, lo
que resulta en una disminución de la influencia selectiva
TH1 sobre un sistema inmunológico en desarrollo. Como
consecuencia, determinados componentes del sistema inmune (con actividad análoga a TH2) dejan de estar regulados adecuadamente21.
El sistema inmune del recién nacido muestra, fisiológicamente, una desviación TH222. Este sesgo TH2 disminuye gradualmente durante los primeros dos años de
vida en los individuos no alérgicos22, mientras que en los
niños alérgicos ocurre lo contrario, con un reforzamiento
de las respuestas TH2 que aumentan durante el mismo
período. Se ha propuesto que la sensibilización de las
células T a los alergenos ambientales se produce durante
la vida intrauterina o inmediatamente después del nacimiento en medio de un ambiente polarizado hacia el fenotipo TH2 y que esta desviación del sistema inmune se
rectifica en el período postnatal, como consecuencia de
los diferentes estímulos microbianos sobre la inmunidad
TH1.
En resumen, de acuerdo con esta sugestiva hipótesis, es posible que el sistema inmunológico en desarrollo
necesita un estímulo TH1 procedente del ambiente para
evitar el desarrollo de enfermedades alérgicas. Muchas infecciones bacterianas, incluidas las de micobacterias, pueden producir estos estímulos. También algunos virus dejan cierta impronta TH1 en el sistema inmune, aunque no
precisamente el virus del sarampión, el cual deja una profunda desviación hacia el fenotipo 2 de citocinas, junto
con una supresión de la producción de interleucina
(IL)-1223.
LAS CONTRADICCIONES DE LA HIPÓTESIS
HIGIENISTA
Además de que los datos que apoyan la hipótesis higienista son circunstanciales, existen algunos hechos que
deja sin explicar. Uno es la respuesta inmunológica frente
a helmintos. Otro, el aumento simultáneo también observado de las enfermedades autoinmunes.
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Helmintos y respuesta TH2
El contacto intensivo con gusanos parásitos es una
de las grandes diferencias ambientales entre las poblaciones subdesarrolladas y desarrolladas del mundo. Desde
las observaciones iniciales de Godfrey24, diversos grupos
han observado una correlación inversa entre la infestación
por helmintos y la presencia de alergia y también que el
tratamiento con antihelmínticos, al contrario que el placebo, se acompañaba de un aumento de la positividad de las
pruebas cutáneas y de la IgE sérica específica para alergenos ambientales25. Por ello, resulta, cuando menos, sorprendente que la infestación por helmintos se asocie típicamente, igual que la alergia, a una respuesta de tipo
TH2, caracterizada por un incremento en la producción de
IgE y eosinofilia. Así pues, parece que esta protección de
los helmintos frente a enfermedades alérgicas, no se debe
a una respuesta TH1, ausente, la cual, además, tampoco
disminuiría los fenómenos alérgicos26. Se ha intentado explicar esta protección, diciendo que el exceso de IgE parasitaria impediría la síntesis de IgE específica frente a
alergenos o bien que causaría la saturación de los receptores para IgE de la superficie celular24, lo que no ha podido ser demostrado26
El aumento de las enfermedades autoinmunes
De la misma forma que en estos últimos decenios
hemos asistido en los países desarrollados a un aumento
de las enfermedades alérgicas, también se ha producido un
aumento en la prevalencia de enfermedades autoinmunes
específicas de órgano mediadas por TH1 (o mediadas por
IL-12), como la diabetes28 y la enfermedad inflamatoria
intestinal29.
Además en algunos estudios se ha encontrado que
el asma es más frecuente en niños con enfermedad celíaca,
artritis reumatoide o diabetes tipo 130, por lo que parece
que las enfermedades mediadas por TH1 y por TH2 pueden
estar muy relacionadas. Tan es así, que en los estudios
epidemiológicos de la diabetes tipo 1 se han implicado
condicionantes infecciosos similares durante la primera infancia que protegerían de la diabetes: hacinamiento, tamaño familiar y orden de nacimiento, factores socio-económicos y asistencia a guarderías31.
Estos datos parecen apoyar que la existencia de
enfermedades de tipo TH1 no reducen la incidencia de
alergopatías y que la coexistencia de enfermedades TH1
y TH2 es sugerente de la existencia de un factor o factores condicionantes comunes, subyacentes a estas situaciones.
Nuevos hallazgos que explican el aumento de las enfermedades alérgicas
Influencia de los factores reguladores de la respuesta
inmune
Se han descrito otras subfamilias de células T, como
los linfocitos T CD4+CD25+ conocidos como células T
reguladoras 1 (TR1)32,33. Estas células se generan durante la
diferenciación tímica o periférica de los linfocitos T y representan, aproximadamente, el 10% de los timocitos
CD4+CD8-.
Las células TR1 tienen un perfil peculiar de producción de citocinas, principalmente una elevada producción
de IL-10, aunque también producen bajos niveles de IFNγ
e IL-5, pero no IL-4 ni IL-2. Además, esta producción de
IL-10 es mucho más rápida que la de las células TH0, TH1
o TH2. También producen factor de crecimiento (transforming growth factor) β (TGF-β), por lo que pueden tener
cierta relación con otro grupo de células de características
inmunosupresoras, los linfocitos TH334, que se distinguen
por una producción preferente de TGF-β. Recientemente
se ha demostrado que las células TR1 son capaces de inhibir in vivo, en animales de experimentación, la respuesta
específica TH235, lo que puede darles un papel fundamental
en la modulación del sistema inmunológico para prevenir
las alergopatías.
La importancia de la intervención de estos agentes
moduladores, a nivel clínico, en las enfermedades alérgicas se ha puesto de manifiesto en un estudio sobre niños
de Gabón parasitados por esquistosomas, que proporciona
una explicación perfectamente verosímil sobre la protección de las helmintiasis frente a la aparición de alergopatías36. En este trabajo, van den Biggelaar et al. encuentran que los niños con esquistosomiasis urinaria muestran
una prevalencia menor de pruebas cutáneas positivas a
ácaros del polvo que los no infestados y que esta menor
prevalencia está asociada a la presencia de concentraciones significativamente más elevadas de IL-10, lo que proporciona la primera relación patogénica fundamentada entre los helmintos y la protección frente a las enfermedades
alérgicas37.
La interleucina 10
Aunque descrita inicialmente como una citocina
TH2, la IL-10 está producida por gran variedad de células.
La mayor parte de bacterias, gram-negativas y gram-positivas, inducen directamente la secreción de IL-10 por monocitos, macrófagos y células dendríticas. También, además de los linfocitos T R 1, la producen otras células
inmunológicas, como linfocitos T CD8+, linfocitos T NK
(natural killer), linfocitos B y neutrófilos.
Las acciones inmuno reguladoras de la IL-10 son
principalmente de tipo inhibidor. Entre ellas figura la inhibición de la activación de macrófagos y de la producción
de citocinas proinflamatorias, inhibición de la expresión de
moléculas de adhesión leucocitarias, supresión de la proliferación de células T, inhibición de la producción de citocinas TH1 y TH2 y la inducción de anergia específica de antígeno en células T CD4+38,39. Además de esta amplia acción
inhibidora, la IL-10 tiene también algunas funciones estimuladoras sobre timocitos, células B y mastocitos. Su aparición durante los fenómenos de respuesta inmune es relativamente tardía, actuando como reguladora de las citocinas
proinflamatorias. La secreción de estas citocinas proinflamatorias podría ser la señal de inicio de síntesis de IL-10.
En esencia, el papel biológico principal de la IL-10
parece ser el de regulador homeostático del sistema inmune. En base a ello, la infección o colonización crónica o
continuada por los diversos microorganismos, bien estimuladores de TH1, de TH2, o de ninguno de ellos, conduce a
una mayor producción de IL-10, que, a su vez, atenúa la
respuesta de estas células, suprimiendo o disminuyendo
secundariamente la predisposición a la alergia. La disminución de la presión infecciosa y antigénica del estilo de
vida occidentalizado nos ha privado de este importante
mecanismo de inmunomodulación.
IL-10 y alergia
Estudios en modelos de ratón confirman el papel de
la IL-10 en la supresión de la inflamación de vías respiratorias y de la producción de citocinas40. A nivel clínico, se
ha observado que los pacientes con asma alérgica, comparados con sujetos control normales, muestran unos valores
de IL-10 marcadamente más bajos en el líquido de lavado
broncoalveolar41, a consecuencia de una inhibición de la
transcripción, ya que los valores basales de ARN mensajero (mRNA) de IL-10 aparecen aumentados, probablemente
como reflejo de la presencia de una respuesta inflamatoria
crónica en estos pacientes. También, la provocación bronquial directa con neumoalergenos conduce a un estímulo
secundario de la expresión pulmonar de mRNA de IL-10
en asmáticos. Además, parece que en pacientes con asma
alérgica existe un defecto generalizado en la producción
de IL-10, ya que las células sanguíneas periféricas de asmáticos producen mucha menos IL-10 que los sujetos control en respuesta al estímulo con endotoxina41 y también se
ha descrito una variable del promotor IL10, más común en
individuos asmáticos, que se asocia con aumento de los
valores de IgE sérica42.
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M. Martín Esteban, et al
IL-10 e infecciones
La parasitosis tisular crónica por helmintos conduce
a un aumento de la producción de IL-10, principalmente
por células T. También la mayoría de las bacterias son poderosas inductoras in vitro de IL-10 a partir de las células
presentadoras de antígeno. Pero, además, existen datos sobre el estímulo de producción in vivo de IL-10 durante la
infección por los agentes bacterianos que han sido implicados en la hipótesis higienista, como las gastroenteritis
infecciosas, tanto víricas (por ejemplo, rotavirus)43 como
bacterianas (por ejemplo, Shigella)44, tan importantes en la
mortalidad de la primera infancia en los países subdesarrollados, las infecciones por M. tuberculosis45 y la vacunación BCG46.
El tracto gastrointestinal, cuya homeostasis inmunológica depende del mantenimiento de la no-respuesta a la
mezcla de microflora saprofita y de antígenos alimentarios
que bañan sus superficies mucosas, tiene normalmente una
gran capacidad de producción de IL-1047, incluso por las
propias células epiteliales48, por lo que podría ser un ambiente adecuado para la modulación de la respuesta inmune. Es probable que la eficacia de esta regulación dependa
de la suma de las consecuencias de exposiciones múltiples
a diversos microorganismos, comensales o patógenos, en
el tracto gastrointestinal, con estímulos variables sobre la
producción de IL-1049.
Es significativo que la tolerancia oral sea difícil de
conseguir en animales libres de gérmenes50 y que, por el
contrario, también en modelos experimentales, la administración de endotoxina junto con antígenos alimentarios aumenta el efecto tolerógeno de la alimentación51. Igualmente, se ha podido comprobar que ratones con ausencia
genética de IL-10 desarrollan un cuadro de enfermedad inflamatoria intestinal espontánea en respuesta a la microflora intestinal52. Desde el punto de vista clínico, es interesante notar que la administración de Lactobacillus a niños
con dermatitis atópica, procedimiento que pudiera tener
cierta eficacia preventiva y terapéutica, estimula in vitro la
producción de IL-1053.
Otros factores reguladores
No es probable que la IL-10 realice ella sola esta
modulación de la respuesta inmunológica. Otros mediadores, como el TGF-β, también pueden tener importancia.
Además, el papel de la IL-10 podría ser indirecto, al menos en parte, ya que esta citocina induce, así mismo, la
proliferación de otras células TR1 y también se ha demostrado que algunas de estas células TR1 CD4+CD25+ pue108
den ejercer su acción moduladora por contacto directo célula a célula54. Es decir, la IL-10 podría tener importancia
en la generación de estas células, pero no necesariamente
en la generación de su actividad supresora.
CONSIDERACIONES FINALES
Las primeras descripciones de la hipótesis higienista
indicaban que la aparición o no de alergopatías era cuestión de un equilibrio TH1/TH2. Este punto de vista tiene
varios puntos débiles. En primer lugar, las respuestas TH1
no siempre pueden modular respuestas TH2 ya establecidas26; es más, la simultaneidad de respuestas inflamatorias
TH1 y TH2 puede llevar a graves problemas inmunopatológicos y a fibrosis y son típicos de diversas situaciones infecciosas crónicas, como la esquistosomiasis y la tuberculosis 55. En segundo lugar, este desequilibrio T H 1/T H 2
tampoco puede explicar el aumento simultáneo y estrechamente relacionado de enfermedades mediadas por TH1,
como la diabetes tipo 1 y la enfermedad inflamatoria intestinal. Finalmente, situaciones con aumento de la respuesta T H 2, como las infestaciones por helmintos se
acompañan de un descenso de alergopatías. Todo ello parece indicar que la hipótesis higienista podría explicarse a
través de un equilibrio "efector/regulador", mejor que por
un equilibrio TH1/TH2.
Aunque sugerente, esta teoría de inmunomodulación,
explicativa de la hipótesis higienista, para la protección
frente a enfermedades alérgicas necesita pruebas experimentales de comprobación, como los tipos celulares exactamente implicados (por ejemplo, células TR1), las localizaciones anatómicas (por ejemplo, mucosa intestinal) y tipos de
estímulos (por ejemplo, colonización bacteriana rotatoria o
infecciones por contaminación orofecal, vacunaciones, etc.)
de importancia para el desarrollo de una contrarregulación
adecuada. Sin embargo, si esta hipótesis fuera válida, explicaría muchos otros fenómenos que desbordan el mundo de la
alergia, como el aumento de la prevalencia de enfermedades
autoinmunes y de la enfermedad inflamatoria intestinal.
No obstante, es posible que también el equilibrio
TH1/TH2 tenga cierta importancia, ya que en individuos
con actividad reguladora deficitaria, su situación TH1/TH2
puede ayudar a determinar qué tipo enfermedad por "disrregulación" inmunológica puede presentarse. Esa situación puede que esté influida por la base genética individual y su historia inmunológica previa (por ejemplo, de
infecciones o de vacunaciones).
Nuevos hallazgos que explican el aumento de las enfermedades alérgicas
La probable implicación de una insuficiencia funcional de células T reguladoras en la hipótesis higienista subraya la necesidad de estimular la función inmunomoduladora y no las respuestas T H1. Es muy probable que la
acción de micobacterias, como el M. vaccae y el M. bovis
de la vacuna BCG, en determinadas alergopatías56 y en enfermedades autoinmunes mediadas por TH157 sea debida
preferentemente a su capacidad de estimular la formación
de células T reguladoras. Sin embargo, el tratamiento con
M. vaccae no ha producido mejoría en pacientes asmáticos58. Un fundamento similar tiene el empleo de secuencias inmunomoduladoras de oligodesoxinucleótidos sintéticos (CpG ODN) 59, en sus diferentes aproximaciones
experimentales60. Otro ejemplo del posible beneficio clínico de las bacterias lo constituyen los trabajos sobre probióticos y su posible acción preventiva y terapéutica en las
enfermedades alérgicas61, aunque, por el momento, existen
algunas dudas sobre los estudios que apoyan su eficacia62.
En conclusión, faltan aún muchos aspectos por aclarar
para conocer las razones del aumento de la prevalencia de
las alergopatías en estas últimas décadas. Además de la muy
probable importancia que las infecciones y su influencia sobre la inmunorregulación, otros muchos factores pueden estar en juego63. El mejor conocimiento de estos factores y de
su importancia será de gran ayuda para establecer unos tratamientos más eficaces y unas pautas de vida más saludables.
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