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Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
MEDICAMENTOS
INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS
INFORME
1ž=#46
46
Principio activo: Dexibuprofeno
Especialidades: Seractil, Atriscal
Fecha de la última revisión: Diciembre 2001
Revisores: Horga JF, Lasso de la Vega MC, Zapater P.
CONTENIDO
Ficha informativa
Informe y Evaluación
Ficha Técnica remitida por el laboratorio:
•
Seractil
ELABORADO POR:
Unidad de Farmacología Clínica
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FICHA INFORMATIVA
FICHA Nº: 13
, Atriscal

DEXIBUPROFENO (DCI); Seractil
Ultima Actualización: Diciembre 2001
EFICACIA
La eficacia analgésica de dexibuprofeno 600-1200 mg /día es equivalente a la de
ibuprofeno racémico 1200-2400 mg/día en diversas patologías. Unicamente un estudio de
analgesia tras extracción de molares mostró que el efecto analgésico aparecía antes con
dexibuprofeno que con ibuprofeno. Falta por confirmar si esa mayor rapidez de acción
ocurre también en otras patologías dolorosas. No se han visto diferencias significativas
en el efecto analgésico entre dexibuprofeno y diclofenaco.
TOXICIDAD MÁS RELEVANTE
El porcentaje de pacientes tratados con dexibuprofeno que sufrieron reacciones
adversas fueron: reacciones adversas gastrointestinales 9,4%, sistema nervioso central
2,5%, piel 0,7%, alteraciones analíticas 2,5% y otros 0,5%. Por sistemas, sólo las
reacciones adversas a nivel del Sistema Nervioso Central aparecieron con una
frecuencia estadísticamente significativa menor entre los pacientes tratados con
dexibuprofeno (2.5% de los pacientes) que en los tratados con ibuprofeno (4.6% de los
pacientes).
COSTE / EFICACIA
No hay pruebas ni datos indicadores de que esta relación sea diferente que con
otros AINES.
INDICACIONES AUTORIZADAS
Osteoartritis, dismenorrea y dolor.
APORTACIONES PRINCIPALES
Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del ibuprofeno racémico ni del
resto de AINES.
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Mecanismo de Acción y Farmacocinética
reacciones adversas gastrointestinales - 9,4%,
sistema nervioso central - 2,5%, piel - 0,7%,
alteraciones analíticas – 2,5% y otros – 0,5%.
Por sistemas, sólo las reacciones adversas a
nivel del Sistema Nervioso Central aparecieron
con
una
frecuencia
estadísticamente
significativa menor entre los pacientes tratados
con dexibuprofeno (2.5% de los pacientes) que
en los tratados con ibuprofeno (4.6% de los
pacientes). Los estudios realizados con
animales gestantes que fueron tratados con
dexibuprofeno (Monografía del producto) o
ibuprofeno no han registrado efectos
teratógenos. Sin embargo, no existen estudios
adecuados y bien controlados en humanos. No
obstante, con el uso crónico durante el 3º
trimestre, podría producirse teóricamente, por
el mecanismo de acción del fármaco, el cierre
prematuro del ductus arterioso del feto. El uso
de AINEs, especialmente durante el tercer
trimestre, sólo se acepta en caso de ausencia
de alternativas terapéuticas más seguras. No
se ha detectado paso del fármaco a leche
materna.
Dexibuprofeno ó S(+)-ibuprofeno, es el
estereoisómero dextro y activo del ibuprofeno.
Su biodisponibilidad oral es del 90-100% y no
se modifica con la comida. La Tmáx es de 2
horas. Se une a proteínas plasmáticas en más
del 99% y su volumen de distribución es de 12
L. Alcanza mayores concentraciones en fluido
cerebroespinal y en líquido sinovial que el
isómero R. Ibuprofeno tiene una baja tasa de
extracción hepática y un aclaramiento
relativamente bajo comparado con el flujo
sanguíneo hepático (aclaramiento plasmático
de 50-150 ml/min para ambos enantiómeros).
La vida media de eliminación de los dos
enantiómeros es de 2 horas en adultos sanos
(Evans AM. Eur J Clin Pharmacol 1992; 42:
237-56). El aclaramiento de dexibuprofeno se
enlentece en pacientes con alteración de la
función renal y hepática (Li G y cols. Clin
Pharmacokinet 1993; 25: 154-63; Chen CY,
Chen CS. Br J Clin Pharmacol. 1995; 40: 6772).
Eficacia
Pauta terapéutica e indicaciones
La eficacia analgésica de dexibuprofeno 6001200 mg /día es equivalente a la de ibuprofeno
racémico 1200-2400 mg/día (Rahlfs VW, Stat
C. J Clin Pharmacol 1996; 36: 33S-40S; Singer
F y cols. Int J Clin Pharmacol Ther 2000; 38:
15-24; Dionne RA, McCullagh L. Clin
Pharmacol Ther 1998; 63: 694-701; Phleps W.
Clin Rheumatol 2001 (Suppl 1): 15-21) y a la
de diclofenaco 150 mg/día (Hawel R y cols.
Wien Klin Wochenschr 1997; 109: 53-9) en
diversas
patologías
osteoarticulares
y
dismenorrea. Unicamente un estudio de
analgesia tras extracción de molares mostró
que el efecto analgésico aparecía antes con
200 ó 400 mg de dexibuprofeno que con 400
mg de ibuprofeno (Dionne RA, McCullagh L.
Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 694-701). Falta
por confirmar si esa mayor rapidez de acción
ocurre también en otras patologías dolorosas.
Dexibuprofeno ha sido aprobado para su uso
en el tratamiento de: a) Osteoartritis: 300 mg/812 h, siendo la dosis máxima por toma de 400
mg de dexibuprofeno. En pacientes con
procesos agudos o exacerbaciones, puede
aumentarse la dosis temporalmente hasta
1.200 mg/día. Dosis máxima diaria: 1.200 mg,
b) Dismenorrea: 300 mg/8-12 h, siendo la dosis
máxima por toma de 300 mg. Dosis máxima
diaria: 900 mg, y c) Dolor: dosis inicial, 300 mg
de dexibuprofeno por toma y dosis máximas
diarias de 600 mg. Los pacientes con
disfunción hepática o renal leve-moderada
deberán iniciar el tratamiento con dosis
reducidas y ser cuidadosamente vigilados. No
se deberá utilizar dexibuprofeno en pacientes
con insuficiencia hepática o renal grave. No se
ha establecido la seguridad ni la eficacia de
este fármaco en niños ni adolescentes.
Seguridad
Coste del tratamiento
Se han revisado los datos de un total de 1330
pacientes con una edad media de 49 años
(529 hombres y 801 mujeres) que habían
recibido, durante 21 días como máximo, un
rango de dosis de 600-1200 mg de
dexibuprofeno y 1200-2400 mg de ibuprofeno
racémico. En ninguno de los pacientes
analizados ocurrió una reacción adversa grave.
Hubo 18 abandonos entre los tratados con
dexibuprofeno (2.4%) y 19 entre los tratados
con ibuprofeno racémico (3.2%). El porcentaje
de pacientes tratados con dexibuprofeno que
sufrieron
reacciones
adversas
fueron:
El coste diario de un tratamiento analgésico
con dexibuprofeno es de 0,5-1 euro diario, 2
veces superior a ibuprofeno racémico.
Lugar en la terapéutica
Hasta el momento la información disponible de
dexibuprofeno no permite establecer la
trascendencia clínica de sus peculiaridades
farmacocinéticas ni de su perfil de seguridad.
En los estudios publicados hasta el momento
su eficacia ha sido similar a la de ibuprofeno
racémico con las pautas terapéuticas
señaladas.
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INFORME Y EVALUACIÓN
Informe Nº: 13
Fármaco: DEXIBUPROFENO
Denominación química: Acido (S)-alfa-metil-4(2-metilpropil)bencenoac‚tico
Composición cuantitativa: H 8.80% C 75.69% O 15.51%
Fórmula empírica: C13H18O2
Peso molecular: 206,28
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
Especialidades comercializadas en España que contienen DEXIBUPROFENO:
Clase
Código
Nombre
ESPEC.
669465
SERACTIL 300 MG 30 COMPR RECUB
ESPEC.
669572
SERACTIL 400 MG 30 COMPR RECUB
ESPEC.
669564
SERACTIL 300 MG 60 COMPR RECUB
ESPEC.
669689
SERACTIL 400 MG 60 COMPR RECUB
ESPEC.
675611
ATRISCAL 300 MG 30 COMPR RECUB
ESPEC.
675645
ATRISCAL 300 MG 60 COMPR RECUB
ESPEC.
675512
ATRISCAL 400 MG 30 COMPR RECUB
ESPEC.
675595
ATRISCAL 400 MG 60 COMPR RECUB
Fuente:
http://www.portalfarma.com/home.nsf
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Indicaciones autorizadas en España:
-
Osteoartritis: Tratamiento sintomático del dolor y la inflamación asociados a la osteoartritis.
-
Dismenorrea: Tratamiento sintomático del dolor agudo producido durante la menstruación
(dismenorrea primaria).
-
Dolor: Tratamiento sintomático del dolor de leve a moderado, como el dolor músculoesquelético.
(Fuente: ficha técnica del producto)
Grupo Terapéutico:
M01AE: ANTIINFLAMATORIOS: DERIVADOS DE ÁCIDO PROPIÓNICO
Coste de las especialidades de Dexibuprofeno comercializadas en España:
Especialidad
Laboratorio
PVP (IVA incl.):
Fecha de alta
SERACTIL 300 MG 30 COMPR RECUB
91: MADAUS
1249 Pts 7,51 EUR
01/01/2001
SERACTIL 400 MG 30 COMPR RECUB
91: MADAUS
1578 Pts 9,48 EUR
01/01/2001
ATRISCAL 300 MG 30 COMPR RECUB
318: LACER
1249 Pts 7,51 EUR
01/01/2001
ATRISCAL 400 MG 30 COMPR RECUB
318: LACER
1578 Pts 9,48 EUR
01/01/2001
Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf
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INDICE
INDICE ......................................................................................................................................7
A) INTRODUCCIÓN .................................................................................................................8
1.- Farmacocinética..........................................................................................................8
1.1.- Absorción...........................................................................................................................................8
1.2.- Distribución .......................................................................................................................................9
1.3.- Metabolismo y excreción .................................................................................................................11
2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores ...................................................................... 11
B) EFICACIA ..........................................................................................................................12
B.1.) - TRATAMIENTO DEL DOLOR .................................................................................................. 12
1.- Ensayos clínicos de eficacia comparada con ibuprofeno racémico .........................12
2.- Ensayos clínicos comparativos con otros tratamientos estándar usados en el
tratamiento del dolor....................................................................................................16
C) SEGURIDAD......................................................................................................................16
1.- Descripción ...............................................................................................................16
Teratogénesis ...........................................................................................................................................16
Mutagénesis .............................................................................................................................................17
Estudios de tolerancia gástrica .................................................................................................................17
Eventos adversos......................................................................................................................................18
Intoxicación..............................................................................................................................................22
2.- Contraindicaciones y precauciones ..........................................................................24
Contraindicaciones...................................................................................................................................24
Precauciones.............................................................................................................................................24
3.- Interacciones.............................................................................................................25
D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES .....................................................................27
ADULTOS, ORAL: ............................................................................................................................... 27
E) FARMACOECONOMÍA .....................................................................................................28
Estudios de Farmacoeconomía .................................................................................................................28
Precios comparativos................................................................................................................................29
F) CONCLUSIONES...............................................................................................................30
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ......................................................................................31
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A) Introducción
Dexibuprofeno ó S(+)-ibuprofeno, es el estereoisómero dextro del ibuprofeno,
donde residen de forma casi exclusiva las propiedades antiinflamatorias derivadas
de la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (Evans, 1992).
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) ejercen la mayoría de
sus efectos farmacológicos inhibiendo la transformación del ácido araquidónico a
tromboxano y diversas prostaglandinas mediada por la enzima ciclooxigenasa. En
los casos de ibuprofeno, naproxeno y ketoprofeno se conoce que sus respectivos
enantiómeros-S son inhibidores efectivos in vitro de las dos isoformas existentes de
ciclooxigenasa (COX 1 y 2) y muestran efectos analgésicos y antiinflamatorios in
vivo (Evans, 2001). En general, al enantiómero-R, el otro enantiómero que junto al S
compone los actuales preparados racémicos de estos fármacos, se le ha
considerado inefectivo como analgésico y antiinflamatorio in vivo puesto que no
inhibe la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, en el caso de ibuprofeno y
fenoprofeno, el enatiómero-R sufre un extenso proceso de transformación
metabólica (conocido como inversión quiral) al enantiómero-S lo que hace que
cuando se estudian en animales de experimentación las propiedades de este
enantiómero muestre cierto grado de eficacia analgésica y antiinflamatoria (Evans,
1992; Hutt and Caldwell, 1983; Wechter, 1992; Adams et al, 1976). Además,
ibuprofeno y otros AINES ejercen toda una serie de efectos independientes de la
inhibición de la ciclooxigenasa que suelen ser efectos no estereoselectivos y por
tanto efectos ejercidos por ambos enantiómeros (Evans, 1996; Evans, 2001).
Ibuprofeno es uno de los fármacos mas utilizados en el mundo desde su
comercialización hace 30 años. Dexibuprofeno se sintetizó como molécula para su
aplicación clínica por el laboratorio austríaco Gebro Pharma y se comercializó en
Austria en 1993, extendiéndose posteriormente su uso a diferentes países.
Recientemente dexibuprofeno se ha comercializado en España. En el presente
informe se revisan sus propiedades y se evalúa los aspectos novedosos y las
posibles ventajas y/o inconvenientes de dexibuprofeno, especialmente en
comparación con el ibuprofeno racémico, el único existente hasta el momento en el
mercado español.
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1.- Farmacocinética
1.1.- Absorción
Tras la administración oral, el dexibuprofeno se absorbe rápidamente (vida
media de absorción = 30 min.), una parte en el estómago y la mayoría en el
intestino delgado. La biodisponibilidad absoluta supera el 90% con valores entre un
90 y un 100% (Evans, 1996). Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) se
obtuvieron a las 2,1 horas de la administración oral de una dosis de 200 mg (Cmáx
= 12,4±2.2 µg/ml) y a las 2,2 horas de una dosis de 400 mg (Cmáx = 24,1±3.6
µg/ml) a voluntarios sanos varones (Eller y cols, 1998).
Se ha evaluado la influencia de la comida sobre la biodisponibilidad del
dexibuprofeno en un estudio cruzado, controlado y aleatorizado. En este estudio se
trató a 6 voluntarios sanos con una dosis oral de 200 mg del fármaco en ayunas,
repitiéndose la administración del fármaco una semana después, pero en este caso
tras una comida estandarizada. La Cmáx y Tmáx que se alcanzaron fueron 11,22 ±
3.3 µg/ml a las 1,8 ± 0.6 horas en ayunas y 11,37 ± 3.7 µg/ml a las 1,6 ± 1.1 horas
tras la comida (Klein, 1993). Ninguna de estas diferencias se consideró relevante.
Estos resultados confirman los obtenidos en otro estudio publicado en 1992 por
Levine y colaboradores en el que se administró en ayunas y tras una comida
ibuprofeno a 11 voluntarios sanos midiéndose los dos enantiómeros del fármaco en
sangre, no observándose modificaciones en la biodisponibilidad del enantiómero-S
por la comida (Levine et al, 1992).
1.2.- Distribución
El grado de unión a las proteínas plasmáticas es superior al 99% y el
volumen de distribución de 12 L (Evans, 1996). Varios estudios han mostrado que el
estereoisómero (S) alcanza mayores concentraciones en fluido cerebroespinal y en
líquido sinovial que el (R). En el estudio de Bannwarth y cols, (1995) se compara la
disposición de los dos enantiómeros del ibuprofeno en líquido cefalorraquídeo (LCR)
en un total de 46 pacientes que tenían dolor por compresión de raíces nerviosas y
precisaban una punción lumbar. A todos los pacientes se les extrajo una muestra de
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sangre y otra de LCR a diferentes tiempos entre 30 minutos y 8h tras recibir una
dosis oral de 800 mg de ibuprofeno racémico. Las concentraciones máximas de los
dos isómeros se alcanzaron a las 3h en LCR y a la 1.5h en plasma, patrón
compatible con un paso de la barrera hematoencefálica (BHE) por difusión pasiva
primaria (ver tabla 1). El resultado del cociente entre las áreas bajo la curva
concentración-tiempo (AUC) en LCR y plasma (AUCLCR/AUCPlasma) es el parámetro
que mejor cuantifica la cantidad de fármaco que atraviesa la BHE, siendo tres veces
superior a la fracción libre en plasma de cualquiera de los enantiómeros lo que
sugiere que el ibuprofeno pasa en cantidades relativamente importantes a LCR y/o
se elimina más lentamente desde LCR hacia plasma. El enantiómero S(+) alcanzó
concentraciones plasmáticas y en LCR superiores al R(-) y su vida media de
eliminación (t1/2 ) en plasma y LCR fue mas prolongada.
TABLA 1: Parámetros farmacocinéticos de los enantiómeros R(-) y S(+) del
ibuprofeno en plasma y fluido cerebroespinal (LCR) tras la administración de 800
mg de ibuprofeno racémico a 46 pacientes.
Parámetros
Plasma
LCR
R(-)
S(+)
R(-)
S(+)
Fu
0.002 ± 0.001
0.005 ± 0.002
Cmax (ng/ml)
20712 ± 7035
26103 ± 6391
168 ± 61
315 ±116
63 ± 28
133 ± 39
1.5
1.5
3
3
1.7 (1.4-2.3)
2.5 (1.9-3.8)
3.9 (2.7-7.0)
7.9 (4.275.2)
AUC (0.8h)(ng*h/ml)
65470
85547
595
1241
AUCu (0.8h)(ng*h/ml)
164
375
Cu max (ng/ml)
t max (h)
t1/2 (h)
fu =fracción libre no unida a proteínas. Cu max y AUCu son la Cmax y AUC calculadas a partir de las
concentraciones medidas del fármaco libre. Los valores son medias ± DS, excepto para la tmáx que es
la mediana. Entre paréntesis los intervalos de confidencia del 95%.
Day y cols. (1988) estudiaron la disposición de los enantiómeros del
ibuprofeno en líquido sinovial y plasma de 8 pacientes con artritis en tratamiento con
ibuprofeno racémico, observando que las concentraciones de (S)-ibuprofeno en
líquido sinovial superaban a las alcanzadas por el enantiómero R(-) (CS / CR = 2.1 ±
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0.3; media ± ES). Las t1/2 de regreso de los enantiómeros (R)- y (S)- desde líquido
sinovial a plasma fueron de 2.6 y 2.3 h y las t1/2 de eliminación en plasma fueron de
1.6 y 2.3 h, respectivamente. Las concentraciones máximas de ambos
enantiómeros en líquido sinovial fueron menores y fluctuaron menos que las
plasmáticas. Las concentraciones medias en líquido sinovial fueron superiores a las
plasmáticas a partir de las 5.4 ± 0.3 h en el caso del enantiómero R(-) y de 5.5 ± 0.6
h con el (S)-ibuprofeno (media ± ES). El análisis de los datos farmacocinéticos
sugirió que aunque los enantiómeros difunden a líquido sinovial principalmente en
su forma libre, en algunos pacientes puede haber entre un 10% y un 20% que
podría pasar unido a proteínas plasmáticas. Sin embargo, las dosis administradas a
los pacientes no fueron exactamente homogéneas y no se tuvo en cuenta que hasta
un 60% del (R)-ibuprofeno puede convertirse en la forma (S)-ibuprofeno.
El isómero inactivo R-ibuprofeno forma un tioéster con el coenzima A, que
puede dar lugar a la formación de triglicéridos híbridos no naturales (Williams,
1986). Se sabe que estos triglicéridos no naturales entran en el tejido adiposo
donde pueden formar depósitos de larga duración (Fears, 1985). La movilización,
habitualmente lenta, de estos depósitos tisulares de larga duración y la consiguiente
formación de tioésteres xenobióticos con el coenzima A podría interferir en la
homeostasis de la síntesis y catabolismo de los lípidos (Mayer, 1996). Todavía no
se conocen con claridad las implicaciones toxicológicas de la intervención del
isómero inactivo R en el metabolismo de los lípidos. En ratas, la formación de
triglicéridos híbridos conteniendo ibuprofeno en lugar de ácidos grasos endógenos
se ha demostrado tras la administración de R-ibuprofeno pero no tras la
administración de S-ibuprofeno (Williams, 1986; Evans, 2001).
1.3.- Metabolismo y excreción
Los dos enantiómeros de ibuprofeno se metabolizan fundamentalmente en el
hígado
por
vías
oxidativas
y
los
metabolitos
inactivos
resultantes
(S)-
hidroxibuprofeno y (S)-carboxibuprofeno sufren con posterioridad y previo a su
excreción un proceso de glucuronidación convirtiéndose en acilglucurónidos y
siendo excretados principalmente por vía renal (recuperación en orina mayor del
90% de una dosis oral), y en menor proporción con las heces (Evans, 2001).
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Los acilglucurónidos que se forman como consecuencia del metabolismo de
cualquiera de los dos enantiómeros son capaces de unirse a macromoléculas
endógenas como la albúmina y existen algunas evidencias de que estos complejos
entre el fármaco y las proteínas podrían participar en la aparición de reacciones de
hipersensibilidad potencialmente graves (Spahn-Langguth y Benet, 1992; Evans,
2001). En el caso del ibuprofeno se han detectado estos complejos tras la
administración del fármaco racémico y no se ha podido establecer la propensión
relativa de cada isómero individual para formar estos complejos. Se ha sugerido que
el dextroibuprofeno al ser un enantiómero puro podría asociarse a una menor
cantidad de complejos fármaco-proteína (Evans, 1996). Las implicaciones clínicas
de esta posibilidad están por confirmar (Evans, 2001).
Ibuprofeno tiene una baja tasa de extracción hepática y un aclaramiento
relativamente bajo comparado con el flujo sanguíneo hepático (aclaramiento
plasmático de 50-150 ml/min para ambos enantiómeros) (Evans, 2001). La vida
media de eliminación de los dos enantiómeros es de 2 horas en adultos sanos
(Evans, 2001).
2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores
En pacientes con insuficiencia hepática se observa un aumento del tiempo de
vida media de eliminación y del AUC. Tras la administración de 400 mg de
dexibuprofeno a 8 pacientes con cirrosis hepática moderada o grave, la vida media
de eliminación fue de 2.6 ± 0.5 horas frente a las 1,6 ± 0.1 horas observada en los 8
controles (p<0.001), y el AUC fue de 144 ± 41 mg*h/L vs 101±35 mg*h/L en los
controles (p=0.041)(Li y cols, 1993).
En un estudio se evaluó la farmacocinética de ibuprofeno y sus dos
enantiómeros en 32 pacientes a los que se trató con una dosis de 800 mg de
ibuprofeno racémico. Todos los pacientes tenían al menos un factor de riesgo
cardiovascular: hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, hiperuricemia y podían o
no haber sufrido una complicación cardiovascular. Potencialmente todos estos
pacientes tendrían una hemodinámica renal inestable, aunque específicamente no
se midió en este estudio dicha hemodinámica. Al final del estudio se observó una
mayor AUC del enantiómero S y una mayor relación AUC(S) / AUC(R) en los
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pacientes que en 10 individuos sanos que se usaron como controles. La edad
avanzada y la hipertensión arterial fueron los dos factores independientes que
contribuyeron de forma destacada al aumento del AUC (S) en este grupo de
pacientes (Chen y Chen, 1995).
No se dispone de estudios sobre la farmacocinética del dexibuprofeno,
administrado como tal, en pacientes con deterioro moderado-grave de la función
renal.
B) Eficacia
B.1.) - Tratamiento del dolor
La eficacia de dexibuprofeno como analgésico se ha comparado con la
eficacia de ibuprofeno y diclofenaco en una serie de estudios en los que han
participado más de 1000 pacientes con diferentes patologías dolorosas con o sin
inflamación asociada.
1.- Ensayos clínicos de eficacia comparada con ibuprofeno racémico
Se realizó un primer ensayo clínico cruzado y aleatorizado en el que 24
pacientes con diferentes enfermedades reumáticas inflamatorias y degenerativas
crónicas fueron tratados en un primer período de 8 días con dosis iniciales de 600
mg/8 horas de ibuprofeno racémico o 300 mg/8 horas de dexibuprofeno para
posteriormente, en un segundo período, ser tratados con el fármaco que no habían
recibido en el primer período. Al final de este estudio se observó que las dosis
totales
de
dexibuprofeno
y
de
ibuprofeno
racémico
consumidas
fueron,
respectivamente, 7484 mg y 14242 mg sin diferencias en el control del dolor entre
los dos grupos. Este primer estudio sirvió para mostrar que la dosis eficaz de
dexibuprofeno era aproximadamente un 50% de la dosis de ibuprofeno racémico
(Klein y cols, 1992).
En 1996, Rahlfs y Stat (1996) publicaron una revisión de un total de 6
ensayos clínicos realizados para comparar los efectos de una dosis de 1200 mg
diarios de dexibuprofeno con la dosis de 2400 mg diarios de ibuprofeno racémico.
En la tabla 2 se muestra un resumen de las características de estos 6 estudios.
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TABLA 2: Ensayos clínicos randomizados y paralelos realizados para comparar los efectos de una dosis de 1200 mg diarios de
dexibuprofeno con la dosis de 2400 mg diarios de ibuprofeno racémico.
Estudio
Patología
Nº pacientes
Duración del
Ibuprofeno /
estudio
Variable principal de eficacia
Variables secundarias
Dexibuprofeno
Tiempo hasta desaparición del
dolor y de la restricción del
movimiento por el dolor
Juicio clínico del investigador; Presencia
del signo de Lasègue; Intensidad del dolor
(escala analógica visual o VAS)
21 días
Juicio clínico del investigador
Indice de Ritchie; Intensidad del dolor
(VAS); Rigidez matutina; Pérdida de
fuerza; VSG/proteína C reactiva; Consumo
de paracetamol
60 / 59
14 días
Número de pacientes recuperados
a los 7 días
Capacidad de flexión dorsal; Movilidad
activa; Edema; Intensidad del dolor (VAS)
Artrosis de rodilla
75 / 75
21 días
Juicio clínico del investigador
Intensidad del dolor (VAS); Flexibilidad;
Edema de la cápsula articular; Efusión
articular; Consumo de paracetamol
SIB-CAS 5
Espondilitis
anquilopoyética
59 / 60
21 días
Juicio clínico del investigador
Intensidad del dolor (VAS); Rigidez
matutina; Restricción de movimientos
SIB-CAS 7
Artrosis activa de
cadera
56 / 59
21 días
Juicio clínico del investigador
Intensidad del dolor (VAS); Restricción de
movimientos; Consumo de paracetamol
SIB-CAS 1
Síndrome de
columna vertebral
lumbar
60 / 60
7 días
SIB-CAS 2
Artritis reumatoide
81 / 85
SIB-CAS 3
Torcedura de tobillo
SIB-CAS 4
R = randomizado, P = paralelo
13
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Un análisis de estos datos realizado por los autores no encuentra diferencias
en cuanto a eficacia entre los dos tratamientos evaluados, aunque cabe indicar que
esta conclusión es de una gran debilidad metodológica puesto que el tamaño
muestral de todos y cada uno de los estudios es muy reducido lo que implica la falta
de poder para detectar diferencias y la variable principal utilizada en la mayoría de
los estudios es el juicio clínico del investigador, una variable subjetiva muy difícil de
controlar
especialmente
cuando
no
se
garantiza
adecuadamente
el
enmascaramiento del tratamiento.
Singer y colaboradores (2000) publicaron en el año 2000 los resultados de un
ensayo clínico paralelo, randomizado y doble ciego llevado a cabo en 178 pacientes
con artrosis dolorosa de la cadera. En este estudio se incluyó un 97% de pacientes
con artrosis degenerativa mientras que el 3% restante padecía artrosis de origen
traumático. La edad media de los pacientes fue 55 años y un 47% fueron mujeres.
Los pacientes se asignaron aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento:
dexibuprofeno 400 mg/ 8 horas (N=56), dexibuprofeno 200 mg/ 8 horas (N=60) e
ibuprofeno racémico 800 mg/ 8 horas (N=59). La situación clínica de los pacientes
se evaluó antes de iniciar el tratamiento y a los 8 y 15 días del mismo usando el
cuestionario índice de la artrosis de las Universidades Western Ontario y McMaster
(WOMAC), un instrumento validado diseñado para evaluar la situación clínica de
pacientes con artrosis de rodilla o cadera. Este cuestionario consta de 24 cuestiones
individuales divididas en 3 subescalas: dolor (5 ítems), rigidez (2 ítems) e
incapacidad (17 ítems). Concretamente cada subescala consiste en:
-
Subescala de dolor (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la cantidad de
dolor que ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes circunstancias:
caminando sobre una superficie plana, subiendo o bajando escaleras, por la
noche en la cama, permaneciendo sentado o tumbado y al levantarse. Las
respuestas posibles a cada una de estas preguntas van desde “no dolor” (0 mm)
a “dolor extremo” (100 mm) en una escala analógica visual. La puntuación de la
subescala de dolor es la media de las 5 respuestas.
-
Subescala de rigidez (WOMAC): al paciente se le pregunta sobre la rigidez que
ha tenido en las últimas 48 horas en las siguientes circunstancias: al levantarse
por la mañana y al sentarse o acostarse al final del día. Las respuestas posibles
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a estas preguntas podían ir desde “no rigidez” (0 mm) a “rigidez extrema” (100
mm) en una escala analógica visual. La puntuación de la subescala de rigidez es
la media de las 2 respuestas.
-
Subescala de incapacidad (WOMAC): al paciente se le hacen 17 preguntas
acerca de sus capacidades y funcionalidad. Las respuestas posibles a cada una
de estas preguntas podían ir desde “no dificultad” (0 mm) a “dificultad extrema”
(100 mm) en una escala analógica visual. La puntuación de la subescala de
incapacidad es la media de las 17 respuestas. Cuando se han calculado los
valores de las 3 subescalas es posible calcular una puntuación media total
(WOMAC) que es la media de las respuestas a las 24 preguntas y un promedio
de las subescalas (WOMAC) que es la media de los valores de las 3 subescalas
consideradas.
Los valores basales de las tres escalas fueron similares en los tres grupos de
pacientes estudiados y tras 15 días de tratamiento se produjo una reducción media
del 50% de las puntuaciones en cada una de las subescalas estudiadas sin que
existieran diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de los tres
grupos estudiados.
Dione y McCullagh (1998) publicaron los resultados de un ensayo clínico
paralelo y doble ciego que evaluó la eficacia analgésica de dexibuprofeno
administrado en dosis única en el dolor agudo postquirúrgico (cirugía dental). En
este ensayo clínico se incluyó a pacientes mayores de 16 años, de ambos sexos,
sometidos a la extracción de al menos 3 molares, uno de ellos incluído en hueso,
con dolor postoperatorio moderado o severo. Se excluyeron los pacientes con un
historial de alergias o reacciones adversas a aspirina o AINES, y aquellos que
hubiesen tomado cualquier analgésico en las 24h previas a la intervención. Un total
de 176 pacientes entraron en el estudio, de los que 51 fueron tratados con 200mg
de dexibuprofeno, 50 con 400mg de dexibuprofeno, 50 con 400mg de ibuprofeno
racémico y 25 con placebo. La variable de eficacia primaria fue la actividad
analgésica medida usando la escala analógica visual (VAS) antes de la
administración de los fármacos y a diferentes tiempos durante 6 horas tras dicha
administración. Se realizó una estimación del área bajo la curva tiempo-efecto de
los tratamientos. Como variables secundarias se valoraron las concentraciones
plasmáticas de β–endorfina, la cantidad y duración de la analgesia y los efectos
adversos.
15
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Entre 15 y 60 minutos tras la administración de los fármacos las dosis de 200
y 400mg de dexibuprofeno produjeron un efecto analgésico superior al logrado tanto
con ibuprofeno racémico como con placebo (p<0.05). 400 mg de dexibuprofeno
produjo una mayor analgesia a las 2 y 3 horas de la administración que ibuprofeno
racémico (400 mg) (p<0.05). La dosis de 200 mg de dexibuprofeno no se diferenció
del efecto de ibuprofeno racémico (dosis de 400 mg) Los niveles plasmáticos de βendorfinas inmunorreactivas descendieron en todos los grupos al iniciar el efecto
analgésico; sin embargo, entre los 30-120 minutos posteriores a la administración,
disminuyeron significativamente más con las dos dosis de dexibuprofeno que con
placebo. Tanto 200 mg como de 400mg de dexibuprofeno consiguieron un alivio del
dolor en menos tiempo que ibuprofeno racémico (22 y 23 minutos vs 35 minutos
(p<0.05)).
En otro ensayo clínico se comparó la eficacia de dexibuprofeno 600 y 900
mg/día e ibuprofeno racémico 1200 mg/día en pacientes con dismenorrea (Internal
Report Gebro Pharma III/21.3, 1998; Phleps, 2001). Se trató de un ensayo clínico
cruzado, randomizado y doble ciego en el que se incluyeron 102 pacientes a las que
se trató durante 3-5 días de cada uno de tres ciclos menstruales consecutivos. Sólo
se incluyó a mujeres que catalogaban el dolor que experimentaban como moderado
o severo en escalas verbales de valoración del dolor (0 = no dolor; 1 = poco dolor; 2
= dolor moderado; 3 = dolor considerable; 4 = máximo dolor). La variable principal
era la diferencia en la intensidad de dolor percibido medido mediante estas escalas
y no se encontraron diferencias significativas entre los tres tratamientos estudiados.
En resumen la eficacia analgésica de dexibuprofeno 600-900 mg /día es
equivalente a la de ibuprofeno racémico 1200 mg/día en diversas patologías.
Unicamente un estudio de analgesia tras extracción de molares mostró que el efecto
analgésico aparecía antes con dexibuprofeno que con ibuprofeno. Falta por
confirmar si esa mayor rapidez de acción ocurre también en otras patologías
dolorosas.
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2.- Ensayos clínicos comparativos con otros tratamientos estándar usados en el
tratamiento del dolor
Se ha llevado a cabo un ensayo clínico doble ciego para comparar la eficacia
de dexibuprofeno 300 mg/8 horas con la de 50 mg/8 horas de diclofenaco sódico vía
oral en 110 pacientes con osteoartritis dolorosa de la rodilla (Hawel et al, 1997). A
los pacientes se les trató durante 15 días al final de los cuales el índice funcional de
Lequesne, usado para valorar el grado de función en osteoartritis de rodilla, mejoró
una media de 7,4 puntos en los pacientes tratados con dexibuprofeno y de 7,3
puntos en los tratados con diclofenaco. Tampoco hubo diferencias en otras
variables secundarias evaluadas.
C) Seguridad
1.- Descripción
Teratogénesis
El ibuprofeno racémico está incluído en la categoría B de la FDA (estudios
sobre animales gestantes no han demostrado riesgo fetal pero no existen estudios
controlados en mujeres gestantes o los efectos en animales gestantes no se han
demostrado en estudios controlados en mujeres gestantes) durante el primer y
segundo trimestre de gestación. Durante el 3º trimestre se le incluye en la categoría
D de la FDA. Concretamente, los estudios realizados con animales gestantes que
fueron tratados con dexibuprofeno (Monografía del producto) o ibuprofeno no han
registrado efectos teratógenos. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien
controlados en humanos. En general, no parece que el uso ocasional de AINEs,
salvo poco antes del parto, produzca efectos adversos fetales. No obstante, con el
uso crónico durante el 3º trimestre, podría producirse teóricamente, por el
mecanismo de acción del fármaco, el cierre prematuro del ductus arterioso del feto.
Los antiinflamatorios también producir efecto antiagregante plaquetario, que podría
complicar o prolongar la hemorragia materna y predisponer al recién nacido. Antes
del parto, pueden reducir e incluso anular la contractilidad uterina, provocando un
retraso anómalo del parto y una prolongación no fisiológica de la gestación. El uso
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de estos fármacos, especialmente durante el tercer trimestre, sólo se acepta en
caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Mutagénesis
Dextroibuprofeno no causó un aumento significativo del número de
aberraciones cromosómicas cuando se expuso a una línea de células de pulmón de
hamster chino a concentraciones entre 350 y 1000 µg/ml. En las mismas células el
ibuprofeno racémico a la concentración de 2000 µg/ml sí causó un aumento
significativo de las células aberrantes que se ha propuesto podría guardar relación
con su capacidad de incorporarse en los lípidos dando lugar a una porterior
transformación celulas (Monografía del producto).
Estudios de tolerancia gástrica
La principal preocupación médica a la hora de utilizar los AINES, y también
ibuprofeno, es la seguridad gastroduodenal de estos fármacos debido a la
frecuencia con que originan problemas hemorrágicos a este nivel. Diferentes
estudios han demostrado una correlación entre las concentraciones séricas de
pepsinógeno I y la máxima secreción de ácido gástrico. Concretamente se ha
observado que las concentraciones séricas
de pepsinógeno I en ayunas están
aumentadas en un 60% de los pacientes con úlcera duodenal, un 95% de los
pacientes con gastritis atrófica y un 95% de los pacientes con Síndrome de
Zollinger-Ellison.
Lanas y su equipo de gastroenterólogos del Hospital Clínico Universitario de
Zaragoza demostraron en células pépticas humanas obtenidas de especímenes de
biopsia que tanto aspirina como ibuprofeno potenciaban la secreción de
pepsinógeno estimulada por secretagogos mediante un proceso regulado por calcio
e independiente de la inhibición endógena de prostaglandinas (Lanas y cols, 1995).
Un estudio realizado en pacientes tratados con diferentes AINES por vía oral
(Kullich y cols, 1991) detectó que ibuprofeno y diclofenaco estaban entre los AINEs
que menos elevaban el pepsinógeno I (se elevaba en un 20 y 23,5% de los
pacientes tratados con estos dos fármacos) mientras que con indometacina el
pepsinógeno aumentaba en el 45% de los pacientes.
18
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Se estudió a 41 pacientes con enfermedades reumáticas degenerativas a los
que se dividió en dos grupos: un grupo de 21 pacientes que recibieron 600 mg de
dexibuprofeno diarios (3 x 200mg) y otro grupo con 20 pacientes que tomaron 900
mg diarios de dexibuprofeno (3 x 300 mg) durante 14 días. (Kullich y cols, 1994). Se
midió en todos los pacientes mediante radioinmunoensayo las concentraciones
séricas del pepsinógeno I y del pepsinógeno II. En el 80% de los pacientes que
recibieron la dosis más elevada de dexiburpofeno y en el 90% de los que recibieron
la dosis menor no hubo cambios en el pepsinógeno sérico tras la administración del
fármaco.
Eventos adversos
Un meta-análisis (documento interno de la compañía) de 5 ensayos clínicos
aleatorizados (Adam y cols, 1996; Evans, 1992; Rahlfs, 1996; Klein, 1994; Hawel,
1997) comparó las reacciones adversas, es decir aquellos eventos que se
consideraron relacionados con el tratamiento por los investigadores, entre los
pacientes tratados con dexibuprofeno y los tratrados con ibuprofeno racémico. En
conjunto en estos ensayos un total de 1330 pacientes con una edad media de 49
años (529 hombres y 801 mujeres) habían recibido los tratamientos durante 21 días
como máximo y un rango de dosis de 600-1200 mg de dexibuprofeno y 1200-2400
mg de ibuprofeno racémico. El análisis encontró que las características basales de
los dos grupos de pacientes no diferían entre sí. En ninguno de los pacientes
analizados ocurrió una reacción adversa grave. Hubo 18 abandonos en el grupo
tratado con dexibuprofeno (2.4%) y 19 en el grupo tratado con ibuprofeno racémico
(3.2%). En la tabla 3 se resumen por sistemas las reacciones adversas mas
frecuentes:
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Tabla 3: resumen por sistemas de las reacciones adversas mas frecuentes en los
ensayos clínicos con dexibuprofeno
Sistema
Número de reacciones adversas (% de pacientes
que los experimentaron)
Dexibuprofeno
Ibuprofeno racémico
(n=747)
(n=583)
Tracto Gastrointestinal
70 (9.4%)
57 (9.8%)
Sistema Nervioso Central
19 (2.5%)
27 (4.6%)*
Piel
5 (0.7%)
5 (0.9%)
0
0
Otros
4 (0.5%)
4 (0.7%)
Cambios analíticos
19 (2.5%)
26 (3.5%)
Total
117 (16%)
119 (20%)*
Cardiovascular
* p < 0.05.
Por sistemas, sólo las reacciones adversas a nivel del Sistema Nervioso
Central aparecieron con una frecuencia estadísticamente significativa menor entre
los pacientes tratados con dexibuprofeno (2.5% de los pacientes) que en los
tratados con ibuprofeno (4.6% de los pacientes). En global la incidencia de
reacciones adversas fue significativamente menor con dexibuprofeno.
En Austria, uno de los países donde primero se comercializó el fármaco, se
hizo un seguimiento, a modo de estudio postcomercialización, de 1400 pacientes
con patología reumática tratados y seguidos por 459 médicos durante 30 días. Se
identificó un total de 104 reacciones adversas (81 gastrointestinales) y se
produjeron 32 abandonos del tratamiento (23 por problemas gastrointestinales)
(Phleps, 2001). Un segundo estudio post-comercialización se llevó a cabo en
Sudamerica en 5322 pacientes con dismenorrea, cefalea, odontalgia, dolor de
garganta-nariz-oído y dolor musculoesquelético tratados con dexibuprofeno a dosis
entre 400 y 1200 mg/día durante un tiempo medio de 5,4 días. En este segundo
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estudio se documentaron 428 eventos adversos de los cuales 295 se consideró que
eran reacciones adversas al dexibuprofeno (5,5% de los pacientes).
Por último, se hizo un seguimiento postcomercialización de 411 pacientes
con dolor post-quirúrgicos o post-traumático tratados con dexibuprofeno durante un
tiempo medio de 9 días (se administró tabletas con cubierta entérica de 400 mg). Un
6,5% de los pacientes experimentó alguna reacción adversa al fármaco y un 2,7%
abandonó el tratamiento e igual a los estudios postcomercialización previos la
mayoría de reacciones adversas y causas de retirada del tratamiento eran
gastrointestinales.
Se asume, y es de hecho la información sobre reacciones adversas que
consta en la ficha técnica del producto, que las reacciones adversas de
dexibuprofeno deben ser las mismas que las conocidas previamente para
ibuprofeno racémico. A continuación, a modo de recordatorio, se indican las
reacciones adversas y su frecuencia asociadas al uso de ibuprofeno racémico. Es
importante considerar que muchas de las señaladas como menos frecuentes no se
han observado todavía con dexibuprofeno o no se han evidenciado con la
frecuencia mencionada.
21
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Reacciones adversas descritas para ibuprofeno racémico
-
Gastrointestinales:
Muy habituales (>10%): dispepsia, diarrea.
Habituales (>1%-<10%): náuseas, vómitos, dolor abdominal.
No habituales (>0.1%-<1%): hemorragias y úlceras gastrointestinales, estomatitis ulcerosa.
Raras (<0.1%): perforación gastrointestinal, flatulencia, estreñimiento, esofagitis, estenosis esofágica. Exacerbación de
enfermedad diverticular, colitis hemorrágica inespecífica, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Si se produjera hemorragia
gastrointestinal, podría ser causa de anemia y de
hematemesis.
-
Dermatológica y alérgicas:
Habituales (>1%-<10%): erupción cutánea.
No habituales (>0.1%-<1%): urticaria, prurito, púrpura (incluida la púrpura alérgica), angioedema, rinitis, broncoespasmo.
Raras (<0.1%): reacción anafiláctica.
Muy raras (<0.01%): eritema multiforme, necrólisis epidérmica, lupus eritematoso sistémico, alopecia, reacciones de
fotosensibilidad, reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica aguda
(síndrome de Lyell) y vasculitis alérgica.
-
Sistema nervioso central:
Habituales (>1%, <10%): fatiga o somnolencia, cefalea, mareo, vértigo.
No habituales (>0.1% <1%): insomnio, ansiedad, intranquilidad, alteraciones visuales, tinnitus.
Raras: reacción psicótica, agitación, irritabilidad, depresión, confusión o desorientación, ambliopía tóxica reversible, trastornos
auditivos.
Muy raras: meningitis aséptica (véanse reacciones de hipersensibilidad).
-
Hematológicas:
Puede prolongarse el tiempo de sangrado. Los raros casos observados de trastornos hematológicos corresponden a
trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica o anemia hemolítica.
-
Cardiovasculares:
Se ha comunicado edema periférico asociado al tratamiento con dexibuprofeno. Parece existir una mayor predisposición en
los pacientes con hipertensión o trastornos renales a sufrir retención hídrica. Podría aparecer hipertensión o insuficiencia
cardíaca (especialmente en pacientes ancianos).
-
Renales:
En base a la experiencia con los AINEs en general, no pueden excluirse casos de nefritis intersticial, síndrome nefrótico e
insuficiencia renal.
-
Hepáticas:
En raros casos se han observado anomalías de la función hepática, hepatitis e ictericia con ibuprofeno racémico.
-
Otras:
En muy raros casos podrían verse agravadas las inflamaciones asociadas a infecciones.
Hasta la fecha no se han comunicado reacciones de hipersensibilidad generalizada con dexibuprofeno, pero no
pueden ser descartadas a la vista de la experiencia clínica con ibuprofeno racémico. Los síntomas podrían
incluir fiebre con erupción cutánea, dolor abdominal, cefalea, náuseas y vómitos, signos de alteración hepática e
incluso meningitis aséptica. En la mayor parte de los casos en los que se ha comunicado meningitis aséptica
con ibuprofeno, el paciente sufría alguna forma de enfermedad autoinmunitaria (como lupus eritematoso
sistémico u otras enfermedades del colágeno) lo que suponía un factor de riesgo. En caso de reacción de
hipersensibilidad generalizada grave puede aparecer hinchazón de cara, lengua y laringe, broncoespasmo,
asma, taquicardia, hipotensión y shock.
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Intoxicación
- Síntomas: No se han descrito consecuencias fatales incluso tras la administración
de dosis únicas elevadas de hasta 54 g de ibuprofeno racémico. La mayoría de
casos de sobredosis han sido asintomáticos. Existe un riesgo de sintomatología con
dosis > 80-100 mg/kg de ibuprofeno racémico. Los síntomas por sobredosis
aparecen habitualmente en un plazo de 4 horas. Los síntomas leves son los más
comunes, e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, letargia, somnolencia,
cefalea, nistagmus, tinnitus y ataxia. Raramente han aparecido síntomas moderados
o intensos, como hemorragia gastrointestinal, hipotensión, hipotermia, acidosis
metabólica, convulsiones, alteración de la función renal, coma, distress respiratorio
del adulto y episodios transitorios de apnea (en niños muy pequeños después de
ingerir grandes cantidades).
- Tratamiento: sintomático. No se dispone de antídoto específico. Para cantidades
que no es probable que produzcan síntomas (menos de 50 mg/kg de dexibuprofeno)
se puede administrar agua para reducir al máximo las molestias gastrointestinales.
En caso de ingestión de cantidades importantes, deberá administrarse carbón
activado. El vaciado del estómago mediante emesis sólo deberá plantearse durante
los 60 minutos siguientes a la ingestión. Así, no debe plantearse el lavado gástrico,
salvo que el paciente haya ingerido una cantidad de fármaco que pueda poner en
compromiso su vida y que no hayan transcurrido más de 60 minutos tras la
ingestión del medicamento. El beneficio de medidas como la diuresis forzada, la
hemodiálisis o la hemoperfusión resulta dudoso, ya que el dexibuprofeno se une
intensamente a las proteínas plasmáticas.
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2.- Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones
-
Pacientes con hipersensibilidad conocida al dexibuprofeno, a otros AINEs o a
alguno de los excipientes del producto.
-
Pacientes que hayan experimentado crisis de asma, broncoespasmo, rinitis
aguda, urticaria o edema angioneurótico, tras haber utilizado sustancias de
acción similar (p.ej., ácido acetilsalicílico u otros AINEs), especialmente en
pacientes con pólipos nasales.
-
Ulcera gástrica o duodenal activa, sospecha de la misma o con antecedentes de
úlcera gastrointestinal.
-
Hemorragia digestiva u otro tipo de hemorragia activa, o con trastornos
hemorrágicos.
-
Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.
-
Insuficiencia cardíaca grave.
-
Insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular < 30ml/min).
-
Insuficiencia hepática grave.
-
Diátesis hemorrágica y otros trastornos de la coagulación, o pacientes que
reciban tratamiento anticoagulante.
Precauciones
-
Trastornos gastrointestinales: Se recomienda precaución en las enfermedades o
condiciones que predispongan a los pacientes a presentar los efectos adversos
gastrointestinales de los AINEs, como el dexibuprofeno. Debido a la posible
aparición de trastornos digestivos, especialmente sangrado gastrointestinal,
deberá realizarse una cuidadosa vigilancia de estos pacientes cuando se les
administre dexibuprofeno u otros AINEs. En general, las consecuencias de las
hemorragias o úlceras/perforaciones gastrointestinales son más serias en los
pacientes ancianos y pueden producirse en cualquier momento del tratamiento
con o sin síntomas de aviso o antecedentes de episodios gastrointestinales
graves. En el caso excepcional de que en pacientes tratados con dexibuprofeno
24
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se produzca hemorragia o úlcera gastrointestinal, deberá suspenderse el
tratamiento de inmediato.
-
Reacciones anafilácticas: Como ocurre con otros AINEs, también pueden
producirse
reacciones
alérgicas,
tales
como
reacciones
anafilácticas/anafilactoides, sin exposición previa al fármaco.
-
Retención de líquidos/edema. En el tratamiento de pacientes con insuficiencia
cardíaca, hipertensión, enfermedad hepática o renal, y especialmente durante el
tratamiento simultáneo con diuréticos, debe tenerse en cuenta el riesgo de
retención de líquidos y de deterioro de la función renal. En caso de ser
administrado en estos pacientes, la dosis de dexibuprofeno debe mantenerse lo
más baja posible, y vigilar regularmente la función renal.
-
Lupus eritematoso: los pacientes con lupus eritematoso sistémico y enfermedad
mixta del tejido conjuntivo, por su mayor predisposición a sufrir los efectos
adversos de los AINEs en el SNC y a nivel renal.
-
Asma: los AINEs pueden inducir broncoespasmo en este tipo de pacientes.
-
Efectos renales: los AINEs pueden aumentar los niveles plasmáticos de
nitrógeno ureico y de creatinina. Tal como sucede con otros inhibidores de la
síntesis de prostaglandinas, el dexibuprofeno puede estar asociado a efectos
adversos renales, que pueden dar lugar a nefritis glomerular, nefritis intersticial,
necrosis papilar renal, síndrome nefrótico e insuficiencia renal aguda. En
general, el empleo habitual de analgésicos, especialmente la combinación de
varios de ellos, puede dar lugar a lesiones renales persistentes, con riesgo de
insuficiencia renal (nefropatía por analgésicos).
-
Pruebas hepáticas: Como ocurre con otros AINEs, puede producir aumentos
transitorios leves de algunos parámetros hepáticos, así como aumentos
significativos de la SGOT y la SGPT. En caso de producirse un aumento
importante de estos parámetros, deberá suspenderse el tratamiento.
-
Al igual que sucede con otros AINEs, el dexibuprofeno puede inhibir de forma
reversible la agregación y la función plaquetarias, y prolongar el tiempo de
hemorragia. Se recomienda precaución cuando se administre dexibuprofeno
concomitantemente con anticoagulantes orales.
-
Monitorización: Los pacientes sometidos a tratamiento de larga duración con
dexibuprofeno deberán ser vigilados como medida de precaución (funciones
renal y hepática, función hematológica/recuentos hemáticos).
25
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-
Durante un tratamiento prolongado con dosis elevadas, la toma no prescrita de
analgésicos sin seguir las indicaciones recomendadas, puede producir cefaleas
que no deben tratarse en ningún caso aumentando la dosis de dexibuprofeno.
-
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: Advertir al
paciente que, excepcionalmente, este medicamento puede producir mareos o
fatiga como efectos adversos provocando una disminución de la capacidad de
reacción del paciente, como ocurre al conducir o utilizar maquinaria.
3.- Interacciones
La información descrita a continuación se basa en la experiencia previa con
ibuprofeno racémico y otros AINEs. En general, los AINEs deben emplearse con
precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de
ulceración gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.
-
Anticoagulantes: Los AINEs pueden potenciar los efectos de los anticoagulantes
sobre el tiempo de sangrado. Por consiguiente, deberá evitarse el uso
simultáneo con estos fármacos. Si ello no fuera posible, deberían realizarse tests
de coagulación al inicio del tratamiento con dexibuprofeno, y, si es necesario,
ajustar la dosis del anticoagulante.
-
Metotrexato administrado a dosis de 15 mg/semana o superiores: Si se
administran AINEs y metotrexato dentro de un intervalo de 24 horas, puede
producirse un aumento del nivel plasmático de metotrexato, con el consiguiente
aumento del riesgo de toxicidad por metotrexato. Evitar la asociación en
pacientes que reciban tratamiento con metotrexato a dosis elevadas.
-
Hidantoínas (fenitoína, etc.) y sulfamidas: Los efectos tóxicos de estas
sustancias podrían verse aumentados.
-
Ticlopidina: Los AINEs no deben combinarse con ticlopidina debido al riesgo de
un efecto aditivo en la inhibición de la función plaquetaria.
-
Litio: Los AINEs pueden incrementar los niveles plasmáticos de litio,
posiblemente por reducción de su aclaramiento renal. Deberá evitarse su
administración conjunta, a menos que se vigilen los niveles de litio. Debe
considerarse la posibilidad de reducir la dosis de litio.
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-
Otros AINEs: Debe evitarse el uso simultáneo con otros AINEs, pues la
administración de diferentes AINEs puede aumentar el riesgo de úlcera
gastrointestinal y hemorragias.
-
Antihipertensivos (incluidos los inhibidores de la ECA o los beta-bloqueantes):
Los fármacos antiinflamatorios del tipo AINE pueden reducir la eficacia de los
antihipertensivos. El tratamiento simultáneo con AINEs e inhibidores de la ECA
puede asociarse al riesgo de insuficiencia renal aguda.
-
Ciclosporina, tacrolimus: Su administración simultánea con AINEs puede
aumentar el riesgo de nefrotoxicidad debido a la reducción de la síntesis renal de
prostaglandinas. En caso de administrarse concomitantemente, deberá vigilarse
estrechamente la función renal.
-
Corticosteroides: La administración simultánea de AINEs y corticosteroides
puede aumentar el riesgo de úlcera gastrointestinal.
-
Digoxina: Los AINEs pueden elevar los niveles plasmáticos de digoxina,
aumentando así el riesgo de toxicidad por digoxina.
-
Pentoxifilina: En pacientes que reciben tratamiento con dexibuprofeno en
combinación con pentoxifilina puede aumentar el riesgo de hemorragia, por lo
que se recomienda vigilar el tiempo de sangrado.
-
Quinolonas: Se han notificado casos aislados de convulsiones que podrían
haber sido causadas por el uso simultáneo de quinolonas y ciertos AINEs.
-
Sulfonilureas: Los AINEs podrían potenciar el efecto hipoglucemiante de las
sulfonilureas, desplazándolas de su unión a proteínas plasmáticas.
-
Tiazidas, sustancias relacionadas con las tiazidas, diuréticos del asa y diuréticos
ahorradores de potasio: Los AINEs pueden contrarrestar el efecto diurético de
estos fármacos, y el empleo simultáneo de un AINE y un diurético puede
aumentar el riesgo de insuficiencia renal como consecuencia de una reducción
del flujo sanguíneo renal. Como ocurre con otros AINEs, el tratamiento
concomitante con diuréticos ahorradores de potasio podría ir asociado a un
aumento de los niveles de potasio, por lo que es necesario vigilar los niveles
plasmáticos de este ion.
-
Trombolíticos: Podrían aumentar el riesgo de hemorragia.
-
Zidovudina: Podría aumentar el riesgo de toxicidad sobre los hematíes a través
de un efecto sobre los reticulocitos, apareciendo anemia grave una semana
después del inicio de la administración del AINE. Durante el tratamiento
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simultáneo con AINEs deberían vigilarse los valores hemáticos, sobre todo al
inicio del tratamiento.
-
Alimentos: La administración de dexibuprofeno junto con los alimentos retrasa la
velocidad de absorción (aumento del Tmáx de 2,1 a 2,8 horas).
D) Pauta terapéutica e indicaciones
Adultos, oral:
-
Osteoartritis: 300 mg/8-12 h, siendo la dosis máxima por toma de 400 mg de
dexibuprofeno. En pacientes con procesos agudos o exacerbaciones, puede
aumentarse la dosis temporalmente hasta 1.200 mg/día. Dosis máxima diaria:
1.200 mg. En caso de administración crónica, la dosificación deberá ajustarse a
la dosis mínima de mantenimiento que proporcione el control adecuado de los
síntomas.
Durante
el
tratamiento
inicial,
se
recomienda
administrar
dexibuprofeno a la mitad de la dosis recomendada para el ibuprofeno racémico.
-
Dismenorrea: 300 mg/8-12 h, siendo la dosis máxima por toma de 300 mg. Dosis
máxima diaria: 900 mg.
-
Dolor: dosis inicial, 200 mg de dexibuprofeno por toma y dosis máximas diarias
de 600 mg.
Dosis en situaciones especiales:
-
Alteración renal – En pacientes con disfunción renal leve o moderada
deberá reducirse la dosis inicial. No se deberá utilizar dexibuprofeno en
pacientes con disfunción renal grave.
-
Alteración hepática – Los pacientes con disfunción hepática leve o
moderada deberán iniciar el tratamiento con dosis reducidas y ser
cuidadosamente vigilados. No se deberá utilizar dexibuprofeno en
pacientes con insuficiencia hepática grave.
-
Ancianos – Los ancianos parecen ser más susceptibles a los efectos
adversos de los AINEs. El riesgo de padecer enfermedad ulcerosa grave
esta incrementado en mayores de 65 años, y parece ser dosisdependiente. Además pueden causar retención de líquidos, pudiendo
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producir complicaciones cardiovasculares y reducción de la eficacia de los
tratamientos antihipertensivos. Se recomienda precaución en su uso e
iniciar la terapia con dosis menores.
-
Niños y adolescentes– No existen estudios en niños y adolescentes
(menores de 18 años). Dado que no se ha establecido su seguridad y
eficacia no se recomienda su uso.
-
Madres lactantes- No se han detectado concentraciones de ibuprofeno en
leche materna. La Academia Americana de Pediatría considera el uso de
ibuprofeno compatible con la lactancia materna.
-
Normas para la correcta administración: Los comprimidos recubiertos pueden
tomarse solos o con alimentos. En general, es preferible tomar los AINEs
(antiinflamatorios no esteroideos) durante las comidas para reducir la irritación
gastrointestinal, especialmente durante su uso crónico. No obstante, cabe
esperar un ligero retraso en el inicio de la acción terapéutica cuando se
administra este medicamento durante o inmediatamente después de las
comidas.
E) Farmacoeconomía
Estudios de Farmacoeconomía
No se han publicado hasta la fecha estudios farmacoeconómicos con
dexibuprofeno.
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Precios comparativos
En la tabla 4 se indica el coste diario de un tratamiento con dexiubprofeno
comparado con el de algunos de los fármacos analgésicos disponibles en el
mercado español.
Tabla 4 - coste diario de un tratamiento analgésico calculado con las dosis iniciales
establecidas para algunos de los fármacos mas utilizados en nuestro país.
Fármaco
Especialidad
(Laboratorio)
Dosis diaria
total
Neobufren (Knoll)
1,2 – 2,4 g
Comp 600 mg (env 40). 5,63.
0,28 – 0,56
Aspirina (Bayer)
1,5 – 3 g
Comp 500 mg (env 20). 2,70.
0,40 – 0,81
Diclofenaco
Voltaren (Novartis)
100–150 mg
Comp 50 mg (env 40). 6,00.
0,30 – 0,45
Naproxeno
Naprosyn (Roche)
1g
Comp 500 mg (env 40). 7,66.
0,38
Piroxicam
Feldene
Feldene Flas
(Pfizer)
20 mg
Caps 20 mg (env 20). 6,85.
Liotabs 20 mg (env 20). 7,18.
0,34
0,36
Metamizol
Nolotil
(Europharma)
1,5-2 g
Caps 575 mg (env 20). 2,78.
0,42 – 0,56
Termalgin (Novartis)
2-3g
Comp 500 mg (env 20). 1,42.
0,28 – 0,43
Seractil (Madaus)
600 - 1200 mg
Comp recub 300 mg (env 30). 7,52.
Comp recub 400 mg (env 30). 9,48.
0,50 – 1,00
Ibuprofeno
Acetilsalicílico
Paracetamol
Dexibuprofeno
Envase. Precio (Euros).
Coste (Euros)
tratamiento/día
Los precios considerados son los de especialidades de referencia de cada uno de los productos en el año 2002.
De muchos de los productos existen especialidades genéricas que pueden tener precios inferiores a los aquí
reseñados. La dosis elegida es la habitual en el uso como analgésicos en el adulto. Existen otras preparaciones
de cada uno de los fármacos que pueden tener precios distintos. Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base
de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España:
http://www.portalfarma.com/home.nsf
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F) Conclusiones
Dexibuprofeno ó S(+)-ibuprofeno, es el estereoisómero dextro del ibuprofeno.
Hasta el momento los datos clínicos disponibles no permiten establecer la existencia
de ninguna diferencia clínica relevante ni en eficacia ni en seguridad cuando se
compara con ibuprofeno racémico.
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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
-
Adams SS, Bresloff P, Mason GG. Pharmacological differences between the optical isomers of
ibuprofen: evidence for metabolic inversion of the (-)-isomer. J Pharm Pharmacol 1976; 28: 2567.
-
Bannwarth B, Lapicque F, Pehourcq F, glillet P, Schaeverbeke TK, Laborde C, Dehais J,
Gaucher A and Netter P. Stereoselective disposition of ibuprofen enantiomers in human
cerebrospinal fluid. Br J Clin Pharmacol 1995; 40: 266-9.
-
Chen CY, Chen CS. Stereoselective disposition of ibuprofen in patients with compromised renal
haemodynamics. Br J Clin Pharmacol. 1995; 40: 67-72.
-
Davies NM, Wright MR, Russell AS, Jamali F. Effect of the enantiomers of flurbiprofen, ibuprofen
and ketoprofen on intestinal permeability. J Pharmaceut Sci 1996;85(11):1170-3.
-
Day RO, Willians KM, Graham GG, Lee EJ, Knihinicki RD, Hons BS and Champion GD.
Stereoselective disposition of ibuprofen enentiomers in synovial fluid. Clin Pharmacol Ther
1988;43:480-7.
-
Dionne RA and McCullagh L. Enhaced analgesia and suppression of plasma beta-endorphin by
the S(+)-isomer of ibuprofen. Clin Pharmacol Ther 1998;63(6):694-701.
-
Eller N, Kollenz CJ, Schiel H, Kikuta C and Mascher H. Pharmacokinetics of dexibuprofen
administered as 200 mg and 400 mg film-coated tablets in healthy volunteers. International J Clin
Pharmacol Therapeutics 1998;36(8):414-7.
-
Evans, AM. Enantioselective pharmacodynamics and pharmacokinetics of chiral non-steroidal
anti-inflammatory drugs. Eur J Clin Pharmacol 1992;42:237-56.
-
Evans AM. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of the profens: enantioselectivity, clinical
implications, and special reference to S(+)-ibuprofen. J Clin Pharmacol 1996;36:7S-15S.
-
Evans AM. Comparative pharmacology of S(+)-Ibuprofen and (RS)-Ibuprofen. Clin Rheumatol
2001 (Suppl 1): 9-14.
-
Fears R. Lipophilic xenobiotic conjugates: the pharmacological and toxicological consequences of
the participation of drugs and other foreign compounds as substrates in lipid biosynthesis. Prog
Lipid Res. 1985; 24: 177-95.
-
Geisslinger G, Schuster O, Stock KP, Loew D, Bach GL and Brune K.. Pharmacokinetics of S(+)and R(-)-ibuprofen in volunteers and first clinical experience of S(+)-ibuprofen in rheumatoid
arthritis. Eur J Clin Pharmacol 1990;38:493-7.
-
Hawel R, Klein G, Mitterhuber J, Brugger A. A double-blind study to compare the efficacy and
tolerance of dexibuprofen 900 mg with diclofenac sodium in patients with painful osteoarthritis of
the knee. Wien Klin Wochenschr 1997; 109: 53-9.
-
Henz, BM. The pharmacologic profile of desloratadine: a review. Allergy 2001:56;7-13.
-
Hutt AJ, Caldwell J. The metabolic chiral inversion of 2-arylpropionic acids – a novel route with
pharmacological consequences. J Pharm Pharmacol 1983; 35: 693-704.
32
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
-
Internal Report Gebro Pharma III/21.3. Study to compare the efficacy and tolerability of
dexibuprofen (200/300 mg) versus ibuprofen racemate 400 mg in patients suffering from primary
dysmenorrhea. 1998.
-
Klein G, Neff H, Kullich W, Phleps W, Kollenz CJ. S(+) versus racemic ibuprofen. Lancet. 1992;
339: 681.
-
Klein G. Isomerischer Ballast: Pharmakologische Spitzfindigkeit oder medizinischer Fortschritt?
Therapiewoche Ö¨sterreich, 1993; 8: 652-7.
-
Klein G, Hawel R, Wallner H, Kullich W. NSAR-Therapie: Schielbt wirksamkeit verträglichkeit
aus? Klinische erfahrungen mit dem neuen antirheumatikum dexibuprofen. Der praktische Arzt
1994; 48: 3-7.
-
Klein G and Hawel R. Comparing efficacy and tolerability of Dexibuprofen versus racemic
ibuprofen in a predetermined daily dosage. Internal Final Report II/20. 8P.
-
Kullich W, Pöllmann G, Zmerekar Ch, Klein G. Stellenwert der bestimmung von pepsinogen I im
serum
als
screeningmethode
zur
früherkennung
gastroduodenaler
läsionen
und
als
verlaufskontrolle unter der therapie mit nicht-steroidalen antirheumatika. Z Rheumatol 1991; 50:
39-45.
-
Kullich W, Wallner H, Klein G. Determination of serum pepsinogen I and II for assessment of
gastroduodenal tolerance of S(+) ibuprofen. Wien Klin Wochenschr 1994; 106: 208-11.
-
Lanas AI, Nerin J, Esteva F, Sainz R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and prostaglandin
effects on pepsinogen secretion by dispersed human peptic cells. Gut 1995; 36: 657-63.
-
Lee EJD, Williamas K, Day R, Graham G and Champion D. Stereoselective disposition of
ibuprofen enetiomers in man. Br J Clin Pharmacol 1985;19:669-74.
-
Levine MA, Walker SE, Paton TW. The effect of food or sucralfate on the bioavailability of S(+)
and R(-) enantiomers of ibuprofen J Clin Pharmacol 1992; 32: 1110-4.
-
Li G, Treiber G, Maier K, Walker S and Klotz U. Disposition of ibuprofen in patients with liver
cirrhosis. Stereochemical considerations. Clin Pharmacokinet 1993;25(2):154-63.
-
Mayer JM. Ibuprofen enantiomers and lipid metabolism. J Clin Pharmacol. 1996 Dec;36(12
Suppl):27S-32S.
-
Meta-andlysis of adverse drug reactions of performed clinical trials comparing S(+)-ibuprofen with
racemic ibuprofen. Study Report (meta-analysis) of adverse drug reactions. 2001. Medical
Department Gebro Pharma GmbH.
-
Phleps W. Overview on clinical data of dexibuprofen. Clin Rheumatol 2001 (Suppl 1): 15-21.
-
Rahlfs VW and Stat C. Reevaluation of Some Double-Blind, Randomized Studies of
Dexibuprofen (Seractil): A State-of-the-Art Overview. Studies in Patients with Lumbar Vertebral
Column Syndrome, Rheumatoid Arthritis, Distortion of the Ankle Joint, Gonarthrosis, Ankylosing
Spondylitis, and Activated Coxarthrosis. J Clin Pharmacol 1996;36:33S-40S.
-
Singer F, Mayrhofer F, Klein G, Hawel R and Kollenz CJ. Evaluation of the efficacy and doseresponse relationship of dexibuprofen (S(+)-ibuprofen) in patients with osteoarthritis of the hip
and comparison with racemic ibuprofen using the WOMAC osteoarthritis index. Int J Clin
Pharmacol Ther 2000;38:15-24.
33
Unidad de Farmacología Clínica
Hospital General Universitario de Alicante
Dirección General para la Prestación Farmacéutica
-
Spahn-Langguth H, Benet LZ. Acyl glucuronides revisited: is the glucuronidation process a
toxification as well as a detoxification mechanism?. Drug Metab Rev. 1992; 24: 5-47.
-
Wechter WW. Drug chilarity: on the mechanism of R-aryl propionic acid class NSAIDs.
Epimerization in humans and the clinical implications for the use of racemate. J Clin Pharmacol
1992; 34: 1036-42.
-
Williams K, Day R, Knihinicki R, Duffield A. The stereoselective uptake of ibuprofen enantiomers
into adipose tissue. Biochem Pharmacol. 1986; 35: 3403-5.
34