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18/04/2012 SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO Gránulos de Glucógeno (diámetro variable 10-40 nm) Cátedra de Bioquímica FOUBA 1 18/04/2012 Glucógeno Glucó Glucógeno Capa exterior de enzimas implicadas en el metabolismo del glucó glucógeno Gránulos de Glucógeno en hepatocitos Cátedra de Bioquímica FOUBA PRINCIPALES TEJIDOS DE SÍNTESIS Y ALMACENAMIENTO HÍGADO • Depósito: hasta 6% del peso • Función: mantenimiento de la glucemia normal • Depósito: aprox. 1% del peso • Función: combustible para contracción muscular Cátedra de Bioquímica FOUBA 2 18/04/2012 DIFERENCIA FUNCIONAL DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR combustible para la contracción mantenimiento Cátedra de Bioquímica de la glucemia FOUBA Cumplimiento de estas funciones ESTRICTO CONTROL DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO Cátedra de Bioquímica FOUBA 3 18/04/2012 Repasando la estructura del glucógeno Puntos de ramificación: enlace α-1,6 entre 2 unidades de glucosa Extremos no reductores Cátedra de Bioquímica FOUBA enlace α-1,4 entre 2 unidades de glucosa Extremo reductor Cátedra de Bioquímica FOUBA 4 18/04/2012 Cátedra de Bioquímica FOUBA Glucógeno glucogenolisis glucogenogénesis Glucosa 6-P Cátedra de Bioquímica FOUBA 5 18/04/2012 GLUCOGENOGENESIS Proceso anabólico que requiere del aporte energético Cátedra de Bioquímica FOUBA Síntesis de glucógeno a partir de Glucosa ATP P ADP P UTP PPi + agua 2Pi UDP Cebador de glucó glucógeno UDP O Cátedra de Bioquímica FOUBA 6 18/04/2012 1. FOSFORILACIÓN DE GLUCOSA Hexoquinasa Glucoquinasa Glucosa Glucosa 6 - fosfato Consume 1 ATP Cátedra de Bioquímica FOUBA 2. FORMACIÓN DE GLUCOSA 1 - P fosfoglucomutasa Glucosa 6-P cofactores Glucosa 1-P Mg+2 Glucosa 1,6 - bisfosfato Transferencia del grupo fosforilo desde el C6 al C1 Cátedra de Bioquímica FOUBA 7 18/04/2012 3. “ACTIVACIÓN” DE GLUCOSA 1-P + Glucosa 1-P UTP UDP-glucosa pirofosforilasa Pirofosfatasa inorgánica H2O UDP-Glucosa 2 Pi Cátedra de Bioquímica FOUBA LUIS FEDERICO LELOIR Su investigación más relevante, y por la cual obtuvo el Premio Nobel de Química (1970) que le otorgó fama internacional, se centra en los nucleótidos de azúcar, y el rol que cumplen en la síntesis de los hidratos de carbono. Tras su hallazgo se lograron entender más claramente los detalles de la enfermedad congénita conocida como galactosemia. Cátedra de Bioquímica FOUBA 8 18/04/2012 4. ADICIÓN DE GLUCOSA A LA ESTRUCTURA POLIMÉRICA ENZIMA RESPONSABLE: Glucógeno sintetasa Extremo no reductor Cebador de glucógeno = Cadena lineal de 4 -8 resíduos de Glucosa (α 1→4) Enlace glucosídico entre el C1 de Glucosa y un resto Tyr de la proteína glucogenina Cátedra de Bioquímica FOUBA 4. Adición de la glucosa a la estructura polimérica + Glucógeno sintetasa Etapa limitante de la velocidad de la vía + UDP Cátedra de Bioquímica FOUBA 9 18/04/2012 Cátedra de Bioquímica FOUBA 5. FORMACIÓN DE RAMIFICACIONES Cuando la glucógeno sintetasa ha alargado la cadena hasta 10 o más resíduos de Glu: Extremo no reductor enlace (α 1,4) Enzima ramificante (amilo-α 1,4→ 1,6-glucan transferasa) Extremo no reductor Extremo no reductor Cátedra de Bioquímica FOUBA 10 18/04/2012 HO R Enzima Ramificante HO HO R Nuevo enlace α 1,6 glucógeno sintetasa continúa su acción en c/extremo reductor HO HO Cátedra de Bioquímica FOUBA Cátedra de Bioquímica FOUBA 11 18/04/2012 Incrementa la solubilidad del glucógeno Incrementa el Nº de extremos no reductores cebador Sitios de acción de glucógeno sintetasa y glucógeno fosforilasa glucogenina Cátedra de Bioquímica FOUBA INCREMENTA LA VELOCIDAD DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DEL GLUGÓGENO Cátedra de Bioquímica FOUBA 12 18/04/2012 COSTO ENERGÉTICO DE LA SÍNTESIS DE GLUCÓGENO La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP Cátedra de Bioquímica FOUBA La incorporación de 1 molécula de glucosa al Glucógeno CONSUME 2 MOLÉCULAS de ATP Acumular Glu como Glucógeno ¿es un gasto innecesario?.......NO! • la acumulación de Glu aumentaría mucho la p. osmótica • procaría la entrada de agua para compensar ese aumento • culminaría con la destrucción de la célula Cátedra de Bioquímica FOUBA 13 18/04/2012 GLUCÓGENOLISIS Degradación intracelular de Glucógeno a unidades de Glucosa A partir de los extremos no reductores Cátedra de Bioquímica FOUBA 1. FOSFORÓLISIS DEL GLUCÓGENO Extremo no reductor Etapa limitante de la velocidad de la vía Glucógeno fosforilasa Glucógeno (Glucosa)n Extremo no reductor Glucosa 1- fosfato Glucógeno (Glucosa)n-1 Cátedra de Bioquímica FOUBA 14 18/04/2012 ESQUEMÁTICAMENTE: Glucógeno (Glucosa)n Glucógeno fosforilasa rompe enlaces α 1→4 Enlace α-1,6 Enlace α-1,4 Glucosa 1 fosfato Glucógeno (Glucosa)n-1 DEXTRINA LÍMITE Cátedra de Bioquímica FOUBA ESTRUCTURA DIMÉRICA de la GLUCÓGENO FOSFORILASA Etapa limitante de la velocidad de la vía DETIENE SU ACCIÓN 4 restos de Glu antes de un punto de ramificación PRODUCTOS: Glucosa 1P Dextrina límite Cátedra de Bioquímica FOUBA 15 18/04/2012 2. DESRAMIFICACIÓN DEL GLUCÓGENO DEXTRINA LÍ LÍMITE Transferasa Oligo α(1,4) α(1,4) glucan transferasa ENZIMA DESRAMIFICANTE H2O Amilo α(1,6) glucosidasa Se libera Glucosa libre Cátedra de Bioquímica FOUBA Cátedra de Bioquímica FOUBA 16 18/04/2012 Varias fosforilasas actúan sobre los extremos no reductores del glucógeno liberando Glucosa 1P Pero no pueden actuar en las zonas próximas a los puntos de ramificación La enzima desramificante (oligo α1,4α1.4 glucantransferasa) transfiere un trisacárido a un extremo no reductor próximo Seguidamente la enzima desramificante (amilo α 16 glucosidasa) hidroliza el enlace 16, liberando glucosa libre La fosforilasa puede seguir actuando sobre la cadena lineal Cátedra de Bioquímica FOUBA 3. FORMACIÓN DE GLUCOSA 6P Fosfoglucomutasa PI Cátedra de Bioquímica FOUBA 17 18/04/2012 4. FORMACIÓN DE GLUCOSA LIBRE H2O Pi Glucosa 6 fosfatasa En retículo endoplasmático Sin embargo, esta reacción NO ocurre en todos los tejidos Cátedra de Bioquímica FOUBA DESTINO DE GLUCOSA 6P HÍGADO Glucosa 6 fosfatasa Fosfogluco isomerasa RIÑÓN Mantenimiento de la glucemia INTESTINO MÚSCULO Obtención de E (glucólisis) Cátedra de Bioquímica FOUBA 18 18/04/2012 REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO Ambos procesos están bajo ESTRICTO control: • hormonal (modif covalente) • y por efectores alostéricos Cátedra de Bioquímica FOUBA sangre G G Glucó Glucógeno G 6P G 1P sangre G hepatocito G Glucó Glucógeno G 1P G 6P miocito glucó glucólisis Cátedra de Bioquímica FOUBA 19 18/04/2012 Las hormonas actúan como PRIMEROS MENSAJEROS Cátedra de Bioquímica FOUBA INSULINA Hormona proteica HIPOGLUCEMIANTE secretada por células β del páncreas GLUCAGON Hormona proteica HIPERGLUCEMIANTE secretada por células α del páncreas ADRENALINA Catecolamina HIPERGLUCEMIANTE secretada por glándulas suprarrenales Cátedra de Bioquímica FOUBA 20 18/04/2012 La regulación intracelular del metabolismo del GLUCÓGENO se realiza a través de enzimas interconvertibles Etapas limitantes de la velocidad de reacción: GLUCOGENOGÉNESIS glucógeno sintetasa GLUCOGENOLISIS glucógeno fosforilasa Estas enzimas son reguladas recíprocamente: CUANDO UNA ES ACTIVA LA OTRA ES INACTIVA Cátedra de Bioquímica FOUBA GLUCAGON (hígado) ADRENALINA (músculo) • estimula la glucógenolisis • inhibe la glucogenogénesis fosforilación y desfosforilación Cátedra de Bioquímica FOUBA INSULINA • estimula la glucógenogenesis • inhibe la glucógenolisis 21 18/04/2012 No pueden internalizarse en las células de sus tejidos blanco debido a su naturaleza química Hormona proteica INTERACCIONAN CON RECEPTORES ESPECÍFICOS Membrana celular Unión H-R R G Proteínas G transductores entre R y sist enzimáticos intracelulares Cátedra de Bioquímica FOUBA RECEPTORES HORMONALES ESPECÍFICOS están presentes en TEJIDOS BLANCO Su interacción desencadena UNA RESPUESTA INTRACELULAR Cátedra de Bioquímica FOUBA 22 18/04/2012 Rico en receptores para glucagon: libera glucosa para mantener la glucemia Hígado Receptores para adrenalina: libera glucosa para mantener glucólisis muscular Músculo Receptores para Insulina: aumentan la captación de glucosa y disminuyen la glucemia Eritrocitos Tejido adiposo Carecen de receptores para insulina: son independientes de ella para captar glucosa Cátedra de Bioquímica FOUBA Cerebro EFECTO DE LA INTERACCIÓN DE GLUCAGON y/o ADRENALINA CON SU RECEPTOR ESPECÍFICO Adenilato ciclasa receptor Proteína G GTP Unión Hormona Receptor Cátedra de Bioquímica FOUBA ATP AMPC Aumento de la concentración intracelular del 2º mensajero 23 18/04/2012 Desencadena una cascada de activación que culmina con la GLUCOGENOLISIS MUSCULAR y/o HEPÁTICA AMPc fosfodiesterasa AMP AMPC Cátedra de Bioquímica FOUBA Debe ser rápidamente degradado para asegurar que sus efectos sean de corta duración Cátedra de Bioquímica FOUBA 24 18/04/2012 EN MÚSCULO AMP y Ca+2 en ejercicio intenso (Glucosa)n La fosforilasa a es activa sin importar los niveles de AMP, ATP y Glu Glucógeno sintetasa (+) ATP y G 6P en (-) reposo Glucógeno fosforilasa b UDP-Glu G 1P (Glucosa)n + 1 Cátedra de Bioquímica FOUBA EN HÍGADO Glu 6P Glucógeno (+) (Glucosa)n Ca+2 por acción de adrenalina (+) fosforilasa quinasa Alta conc de (-) Glu (-) Glucógeno sintetasa Glucógeno fosforilasa a UDP-Glu G 1P Cátedra de Bioquímica FOUBA (Glucosa)n + 1 25 18/04/2012 inactiva GLUCAGON ADRENALINA X (+) (+) AMPc activa Adenilato R ciclasa ATP activa H Cátedra de Bioquímica FOUBA Activa glucogenolisis INSULINA Activa glucogenogenesis H R (+) activa inactiva X inactiva Cátedra de Bioquímica FOUBA 26
