Download Tratamiento Nutricional de los Errores Innatos del Metabolismo

Tratamiento
nutricional de
los errores innatos
del metabolismo
2ª edición
M. Ruiz Pons
F. Sánchez-Valverde Visus
J. Dalmau Serra
L. Gómez López
© 2007, del contenido, M. Ruiz, F. Sánchez-Valverde, J. Dalmau, L. Gómez y Nutricia S. R. L.
© 2007, de esta edición, DRUG FARMA, S. L.
Antonio López, 249 - 1º
28041 MADRID
Reservados todos los derechos.
Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin el permiso escrito del titular del Copyright.
ISBN: 978-84-96724-34-1
D.L.:
AUTORES
Mónica Ruiz Pons
Unidad de Nutrición Pediátrica y Metabolismo. Departamento de Pediatría.
Hospital Nuestra Señora de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife.
Felix Sánchez-Valverde Visus
Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Departamento de Pediatría.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
Jaime Dalmau Serra
Unidad de Nutrición y Metabolopatías.
Hospital Infantil la Fe. Valencia.
Lilian Gómez López
Unidad para el Seguimiento de la PKU y otros Errores del Metabolismo.
Hospital San Juan de Dios. Barcelona.
COAUTORES
Elena Aznal Sainz
Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Departamento de Pediatría.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
Olga Esparza Fernández
Sección de Nutrición Clínica y Dietética.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
Perfecta González Díaz
Unidad de Nutrición y Metabolopatías.
Hospital Infantil La Fe. Valencia.
Soledad Ortega Serrano
Unidad de Nutrición y Metabolopatías.
Hospital Infantil La Fe. Valencia.
Berta Ortigosa Pezonaga
Sección de Nutrición Clínica y Dietética.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Arantza Ruiz de las Heras de la Hera
Sección de Nutrición Clínica y Dietética.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
Eva Ruperez García
Sección de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica. Departamento de Pediatría.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
Olga Viñes Irujo
Sección de Nutrición Clínica y Dietética.
Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
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ÍNDICE
Prólogo a la primera edición
Prólogo a la segunda edición
Introducción a la primera edición
Introducción a la segunda edición
Aspectos generales
Errores innatos del metabolismo de los carbohidratos
1. Glucogenosis
2. EIM del metabolismo de la galactosa
3. EIM del metabolismo de la fructosa
Errores innatos del metabolismo de las grasas
1. Alteraciones de la β-oxidación de los ácidos grasos
2. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
Errores innatos del metabolismo de los aminoácidos
y de las proteínas
1. Hiperfenilalaninemias. Fenilcetonuria
2. Tirosinemias
3. Homocistinuria
4. Acidemias orgánicas
5. Otras acidemias orgánicas
6. Acidemia orgánica glutárica tipo I (AGI)
Errores innatos del metabolismo de los ciclos específicos
1. Enfermedades del ciclo de la urea (ECU)
Conclusión
Bibliografía general recomendada
Apéndices
Índice alfabético
7
9
11
13
15
39
39
56
70
87
87
104
111
116
140
156
175
194
231
315
315
345
347
349
377
5
PRÓLOGO
A LA PRIMERA EDICIÓN
Es para mí motivo de orgullo y satisfacción prologar el libro Tratamiento nutricional de los
errores innatos del metabolismo, de los doctores Mónica Ruiz Pons, Félix Sánchez-Valverde y Jaime Dalmau Serra.
El binomio nutrición y enfermedades metabólicas puede abordarse conceptualmente de
diversas maneras: partiendo de la nutrición (modificaciones de los distintos principios inmediatos para adecuarlos a determinadas situaciones generadas por un trastorno metabólico), efectuando comparaciones entre la nutrición del niño normal y la de los niños
afectos de errores innatos del metabolismo, o partiendo de los principales grupos de enfermedades metabólicas y de su fisiopatología, a fin de establecer el tratamiento nutricional más oportuno. Este último camino, sin duda el más prolijo y complejo, resulta también el de mayor utilidad para los pediatras generales y es el elegido por los autores. Nadie
mejor que ellos para hacerlo, puesto que son expertos en las dos facetas del binomio:
su excelente formación en nutrición unida a su amplia experiencia en el manejo de las
enfermedades metabólicas les capacita especialmente para este cometido.
Después de la introducción, el libro aporta un capítulo de generalidades que prepara al
lector para una mejor comprensión de los temas de nutrición y de los errores innatos propiamente dichos, subdivididos según afecten a las vías metabólicas de cada uno de los
tres principios inmediatos (carbohidratos, grasa y proteínas/aminoácidos) o a los ciclos
específicos. Para finalizar, el libro ofrece un apéndice con tablas de indudable utilidad.
Tanto los expertos en enfermedades metabólicas como los pediatras generales estamos
de enhorabuena al contar con una herramienta más para el manejo de esta compleja patología. Expreso en nombre de todos un profundo agradecimiento a los autores.
Pablo Sanjurjo Crespo
Catedrático de Pediatría
7
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
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PRÓLOGO
A LA SEGUNDA EDICIÓN
El éxito de un libro, y especialmente de un tratado médico, se mide por el número y la
frecuencia de sus ediciones. En esta segunda edición de la obra Tratamiento nutricional
de los errores innatos del metabolismo, la doctora L. Gómez se une a los tres editores
anteriores, los doctores M. Ruiz, F. Sánchez-Valverde y J. Dalmau, y, a causa del protagonismo que ha adquirido la problemática nutricional inherente a las enfermedades congénitas del metabolismo, esta obra ve la luz de nuevo tres años después de que lo hiciera la primera edición, como consecuencia de la demanda que el tratado ha generado
entre todos los interesados en el cuidado de los niños afectos de esta patología, y del
metódico y excelente trabajo de los autores.
Fruto de este esfuerzo, la nueva edición ha aumentado notablemente su contenido y ha
mejorado –si cabe– la calidad de sus textos, ya que, además de mantener la acertada estructura general de la anterior, ha introducido importantes novedades. Aparte de aumentar
el número de las enfermedades revisadas, se han añadido los respectivos protocolos de
seguimiento, que resultan de gran utilidad por contener instrucciones y formularios muy
detallados para el control clínico y analítico de los pacientes, así como una relación de fármacos y productos dietéticos que pueden utilizarse en su tratamiento, junto con todos los
datos útiles para su adquisición y manejo. Merece destacarse el esfuerzo que se ha realizado para incluir ejemplos de menús diarios para niños con estas enfermedades.
Todo ello ha sido posible porque los autores, pioneros en este campo de la Medicina,
han aportado, junto con su gran experiencia clínica en el terreno de los errores congénitos del metabolismo, una sólida formación en el campo de la nutrición humana. Gracias a ello, han proporcionado a la comunidad científica una herramienta de extraordinaria importancia para el adecuado manejo nutricional de las enfermedades metabólicas,
que todavía sigue siendo la principal opción terapéutica de estos enfermos en un gran
número de casos.
“Piensa en metabólico” son las palabras con las que se iniciaba la primera edición de la
obra y que resumen acertadamente la vocación docente de los autores. En un momen-
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
to en que la prevalencia de las enfermedades metabólicas, y por tanto la demanda asistencial para esta patología, aumenta de un modo exponencial en la población general, los
autores pueden estar seguros de que su libro ha contribuido poderosamente, y lo seguirá haciendo en el futuro, a que los responsables de la atención sanitaria incluyan las enfermedades metabólicas en el diagnóstico diferencial de cualquier cuadro clínico compatible con su existencia y, además, a que todos los pacientes afectos de una de ellas
reciban el mejor tratamiento posible desde el inicio de los síntomas.
Jaime Dalmau, Félix Sánchez-Valverde, Mónica Ruiz y Lilian Gómez deben estar satisfechos, puesto que han realizado una “obra bien hecha”, objetivo ideal de cualquier empresa. Los que tenemos el honor de compartir su amistad estamos orgullosos de ellos y
procuraremos seguir su ejemplo.
Antonio Baldellou
Hospital Miguel Servet. Zaragoza
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INTRODUCCIÓN
A LA PRIMERA EDICIÓN
Piense en metabólico: cuando un niño presenta un cuadro clínico que no termina de encajar, piense en metabólico. Ésta es una realidad cada vez más frecuente en la práctica
pediátrica. Este pequeño libro, que ponemos a disposición de los pediatras, trata de dar
respuesta a los problemas metabólicos desde el punto de vista del manejo nutricional básico de los errores innatos del metabolismo (EIM).
Durante los últimos años, se están describiendo cada vez más EIM o enfermedades congénitas del metabolismo. Diversas enfermedades que antes sólo éramos capaces de
diagnosticar por sus características sindrómicas o histopatológicas se van a diagnosticar
ahora de forma bioquímica, mediante la detección de los errores enzimáticos implicados
y, en muchas ocasiones, por los metabolitos tóxicos que se producen o por la falta de
metabolitos posteriores al defecto enzimático, que pueden ser necesarios para el correcto funcionamiento del organismo humano. Por otra parte, cada vez somos más capaces de obtener un diagnóstico genético de muchos de estos EIM, dado que en muchos casos se trata de alteraciones monogénicas.
Muchas de estas enfermedades están relacionadas con el metabolismo de los principios
inmediatos o de sus productos derivados. El organismo del niño, que está en fase de crecimiento, es extremadamente sensible a estas alteraciones de la disponibilidad de principios inmediatos; además, algunos de los productos finales indeseables de la alteración
metabólica van a afectar, con mucha frecuencia, a uno o varios órganos vitales (cerebro,
hígado, riñón, corazón, etc.). Por todas estas razones, la terapéutica nutricional de este
tipo de enfermedades es fundamental y sus objetivos van a ser preservar el adecuado
crecimiento del niño y evitar los desajustes metabólicos propios de su enfermedad.
En toda enfermedad existen una coordinación y una conjunción de varios profesionales;
en este caso de los profesionales de la Pediatría. Este proceso de diagnóstico y de tratamiento es muy importante en los EIM y conlleva una constante retroalimentación. Es
necesario que exista un planteamiento de sospecha diagnóstica, que se dará en el primer nivel (Atención Primaria, Urgencias de Pediatría, Neonatología), y posteriormente un
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
largo proceso de diagnóstico, tratamiento y seguimiento, que se efectuará en las Unidades de Metabolismo; es aquí donde el seguimiento nutricional y dietético resulta vital para estos pacientes, que deben ser controlados en las Unidades de Nutrición de los hospitales. Por último, el círculo se cierra y es necesario que estos pacientes y su situación
sean conocidos en el primer nivel, de donde partieron, ya que son pacientes con descompensaciones constantes y están necesitados de un seguimiento específico y muy
cercano por parte de todos los profesionales relacionados con su salud.
Este manual está centrado en aquellos EIM en los cuales la intervención y el soporte nutricional pueden ser más efectivos y, en este sentido, sólo se exponen los EIM más frecuentes desde dicho punto de vista. De forma práctica y para centrar las enfermedades,
se realiza una introducción esquemática de los aspectos bioquímicos y clínicos, y por otra
parte, se comentan algunos otros tratamientos propios de cada enfermedad, junto con
la terapia nutricional.
Para un conocimiento más completo de los EIM remitimos al lector a otros libros de la literatura nacional e internacional que tratan de forma mucho más extensa estas enfermedades bajo el prisma de su conocimiento actual, los cuales se referencian al final.
El objetivo de este manual es acercar el mundo de los EIM a todos los pediatras, sobre
todo desde el punto de vista nutricional. Es nuestra intención, además, que este acercamiento a lo metabólico sea un aterrizaje suave y sosegado, teniendo en cuenta las dificultades propias del terreno. Todos sabemos que existe un principio elemental y es que,
para diagnosticar una enfermedad, hay que pensar en ella. Ese pensamiento se debe
acompañar, en el momento actual, de la idea de que también es posible su tratamiento
nutricional. Los avances de la tecnología en el diseño de fórmulas infantiles han hecho
posible que, hoy en día, los nutricionistas dispongamos de un arsenal de productos dietéticos especiales que permiten la nutrición de muchos de estos pacientes.
No podemos terminar sin hacer una mención especial a los laboratorios SHS, por su ayuda en la realización de este manual y por su constante apoyo en el manejo nutricional de
estos pacientes, que son, en último término, por, desde y para quién hemos llevado a cabo esta humilde colaboración a su salud.
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INTRODUCCIÓN
A LA SEGUNDA EDICIÓN
Tres años después de la primera edición de Tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo, en la que se hacía hincapié en la necesidad de pensar en lo metabólico ante los retos diagnósticos en Medicina, seguimos “pensando en metabólico”.
Esta segunda edición del libro está dirigida, sobre todo, a facilitar las decisiones clínicas
y terapéuticas del día a día de aquellos profesionales sanitarios que tienen a su cargo pacientes metabólicos, pues pretende ser una herramienta útil en el quehacer diario de estos pacientes.
Cuando presentamos la primera edición, ya intuíamos la necesidad de realizar una reedición donde se pasara de la teoría a la práctica y en la que se pudieran plasmar los aspectos concretos de las dietas en las diversas situaciones clínicas descritas.
Por ello, en esta segunda edición, además de revisar los aspectos clínicos de las enfermedades metabólicas más importantes y añadir alguna otra enfermedad metabólica susceptible de tratamiento nutricional, se han propuesto, como aspectos novedosos, ejemplos prácticos de dietas, observando la opción de niño lactante, de alrededor de un año
de edad, y después la dieta en niños mayores, cuyo diseño, por otra parte, se puede asemejar a la del adulto. Asimismo, se realiza una propuesta esquemática de los controles
que se deben efectuar a estos pacientes y se presenta un vademécum de productos metabólicos para cada una de las enfermedades.
Para esta segunda edición hemos contado con la colaboración de la Dra. L. Gómez del
Hospital San Joan de Dios (Barcelona), de las dietistas del Hospital Virgen del Camino
(Pamplona) y de las enfermeras-dietistas del Hospital La Fe (Valencia).
Lo que pretendía ser, en su proyecto inicial, un manual práctico, está empezando a parecerse a un libro al estilo clásico, pretensión que, como ya se explicó, no es la realidad
de este proyecto. No nos gustaría que, a causa de haber aumentado su volumen, este libro se alejase de lo que pretendió ser al principio: una herramienta útil en la práctica clínica diaria.
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Es una satisfacción saber que, al menos mínimamente, estamos colaborando al acercamiento de los profesionales de la salud al mundo del metabolismo de una forma racional, y con esta edición esperamos facilitar a los clínicos y a los dietistas la toma de decisiones en este campo.
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ASPECTOS GENERALES
CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA
Los errores innatos del metabolismo (EIM) son un conjunto de enfermedades causadas
por una mutación genética que tiene como efecto la producción de una proteína anómala, que conlleva la alteración del funcionamiento fisiológico de la célula. Dependiendo de
cuál sea la función alterada, puede producirse un acúmulo del sustrato no metabolizado,
la aparición de sustancias producidas al metabolizarse dicho sustrato por vías alternativas, o bien fenómenos derivados de la menor formación del producto final o de su ausencia. Los efectos fisiopatológicos del acúmulo de sustancias no metabolizadas dependen del grado de acumulación y de su posible toxicidad; la utilización de vías metabólicas
inusuales o alternativas puede producir nuevas sustancias potencialmente tóxicas; y las
consecuencias derivadas de la deficiencia de determinados compuestos dependen del
grado de su esencialidad. Las manifestaciones clínicas de estas proteínas alteradas van
a ser muy variadas, y aparecen fundamentalmente en las etapas precoces de la vida, aunque también pueden manifestarse en épocas más tardías (1, 2).
A estas enfermedades se las conoce también como enfermedades metabólicas hereditarias o errores congénitos del metabolismo. El concepto de “error innato del metabolismo” lo estableció Garrod a principios del siglo XX, al describir la cistinuria, la alcaptonuria,
la pentosuria y el albinismo (3). Posteriormente, el conocimiento de este tipo de enfermedades ha ido aumentando progresivamente y, así como en el primer libro de Garrod
se describieron cuatro trastornos, en 1983 Stanbury et al. describían 200 y Scriver et al.,
en 1995, hablan de 459 patologías. Actualmente existen más de 700 trastornos definidos
(3-5). Este avance tan rápido en el número de EIM que se van identificando se debe a la
posibilidad actual del diagnóstico genético.
Todos los seres humanos son portadores de algún gen defectuoso, pero esto no se halla ligado obligatoriamente a la aparición de una sintomatología o enfermedad, ya que el
individuo posee dos copias de cada gen, una de origen materno y otra paterno, y por lo
general la otra copia del gen alterado es sana, pues la mayoría de los EIM son monogénicos, es decir, afectan a un único gen. A través del estudio de los casos familiares es
posible detectar la mutación genética que presentan todos los miembros de una familia
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
afectos de un EIM y localizar el gen alterado. Las mutaciones que afectan a un solo gen
son múltiples y suelen estar ligadas al tipo y a la intensidad de las manifestaciones clínicas del EIM (6).
Esta mutación genética se traduce en la producción de una proteína anómala (enzima o
coenzima) y, por tanto, en una alteración de su función. En resumen, si la fisiología es el
control minucioso del funcionamiento de la célula y del organismo, una enfermedad metabólica representa el “caos fisiológico” (Figura 1).
Figura 1. Mecanismo etiológico de los EIM (modificado de Sanjurjo P. y cols.).
Por otra parte, los avances recientes en Biología Molecular permiten el diagnóstico genético de muchos EIM que antes sólo podían identificarse por la clínica y por su cortejo
de síntomas y signos.
A pesar de que cada uno de los EIM tiene una incidencia muy baja, la incidencia acumulada para el conjunto de todos ellos es de 1/500 recién nacidos vivos. Por otra parte, el
pronóstico de estas enfermedades está mejorando claramente en los últimos años, debido a la posibilidad de diagnosticarlas más precozmente y a que, actualmente, se dispone de productos dietéticos muy específicos para cada enfermedad.
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ASPECTOS GENERALES
El ser humano tiene que utilizar la energía química almacenada en las moléculas de glucosa, en las grasas y en las proteínas de los alimentos, para poder realizar cualquier tipo de trabajo. La cadena de reacciones químicas
que se produce a nivel celular cuando los
principios inmediatos contenidos en los
alimentos son ofrecidos a la célula se denomina metabolismo intermediario. Además, en la edad pediátrica parte de esta
energía es anabolizada para el crecimiento. Las células no utilizan directamente la
energía de la glucosa, de las grasas y de
las proteínas, sino que lo hacen a través
de diversos metabolitos intermediarios,
el más importante de los cuales es el ATP
(adenosintrifosfato) (5). La energía potencial acumulada en este compuesto se
utiliza luego en todas las formas de trabajo del organismo: contracción muscular, construcción y reparación de tejidos,
digestión, circulación, transmisión nerviosa, secreción glandular, etc. (Figura 2).
Figura 2. El ATP es la “moneda” energética de
En la Figura 3 se puede observar una vi- todas las formas de trabajo biológico.
sión conjunta y resumida de las diversas
vías metabólicas de las proteínas, de los carbohidratos y de las grasas, así como su incorporación al ciclo de Krebs para la producción de ATP. Dichas reacciones del metabolismo intermediario tienen lugar en la mitocondria (Figura 4).
Dentro de las posibilidades terapéuticas actuales para los EIM, y en espera de un posible enfoque etiológico (terapia génica), el tratamiento dietético constituye el pilar más importante en el manejo global de estos trastornos (7-9). Tal como se ha dicho, en los EIM
se produce un aumento de la concentración del sustrato no metabolizado, una disminución de la formación del metabolito final, y/o una activación de las vías metabólicas alternativas, que puede dar lugar a metabolitos tóxicos (5, 9). Por ello, cuando se aborda el
tratamiento de estas enfermedades, existen las siguientes posibilidades:
• El exceso de sustrato o la derivación del mismo a metabolitos tóxicos obliga a limitar o
suprimir un nutriente, en función de si éste es esencial o no.
• En otras ocasiones, la disminución de la formación del metabolito final supone que es necesario administrar dicho producto en cantidad suficiente para mantener su función fisiológica.
• Cuando la alteración de la función de una reacción enzimática se debe a la deficiencia
de una coenzima, la actitud terapéutica es suministrarla, si ello es posible.
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Figura 3. Visión conjunta de todas las vías metabólicas y de la incorporación de proteínas, carbohidratos y grasas al ciclo de Krebs.
En general, la dieta va a sufrir tres tipos de modificaciones:
a) Modificaciones cuantitativas; es decir, se alterará la proporción de los tres principios
inmediatos que contribuyen a la ración energética diaria.
b) Modificaciones cualitativas, al restringir ciertos nutrientes específicos que el sujeto no
puede metabolizar.
c) Suplementar mediante coenzimas específicas (vitaminas del grupo B, vitamina C, coenzima Q, etc.) u otras sustancias cuyo aporte puede resultar beneficioso, puesto que,
aunque su síntesis primaria no se encuentre específicamente afectada, es necesario
aportarlas a causa de su alto consumo por una utilización acelerada. Además, en muchas de estas enfermedades es fundamental cuantificar la ingesta de proteínas y/o
aminoácidos.
CLASIFICACIÓN
Los EIM se pueden clasificar considerando diversos aspectos, tales como la edad de
debut (10), el cuadro general de presentación (5), el sistema orgánico más afectado, o
bien a través de los llamados síntomas guía (2, 11). Estas clasificaciones tienen en cuen-
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ASPECTOS GENERALES
Figura 4. Visión de conjunto del catabolismo de los glúcidos, los lípidos y los prótidos
a nivel mitocondrial.
ta sobre todo aspectos clínicos, para orientar y facilitar el diagnóstico de los EIM. En
opinión de los autores, y dada la dificultad que presenta la organización asequible de
más de 700 enfermedades, la clasificación más sencilla y gráfica de los EIM es la que
los agrupa según los principios inmediatos y los sistemas enzimáticos o la vía metabólica afectados. La clasificación presentada en la Tabla I no pretende ser exhaustiva, pero en ella están representadas las principales enfermedades y grupos de enfermedades incluidos en los EIM.
Este tipo de clasificación ayuda a entender la sintomatología de las enfermedades desde un punto de vista fisiopatológico y permite un enfoque global tanto de la clínica como
del tratamiento nutricional.
FISIOPATOLOGÍA Y CLÍNICA GENERAL DE LOS EIM
En general, los síntomas y los signos que van a presentar las diversas entidades clínicas
de los EIM están íntimamente relacionados con los mecanismos fisiopatológicos de la
enfermedad en cuestión. Dependiendo del tipo de EIM y de los órganos afectados, se
presentará una clínica determinada.
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Tabla I. Clasificación de los EIM
Grupo de enfermedad
Enfermedades específicas
EIM de los hidratos de carbono
• Glucogenosis
• Acidemias lácticas
• EIM de la galactosa
• EIM de la fructosa
EIM de las grasas
• Alteraciones de la β-oxidación y del sistema carnitina
• Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO)
EIM de los aminoácidos
y de las proteínas
• Hiperfenilalaninemia o fenilcetonuria
• Tirosinemia
• Hiperglicinemia no cetósica
• Homocistinuria
• Enfermedad de la orina de jarabe de arce
• Acidemia metilmalónica y propiónica
• Acidemia glutárica tipo I
• Acidemia isovalérica
EIM de los ciclos específicos
• Enfermedades del ciclo de la urea
• Trastornos del metabolismo de las purinas
• Porfirias
• Defectos en la biosíntesis del colesterol
• Defectos en la biosíntesis de los ácidos biliares
• Enfermedades mitocondriales o defectos OXPHOS
EIM de las moléculas complejas
(enfermedades lisosomales
y peroxisomales)
• Mucopolisacaridosis
• Oligosacaridosis y mucolipidosis
• Enfermedad de Krabbe
• Leucodistrofia metacromática
• Gaucher
• Defectos congénitos de la glucosilación
Defectos de transporte
• Síndrome de Fanconi
• Lisinuria con intolerancia a las proteínas
• Fibrosis quística de páncreas
• Malabsorción congénita de los carbohidratos
• Hemocromatosis
Otras enfermedades metabólicas
hereditarias
• Déficit de alfa-1 antitripsina
• Enfermedades hereditarias de los neurotransmisores
• Drepanocitosis
• Osteogénesis imperfecta
Desde el punto de vista fisiopatológico y según la función afectada, los EIM se pueden
clasificar, de una manera práctica, en tres grupos principales (Tabla II) (11).
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ASPECTOS GENERALES
Grupo I
Incluye enfermedades en las que se altera la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas. Los síntomas son permanentes, progresivos, independientes de procesos intercurrentes y no están relacionados con la ingesta de alimentos. Clásicamente, estas enfermedades han sido definidas como enfermedades de depósito o tesaurismosis. Tienen
un desarrollo insidioso y pueden afectar a cualquier órgano o función del niño, aunque
suelen implicar al hígado y al bazo, produciendo hepatoesplenomegalia progresiva por el
acúmulo de sustancias; al sistema nervioso central, ocasionando retraso mental, convulsiones, etc.; al músculo tanto esquelético como cardiaco, produciendo hipotonía y/o
miocardiopatía; y por último al riñón, en el que producen un fallo renal o una tubulopatía.
No existen formas agudas neonatales, aunque en ocasiones la alteración metabólica hace que, en el momento del nacimiento, los pacientes presenten estigmas propios de la
enfermedad a través de un síndrome polimalformativo, como es el caso del síndrome de
Smith-Lemli-Opitz.
La mayoría de estas enfermedades no van a tener tratamiento dietético, aunque en algunas ya se ha comenzado la dietoterapia, como por ejemplo en las enfermedades peroxisomales (síndrome de Zellweger, adrenoleucodistrofia), en las que se está aplicando
tratamiento con ácido docosohexanoico (DHA) (12), o en el Síndrome de Smith-LemliOpitz, en el que se administra colesterol a grandes dosis (13).
Grupo II
En este grupo se integran los trastornos que provocan una intoxicación aguda y progresiva. Presentan tres formas, según la edad de debut: una precoz o neonatal, una intermedia o del lactante, y por último, una forma tardía que puede aparecer en el niño mayor e incluso en la edad adulta. En este grupo predomina la afectación neurológica, seguida
de la del hígado y la del músculo. Tanto la intensidad del cuadro clínico como la edad de
debut van a depender de la mutación genética y del porcentaje de actividad enzimática
residual.
Grupo III
Este grupo comprende los EIM con síntomas debidos en gran parte a una deficiencia de la
producción o de la utilización de la energía. La clínica es compatible con un fallo multiorgánico general, con afectación del hígado, hipotonía, fallo de medro y miopatía. Clínicamente, suelen aparecer cuando confluyen una serie de factores desencadenantes: vómitos, fiebre, ayuno prolongado, baja ingesta, etc., que generan en el paciente una necesidad de
utilizar las vías metabólicas alternativas, las cuales no están optimizadas. Es característico
que los niños presenten varias crisis que acompañan a dichos factores desencadenantes.
21
22
• Intoxicación aguda
y progresiva
GRUPO II
GRUPO III • Deficiencia
en la producción
o en la utilización
de energía
• Alteración de la síntesis
de moléculas complejas
• Depósito de las células
complejas
GRUPO I
Mecanismo
Tabla II. Grupos fisiopatológicos
• Hipotonía
• Miopatía
• Fallo de medro
• Fallo hepático
• Síndrome
de muerte
súbita
del lactante
• Afectación
neurológica
• Fallo hepático
• Fallo
de crecimiento
• Cardiomiopatía
• Permanente
• Progresiva
Clínica
• No
(algunas enfermedades
peroxisomales se tratan
con ácido graso
docosohexanoico)
• SLO con colesterol
Tratamiento dietético
• Sí
• Sí
• Hipoglucemia
• ↑ Ácido láctico
• ↑ Amonio
• Alteración
del perfil
hepático
• Sí
• Sí
• Acidosis
• Cetosis
• ↑ Amonio
• Hipoglucemia
• No
Analítica
específica
• Glucogenosis
• Defectos
de la gluconeogénesis
• Acidemias lácticas
congénitas
• Trastornos
de la β-oxidación
• Enfermedades
de la cadena respiratoria
mitocondrial
Aminoacidopatías:
• Fenilcetonuria
• Orina de jarabe de arce
• Homocistinuria
• Tirosinemia
Acidurías:
• Propiónica
• Metilmalónica
Ciclo de la urea
Intolerancia
a los azúcares:
• Galactosemia
• Fructosemia
• Lisosomales
• Peroxisomales
• Enfermedades
de transporte
y procesamiento
intracelular
Enfermedades
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
ASPECTOS GENERALES
Desde el punto de vista dietético, las enfermedades de los grupos II y III son susceptibles de intervención dietética y nutricional, como se observará posteriormente.
SISTEMÁTICA DIAGNÓSTICA DE LOS EIM
Los EIM están infradiagnosticados y es importante que el pediatra tenga una sospecha
inicial para comenzar con todo el proceso diagnóstico (14). Es necesario que el clínico
piense que un niño puede tener una enfermedad metabólica y que lo envíe a una unidad
específica para iniciar los estudios pertinentes.
Ante la sospecha de un EIM, existen una serie de análisis básicos, expresados en la
Tabla III, que proporcionan una orientación inicial sobre qué tipo genérico de EIM es más
probable.
Tabla III. Protocolo bioquímico inicial
Orina
• Olor
• Color
• Cuerpos cetónicos (Combur® test)
• pH (Combur® test)
• Sustancias reductoras (Clinitest®)
• Cetoácidos (DNPH)
• Sulfitos (Sulfitest® Merck)
• Reacción de Brandt
Sangre
• Hemograma
• Electrolitos, anión GAP
• Gasometría
• Glucosa, calcio
• Ácido úrico
• Pruebas hepáticas (transaminasas, fosfatasas alcalinas, bilirrubina, albúmina)
• Pruebas de coagulación
• Amonio
• Ácidos láctico y pirúvico
• 3-hidroxibutirato, acetoacetato
Dada la inespecificidad de los síntomas descritos en los EIM, comunes a los de otras enfermedades, si éstos persisten, se debe realizar un estudio bioquímico basal, que se puede llevar a cabo en cualquier hospital y que debe efectuarse también en las formas neonatales. Dicho estudio consiste en una gasometría y en la determinación del pH, de la
glucemia, del amonio, del ácido láctico y de los cuerpos cetónicos. La combinación de
síntomas y las alteraciones analíticas más destacadas orientan hacia la sospecha de un
EIM. Así por ejemplo, la existencia de un coma metabólico, con hiperamoniemia y glucemia normal, sugiere un trastorno del ciclo de la urea; un cuadro clínico de afectación
23
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
multisistémica con hipotonía y acidosis metabólica, sin acetonemia, con ácido láctico elevado y con glucemia muy baja, indica una alteración de la β-oxidación de los ácidos grasos. Existen distintos algoritmos que pueden ayudar al diagnóstico, uno de los cuales se
presenta en la Figura 5. Hay que recordar que los algoritmos tienen sus limitaciones, por
lo que su seguimiento debe realizarse con cautela. En cualquier caso, permiten confirmar la sospecha inicial de EIM, tras la cual debe remitirse al paciente a un centro de referencia para completar el estudio y para el inicio del tratamiento.
Figura 5. Diagnóstico diferencial de los comas metabólicos. B: bajo; N: normal; CC: cuerpos cetónicos; PC: piruvato carboxilasa; PDH: piruvato deshidrogenasa; β-OAG: alteración
de la β-oxidación de los ácidos grasos; MSUD: enfermedad de la orina de jarabe de arce.
Los estudios específicos que permiten un diagnóstico concreto y más exacto de los diversos EIM están expresados en la Tabla IV.
Si el paciente está grave, se tomarán muestras de los líquidos biológicos, que se almacenarán a -20 ºC. El manejo de estas muestras debe realizarlo un bioquímico experto. El
estudio completo incluye:
a) Sangre: hemograma, electrolitos, anión GAP, glucosa, pH y gasometría, factores de coagulación, transaminasas y amonio; ácidos láctico, pirúvico, β-hidroxibutírico y acetoacético, como representantes del estado de oxi-reducción citoplasmático y mitocondrial, respectivamente. Según el resultado de estos análisis, se proseguirá el estudio de la muestra
de sangre conservada para la determinación de aminoácidos (AA), carnitina, acilcarnitinas,
succinilacetona (sospecha de tirosinemia), ácidos orgánicos (sospecha de acidemias), ácidos grasos libres (sospecha de alteración de la β-oxidación de los ácidos grasos), etc.
24
ASPECTOS GENERALES
Tabla IV. Diagnóstico bioquímico específico
Orina
• Aminoácidos
• Carnitina, acilcarnitinas
• Acido orótico (sospecha de alteración del ciclo de la urea)
• Monodisacáridos (sospecha de galactosemia o intolerancia hereditaria
a la fructosa)
• Oligosacáridos (sospecha de glucogenosis/enfermedad lisosomal)
• Ácidos orgánicos
• Succinilacetona (sospecha de tirosinemia tipo I)
Plasma
• Aminoácidos
• Carnitina total y libre, acilcarnitinas
• Disialotransferrina (sospecha de síndrome de glucoproteínas deficientes
en carbohidratos)
• Ácidos orgánicos
LCR
• Aminoácidos
• Láctico, pirúvico (L/P)
• Glucosa
• NT
Otros
• Pruebas de sobrecarga
• Pruebas de esfuerzo
• Test de ayuno
• Biopsia de piel (fibroblastos)
• Biopsia muscular y hepática
b) Orina: características generales (olor, color), cuerpos cetónicos, pH, sustancias reductoras (Clinitest®), cetoácidos, test de Brand para AA sulfurados y electrolitos. Posteriormente, se podrán estudiar el ácido orótico (sospecha de trastorno del ciclo de la
urea), los ácidos orgánicos (sospecha de acidemias/acidemias orgánicas), los oligosacáridos (sospecha de enfermedad lisosomal), etc.
c) Líquido cefalorraquídeo: glucosa, AA, amonio, ácidos láctico y pirúvico, neurotransmisores, etc.
d) Dependiendo de los síntomas iniciales y de la urgencia del caso, se deben realizar
un ECG, una ecografía cardiaca, un EEG, una resonancia magnética o tomografías, etc.
En cualquier caso, hay que insistir en la importancia de disponer de orina congelada a
-20 ºC, de plasma en un tubo heparinizado y conservado a -20 ºC, de sangre en papel de filtro
y, si es posible, de 10-15 mL de sangre total para los estudios moleculares y de 1 mL de líquido cefalorraquídeo, así como de poder realizar una biopsia de piel para el cultivo de fibroblastos. Todas estas pruebas permitirán el diagnóstico específico de cada EIM, que no se puede efectuar durante los primeros momentos, en los cuales la prioridad es tratar al paciente.
25
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Actualmente, gracias a la espectrometría de tándem de masas se pueden analizar en pocas
horas las acilcarnitinas y los aminoácidos en plasma en muestras de sangre seca, lo cual permite diagnosticar de manera rápida los defectos de la oxidación de los ácidos grasos, las alteraciones del metabolismo de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos, y algunos errores
del ciclo de la urea. Los dos últimos grupos de enfermedades también pueden reconocerse por el perfil típico de aminoácidos en el plasma. El análisis de ácidos orgánicos en la orina puede identificar los metabolitos anormales, que son diagnósticos de las acidopatías orgánicas y de los defectos de la β-oxidación. Los ácidos grasos libres y los cuerpos cetónicos
(acetoacetato, 3-hidroxibutirato) son especialmente importantes si no se dispone del perfil
de acilcarnitinas por espectrometría de tándem de masas. Para evitar retrasos, estas investigaciones deben solicitarse en paralelo y los resultados deben estar disponibles en 24 horas. Posteriormente, se realizarán otros estudios, como la insulinemia, la homocisteína, etc.,
en función del cuadro clínico y de los resultados de las investigaciones básicas.
Por último, las alteraciones enzimáticas se pueden detectar mediante estudios bioquímicos específicos; y a través de la Biología Molecular se practican los estudios genéticos que detectan las mutaciones genéticas que terminarán de identificar la enfermedad
metabólica hereditaria que afecta al paciente (15).
El diagnóstico definitivo de un EIM es complejo, y en algunas ocasiones existe un tiempo de demora importante durante el cual el clínico y el dietista deben, por una parte, valorar la situación del paciente y establecer una serie de pautas dietéticas de seguridad
para prevenir al máximo los posibles efectos nocivos de la falta de algún nutriente o de
la toxicidad de algún producto metabólico anómalo y, por otra parte, aportar la energía suficiente para evitar situaciones desencadenantes de crisis metabólicas y seguir asegurando el crecimiento adecuado del niño.
Cuando se tiene la sospecha de que un niño ha muerto por un EIM, es crucial conseguir
muestras adecuadas para su análisis post mortem: orina, plasma y muestras de
sangre en papel para las investigaciones anteriormente mencionadas; LCR para
las investigaciones neurometabólicas; sangre completa con EDTA para el análisis del ADN;
fibroblastos para el estudio enzimático, y biopsia de tejidos (músculo, hígado y riñón).
TRATAMIENTO GENERAL DE URGENCIA (18)
Aportes altos de glucosa
Inmediatamente después de extraer las muestras para los estudios metabólicos, y una
vez suspendida la ingesta de cualquier compuesto potencialmente tóxico (proteínas, grasas, galactosa, fructosa), se debe iniciar una infusión de glucosa al 10% por vía periférica a un ritmo de 150 mL/kg/día (10 mg de glucosa/kg/minuto, equivalente a 60 kcal/kg/minuto) junto con electrolitos. Este tratamiento puede ser suficiente en aquellas enfermedades
26
ASPECTOS GENERALES
con una tolerancia reducida al ayuno, ya que, en general, un aporte de glucosa al ritmo
de la producción hepática revierte la fisiopatología de estos trastornos. En cambio, en las
enfermedades con intoxicación endógena, existe una mayor demanda energética para
propiciar el anabolismo y, además, con frecuencia se requieren también medidas de detoxificación específicas.
La infusión de glucosa puede constituir una medida peligrosa para las alteraciones del
metabolismo energético, en concreto para la deficiencia del complejo de la piruvato deshidrogenasa, ya que un aporte elevado de glucosa puede empeorar la acidosis láctica.
Pero como ésta es una enfermedad muy rara, con un pronóstico malo, queda justificado
empezar con un aporte elevado de glucosa, si bien se deben vigilar regularmente el equilibrio ácido-base y el lactato.
Tratamiento adaptado a los resultados de los análisis iniciales
urgentes (inespecíficos)
Si los hallazgos clínicos y de laboratorio indican que se trata de una enfermedad por intoxicación endógena, se debe intensificar el tratamiento con las siguientes medidas:
a) Inducción del anabolismo: se requiere un mayor aporte de glucosa y, por tanto, disponer de una vía central e incluso emplear insulina. No se deben administrar grasas
hasta que se haya descartado un defecto de los ácidos grasos.
b) Iniciar las medidas de detoxificación: sobre todo en la hiperamoniemia (amonio
>200 µmol/L), ya que el daño neurológico se halla relacionado con la duración y la severidad de ésta. Dado que la L-arginina se convierte en un aminoácido esencial en los defectos del ciclo de la urea (excepto en la deficiencia de arginasa), se debe administrar
junto con el benzoato sódico y/o el fenilacetato sódico como vías alternativas en la excreción de nitrógeno (Tabla V), que se conjugan con la glicina y la glutamina, respectivamente. El fenilbutirato sódico por vía enteral se emplea como fuente de fenilacetato.
Cuando los niveles de amonio exceden los 400 µmol/L, o si éstos no disminuyen con el
tratamiento conservador, puede ser necesaria la detoxificación extracorpórea, sobre todo si existe un fallo multiorgánico, ya que las vías alternativas para la formación y la excreción de conjugados requieren unas funciones hepática y renal intactas. El método de
elección dependerá de la disponibilidad y de la experiencia del equipo médico.
La corrección de la acidosis metabólica con bicarbonato sódico se debe realizar con precaución, debido al riesgo de disociación del amonio y a su toxicidad.
La carnitina se administra para compensar la deficiencia secundaria de ésta, debido a la
excreción urinaria de ácidos orgánicos unidos a la carnitina. Su administración en bolo,
cuando existe un defecto de la oxidación de los ácidos orgánicos de cadena larga, pue-
27
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
de dar lugar a una acumulación rápida de acilcarnitinas de cadena larga tóxicas, y a un
riesgo de arritmia cardiaca fatal.
Tabla V. Vías alternativas de tratamiento en la hiperamoniemia
Fármaco
Infusión inicial
(90 minutos)
Infusión
de mantenimiento
(24 horas)
Nombre
comercial
Administrarlas con glucosa al 10% (30 mL/kg)
Se administran además de los requerimientos
de líquidos y de calorías diarios
L-arginina
1-2 mmoL/kg
(3-6 mmoL/kg en AS, AL)*
o bien
100-150 mg/kg/día (CPS, OTC)
hasta 700 mg/kg/día (AS, Al)
1-2 mmoL/kg
(3-6 mmoL/kg en AS, AL)*
L-arginina SHS (vo)
Clorhidrato
de arginina
(ampollas iv,
Pharma
Internacional)
Benzoato
sódico
250-500 mg/kg
250 mg/kg
ND**
250 mg/kg
ND**
Fenilacetato 250 mg/kg
sódico
Fenilbutirato 600-700 mg/kg/día vo
sódico
Ammonaps®
(Orphan Europe)
*AS: deficiencia de arginosuccínico sintetasa (citrulinemia); AL: deficiencia de arginosuccinato liasa.
**ND: no disponible en España.
Monitorización del tratamiento
Consiste en las siguientes actuaciones:
a) Controlar la glucemia (mantener entre 100 y 120 mg/dL), el lactato y el equilibrio ácido-base cada 1-2 horas.
b) Mantener concentraciones de sodio mayores de 135 mmol/L, para evitar complicaciones tales como el edema cerebral.
c) Mantener concentraciones de potasio por encima de 3,5 mmol/L, pues los niveles pueden disminuir tras la administración de benzoato o fenilbutirato/fenilacetato.
d) Los niveles de amonio deben caer por debajo de 200 µmol/L en 12-24 horas.
Tratamiento de soporte
El apoyo ventilatorio y/o circulatorio puede ser necesario, así como el anticomicial para
las convulsiones, si bien se debe evitar el valproato sódico. El tratamiento antibiótico se
28
ASPECTOS GENERALES
recomienda en todos los pacientes, ya que la sepsis no sólo puede constituir un diagnóstico diferencial, sino que puede estar presente y provocar un catabolismo aún mayor.
Tratamiento adaptado a los resultados de las pruebas
metabólicas específicas
Aparte del tratamiento específico para cada enfermedad, existen algunos aspectos comunes para todas ellas, los cuales se describen a continuación.
Energía
Hay que mantener la administración de glucosa e insulina en aquellos trastornos que
requieren anabolismo (grupo II). En este grupo de enfermedades, se deben añadir grasas (1-3 g/kg/día) para aumentar el aporte calórico, ya que se ha comprobado que el
gasto energético basal durante una descompensación metabólica aumenta al menos
un 30%-40%. Si existe un fallo multiorgánico y acidosis metabólica, a veces es difícil
conseguir un estado anabólico, debido a una menor tolerancia a la glucosa y a una resistencia periférica a la insulina. En estos casos, y concretamente en una variedad de
acidopatías orgánicas, se ha observado que la hormona del crecimiento humana es
útil para propiciar anabolismo a dosis de 0,05 mg/kg/día, pero se precisan más estudios para generalizar este tratamiento en el caso de cualquier descompensación metabólica.
Ante la alta ingesta energética, es necesario balancear cuidadosamente la ingesta de
líquidos. Durante los primeros días, el peso del paciente servirá para controlar el ingreso de líquidos, y después para comprobar que se ha conseguido un estado anabólico. Tan pronto como sea posible, se debe iniciar una nutrición enteral continua
por sonda nasogástrica, de manera lenta y progresiva. Si existen vómitos continuos,
se puede ensayar con ondansetrón iv (Zofrán®) a dosis de 0,15 mg/kg durante 15 minutos, hasta tres veces al día; o con granisetrón (Kytril®) a dosis de 40 µg/kg cada
24 horas.
En los trastornos con una tolerancia reducida al ayuno (grupo III), es suficiente con la administración de glucosa al ritmo de la producción hepática (7-8 mg/kg/minuto en los recién
nacidos), salvo en aquellos casos de hiperinsulinismo congénito, en los que las necesidades de glucosa pueden ser mucho mayores y deben ajustarse individualmente. En los defectos de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga, los triglicéridos de cadena media se pueden utilizar como fuente energética alternativa, sobre todo para el corazón.
En las enfermedades del metabolismo energético, el deterioro de la acidosis láctica requiere, en ocasiones, limitar el aporte de glucosa a 3-5 mg/kg/minuto, y puede ser beneficioso añadir grasas precozmente (2-6 g/kg/día).
29
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Restricción proteica en los trastornos del catabolismo proteico
Las proteínas se deben añadir a tiempo para permitir el anabolismo, ya que la malnutrición proteica prolonga el catabolismo. En los lactantes en coma por hiperamoniemia, enfermedad de la orina de jarabe de arce o acidosis orgánicas, la ingesta de proteínas naturales (o de aminoácidos específicos) ha de suspenderse durante 24-48 horas. Por otra
parte, es indispensable efectuar una cuidadosa evaluación diaria de las concentraciones
plasmáticas de aminoácidos. Las proteínas naturales se iniciarán como leche materna o
de fórmula y, si existen problemas gastrointestinales, como solución iv de aminoácidos.
En las enfermedades del ciclo de la urea se utiliza una mezcla de aminoácidos esenciales sintéticos que ayuda a reducir la carga de nitrógeno, comenzando con 0,5-0,8 g/kg/día
de equivalente proteico. El primer objetivo es alcanzar los requerimientos proteicos diarios y probar la tolerancia proteica individual. Las necesidades proteicas iniciales pueden
exceder las recomendaciones dietéticas diarias, a causa de la rápida síntesis proteica y
de la recuperación del crecimiento. Unos niveles bajos de aminoácidos esenciales indican la necesidad de un mayor aporte proteico.
La utilización de una mezcla libre de aminoácidos ramificados resulta terapéutica en el
manejo de la crisis aguda de la enfermedad de la orina de jarabe de arce, ya que su uso
para la síntesis de proteínas corporales reduce los niveles plasmáticos de leucina, isoleucina y valina. En cambio, en otras acidopatías orgánicas (propiónica, metilmalónica,
glutárica...), los metabolitos tóxicos no se reciclan en síntesis proteica, por lo que la mezcla libre de precursores de aminoácidos no ayuda en la crisis metabólica, e incluso puede agravar la hiperamoniemia por la sobrecarga adicional de nitrógeno. Por ello, sólo se
deben emplear cuando se haya revertido el catabolismo.
Detoxificación/administración de fármacos específicos
En las enfermedades por intoxicación endógena se deben mantener las siguientes medidas de detoxificación:
• En los trastornos del ciclo de la urea, se debe continuar con la L-arginina, el benzoato sódico y el fenilacetato/fenilbutirato sódico. Durante el periodo neonatal sería recomendable medir los niveles de benzoato sódico en el plasma, sobre todo en el recién nacido
con ictericia, pero la mayoría de los centros no disponen de este análisis. El riesgo de
toxicidad del benzoato sódico y del fenilacetato/fenilbutirato se considera bajo a las dosis expuestas en la Tabla V pero, cuando no existe una buena respuesta al tratamiento,
pueden ser necesarias dosis mayores. Junto con el amonio, también se emplea la medición de aminoácidos plasmáticos para la monitorización del proceso de detoxificación,
con el objeto de conseguir una concentración de glutamina inferior a 800-1.000 µmol/L.
Los niveles de arginina se deben mantener por encima de 80 µmol/L. En la deficiencia
30
ASPECTOS GENERALES
de arginosuccinico liasa, el empleo sólo de altas dosis de L-arginina (6 mmol/kg/día) puede ser suficiente para la detoxificación; también se puede añadir citrato para compensar
la pérdida de éste, secundaria a la formación de compuestos intermediarios del ciclo de
Krebs. La citrulinemia también puede requerir altas dosis de L-arginina. En las deficiencias de ornitincarbamiltransferasa y carbamilfosfato sintetasa puede ser ventajosa la citrulina por vía oral en vez de la L-arginina. En la deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa, el tratamiento de elección es el N-acetilglutamato. La administración de carnitina
puede suspenderse, salvo que exista una deficiencia secundaria.
• En las acidopatías orgánicas, el tratamiento con carnitina se mantiene a 100-300 mg/kg/día,
lo que restablece el CoA libre en la mitocondria y promueve la excreción urinaria de acilcarnitinas de cadena corta. Los niveles séricos de carnitina libre deben hallarse en el límite alto de la normalidad. El bicarbonato sódico puede ser necesario si existe una acidosis metabólica severa, pero se debe administrar con precaución en la hiperamoniemia.
Cuando existe una hiperamoniemia severa, como en el caso de la aciduria propiónica, se
puede administrar arginina para estimular la actividad del ciclo de la urea por medio de la
activación de la N-acetilglutamato sintetasa aunque, según los niveles de amonio, será
necesario también administrar el benzoato y el fenilbutirato/fenilacetato sódico. El N-carbamilglutamato se ha mostrado efectivo para reducir la hiperamoniemia en los pacientes
con acidurias metilmalónica y propiónica, y podría constituir el fármaco de elección.
• Existen algunas acidopatías orgánicas en las que se debe intentar el tratamiento con el
cofactor: la hidroxicobalamina se debe ensayar en todos los casos de acidemia metilmalónica; la biotina es el tratamiento de elección en las deficiencias de holocarboxilasa sintetasa y biotinidasa; y la riboflavina se debe intentar en las acidurias glutáricas tipos I y II;
finalmente, en cualquier descompensación metabólica severa acompañada de una ingesta insuficiente de alimentos y de acidosis láctica severa, se debe ensayar con tiamina. En la acidemia metilmalónica, forzar la diuresis y alcalinizar la orina con bicarbonato
sódico ayuda a eliminar el ácido metilmalónico. En las acidemias propiónica y metilmalónica, el metronidazol suprime la producción bacteriana intestinal de propionato. En la acidemia isovalérica y en la deficiencia de metilcrotonil-CoA carboxilasa, se puede utilizar glicina, en combinación con la carnitina, para promover la excreción de conjugados de glicina,
lo cual resulta muy útil en el tratamiento a largo plazo. Como tratamiento de urgencia se
utiliza la carnitina sola, que es esencial para compensar su propia deficiencia secundaria.
• En la enfermedad de la orina de jarabe de arce, puede ser necesaria la detoxificación
extracorpórea (hemodiálisis continua venovenosa o arteriovenosa, hemofiltración o hemodiafiltración), si los niveles de leucina exceden los 1.500 µmol/L (20 mg/dL) y existe clínica neurológica. Además, hay que ensayar siempre la respuesta a la tiamina.
• En la tirosinemia tipo I, el NTBC es el tratamiento de elección para prevenir la producción de metabolitos tóxicos.
• Los trastornos acompañados de hiperhomocistinemia, como la homocistinuria y las enfermedades de la transferencia de grupos metilo (incluida la deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa), pueden requerir el tratamiento con hidroxicobalamina, ácido
fólico, piridoxina, betaína o metionina, según el defecto enzimático subyacente.
31
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
• En las enfermedades de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga, se debe tener cuidado con la administración de carnitina debido al riesgo de formación de acilcarnitinas tóxicas, aunque la deficiencia secundaria severa de carnitina debe tratarse
con precaución con carnitina oral. Otras enfermedades de la oxidación de los ácidos
grasos, como el defecto del trasportador de la carnitina y la deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), se pueden beneficiar de la suplementación precoz de la carnitina para compensar la deficiencia primaria o secundaria, y para promover la excreción de ésteres de acilcarnitinas.
• El tratamiento inicial del hiperinsulinismo puede requerir, junto con las altas concentraciones de glucosa, el uso de fármacos como el glucagón y/o el diazóxido.
• En las acidemias lácticas congénitas existen pocas estrategias que se hayan probado eficaces. Se debe ensayar la tiamina (cofactor del complejo de la piruvato deshidrogenasa),
la riboflavina (cofactor del complejo I) y la biotina (cofactor de la piruvato carboxilasa). La
deficiencia secundaria de carnitina se trata con L-carnitina, y la acidosis metabólica con
bicarbonato sódico y, si los niveles de sodio exceden los 160 mmol/L, con trometamol.
Algunos autores utilizan el dicloroacetato para reducir los niveles de lactato.
• En la encefalopatía epiléptica neonatal se debe realizar un ensayo con piridoxina y ácido fólico. Si se sospecha un error del metabolismo, se deben restringir algunos fármacos sólo para las emergencias agudas, en las que no se disponga de otros fármacos
efectivos, ya que pueden inhibir la función mitocondrial; se incluyen el valproato sódico, el hidrato de cloral, el cloranfenicol, las tetraciclinas y los salicilatos (Tabla VI).
Precauciones antes de dar de alta al paciente del hospital
Una vez que el paciente ha sido dado de alta del hospital, debe informarse a los padres
de las causas y de los signos tempranos de una descompensación metabólica, y educarlos en cómo y cuándo deben iniciar los primeros pasos del tratamiento de emergencia en el domicilio. A cada paciente/familia se le debe proporcionar por escrito un tratamiento de emergencia en el que se describa el procedimiento individual que se debe
seguir en el domicilio y en el centro de salud o en Urgencias, donde seguramente no existe ningún especialista en enfermedades metabólicas. Este escrito con las pautas de actuación también debe ser conocido por el pediatra. La gastrostomía o la alimentación por
sonda nasogástrica constituye una vía segura para la alimentación o la administración de
fármacos cuando el paciente rehúsa comer, y la colocación de un sistema port-a-cath puede ser muy útil y constituye una vía central inmediata para el tratamiento de urgencia.
SEGUIMIENTO NUTRICIONAL DE LOS EIM
Los EIM constituyen un reto apasionante para las Unidades de Nutrición y Metabolismo
pediátricas. En estas enfermedades, la dieta puede evitar totalmente los síntomas y, en
muchas ocasiones, es lo único que mejora el pronóstico definitivo. Por este motivo, la
elaboración de dietas especiales para cada uno de los EIM exige un constante segui-
32
ASPECTOS GENERALES
Tabla VI. Fármacos adicionales usados en las urgencias metabólicas
Fármaco
Vitamina B1
(tiamina)
Vitamina B2
(riboflavina)
Vitamina B6
(piridoxina)
Vitamina B12
(hidroxicianocobalamina)
Biotina
Dosis
100-300 mg/día
im/po
100-300 mg/día po repartidos en 1-3 dosis al día
100-300 mg/día im/iv,
en ocasiones
hasta 600 mg/día
1-10 mg/día im
5-20 mg/día im/po
Ácido fólico
Ácido folínico
50 mg/día
5-15 mg/día
Coenzima Q
(ubidecorenona)
Carnitina
5 mg/kg/día
(50-100 mg/día) po
IV: dosis de carga
de 50 mg/kg seguida
de 50mg/kg cada 3-4
horas, posteriormente
50-400 mg/kg/día
(dosis máxima: 3 g/día)
PO: 50 mg/kg/día
repartidos entre
las comidas,
incrementos de dosis
según las necesidades
Dosis habitual
de 50-100 mg/kg/día
(dosis máxima: 3 g/día)
Preparar las soluciones
para infusión en dextrosa
al 5%-10% y en frasco
de vidrio
Dosis de carga de
200-600 mg/kg iv,
seguida de una dosis
de mantenimiento
de 200-600 mg/kg/día
Niños mayores: dosis
de 4-12 g/m2
Arginina
Nombre comercial
Benerva®
100 mg ampollas
Vitamina B2
Benadon®
300 mg ampollas
Laboratorio
Roche Farma
Acofarma
Sigma
Roche Farma
Megamilbedoce®
10 mg ampollas
Andromaco
Medebiotin® forte
5 mg ampollas
Medebiotin® 1 mg amp.
Medebiotin® forte
5 mg comprimidos
Acfol® 5 mg comp.
Lederfolin®
15 mg comprimidos
Folidan® 50 mg vial
Decorenone®
50 mg comprimidos
Carnicor® 1 g viales
Carnicor® 1g viales
bebibles
Carnicor® 300 mg
Medea
Arginine Veyron®
10% ampollas
Sorbenor® (aspartato
de arginina) ampollas
bebibles
Obsevación
Italfarmaco
Wyeth Farma
Prasfarma
Italfarmaco
Sigma Tau
Veyron
Casen Fleet
Medicamento
extranjero
33
TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Tabla VI. Fármacos adicionales usados en las urgencias metabólicas (continuación)
Fármaco
Dosis
Preparar las soluciones
para infusión en SSF,
al 5%-10% y en frasco
de vidrio
Citrulina
170 mg/kg/día po
Isoleucina
100-250 mg/kg/día
Glicina
250 mg/kg/día po
Benzoato
Fase aguda: dosis
sódico
de carga: 250 mg/kg iv
a pasar en 90 minutos,
seguidos de una perfusión
de 250 mg/kg/día
Niños mayores: dosis
de 5,5 g/m2/día
Fase estable:
200-600 mg/kg/día
Niños mayores: dosis
de 9,9-13 g/m2/día
Preparar las soluciones
para infusión en dextrosa
al 10% y en frascos de
vidrio protegidos de la luz
Fenilbutirato
Fase aguda:
250 mg/kg/día po
Niños mayores: dosis
de 5,5 g/m2/día
Fase estable:
200-600 mg/kg/día
Niños mayores: dosis
de 9,9-13 g/m2/día
Fenilbutirato/
Fase aguda:
benzoato sódico <20 kg: 2,5 mL/kg iv
>20 kg: 55 mL/m2 iv
Fase estable:
<20 kg: 2,5 mL/kg iv
>20 kg: 55 mL/m2 iv
Ácido
Dosis inicial:
carglúmico
100-250 mg/kg/día
durante 3-5 días
Dosis habitual: 10-100
mg/kg/día.
Administrar en cuatro
dosis con las comidas
Dicloroacetato
50 mg/kg/día iv
(en dos dosis)
34
Nombre comercial
Laboratorio
Obsevación
L-Citrulina SHS®
L-Isoleucina SHS®
Glicina SHS®
Benzoato sódico
SHS
SHS
SHS
Acofarma
Ammonaps® 500 mg
comprimidos
Ammonaps® 250 g
gránulos
Swedish Orphan Directo
Ammonul®
vial de 50 mL
Swedish Orphan Medicamento
extranjero
Carbaglu® 200 mg
comprimidos
dispersables
Orphan Europe
Ceresine®
Cypros
Pharmaceutical
Corporation
Uso
compasivo
ASPECTOS GENERALES
Tabla VI. Fármacos adicionales usados en las urgencias metabólicas (continuación)
Fármaco
Dosis
Dicloropropionato
NTBC
(nitisinona)
50 mg/kg/día
(iv en dos dosis)
1 mg/kg/día
L-dopa +
carbidopa
L-dopa: 2-10 mg/kg/día
5-OH-Triptófano
(oxitriptan)
BH4
Hidrocortisona
Diazóxido
Octreótido
Creatina
Dextrometorfan
Ácido lipoico
(tióctico)
Cisteamina
Arginato
de hemina
Carbidopa:
1-2 mg/kg/día
8-10 mg/kg/día
5-20 mg/kg/día
repartidos
en 1-6 dosis
5 mg/kg/día repartidos
en cuatro dosis
10-20 mg/kg/día
repartidos
en cuatro dosis
10-20 µ/kg/8 h sc
350 mg/kg/día
(2-5 g/día)
5-35 mg/kg/día
genérico
100 mg/día
1,3 g/m2/día
repartidos
en cuatro
dosis con las comidas
3 mg/kg/día iv
Nombre comercial
Laboratorio
NTBC 2 mg cápsulas
NTBC 5 mg cápsulas
NTBC 10 mg cápsulas
Sinemet® 100/25 mg
comprimidos
Sinemet® 250/25 mg
comprimidos
Cincofarm® 100 mg
cápsulas
Swedish Orphan Uso
compasivo
BH4
Schircks (Suiza)
Actocortina® 100 mg
vial
Proglicem® 100 mg cap.
Proglicem® 25 mg cap.
Proglicem® susp.
Sandostatin® 100 µg
ampollas
Sandostatin® 500 µg
ampollas
Creatina
Altana Pharma
Bristol Myers
Normosang®
Uso
compasivo
Squibb
Farma Lepori
Uso
compasivo
Schering-Plough Uso
compasivo
Novartis
Uso
compasivo
Farmacéutica
Acofarma
Dextrometorfan
Thioctacid® 100 mg
comprimidos
Cystagon® 50 mg cap.
Cystagon® 150 mg cap.
Obsevación
Uso
compasivo
Astra Médica
Uso
compasivo
Orphan Europe
Orphan Europe
miento nutricional de cada paciente para asegurar una nutrición y un desarrollo adecuados. No se debe olvidar que muchos de los EIM exigen una dieta baja en proteínas y el
objetivo siempre será conseguir el máximo nivel proteico que tolere el paciente para asegurar su crecimiento sin desencadenar la alteración metabólica.
Dado que se trata de dietas especiales, es necesario realizar controles clínicos, analíticos
y dietéticos periódicos y frecuentes (Tabla VII).
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TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LOS ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Tabla VII. Seguimiento nutricional de los EIM
Clínica
Bioquímica
Nutrición y dietética
• Peso, talla, perímetro cefálico, pliegues subcutáneos
• Aspectos clínicos específicos
• Desarrollo psicomotor
• Metabolitos específicos del EIM (AA, ácidos orgánicos, etc.)
• Función hematológica, hepática y renal
• Carnitina
• Análisis bioquímicos específicos (succinilacetona, etc.)
• Ingesta nutricional
• Elaboración de dietas individuales
• AA plasmáticos (en dietas con restricción proteica)
• Ácidos grasos esenciales (en dietas con restricción de grasas)
• Hemoglobina, hematocrito y ferritina
• Oligoelementos (zinc y selenio)
• Vitaminas liposolubles
Controles clínicos
En este apartado es muy importante el control periódico de los parámetros antropométricos del niño, como son el peso, la talla, el perímetro cefálico, el índice de masa corporal, el peso para la talla, el perímetro braquial y los pliegues subcutáneos. Por otra parte,
se debe valorar la aparición de síntomas relacionados con el EIM que presenta el niño:
neurológicos (retraso mental, convulsiones, pérdida de adquisiciones psicomotoras, etc.),
digestivos y hepáticos (apetito, vómitos, coluria, acolia, ictericia), cardiológicos, renales
y de la piel y las faneras.
Controles analíticos
Se realizarán controles periódicos de diversos parámetros analíticos. En todos los EIM
se debe realizar una analítica básica con hemograma, pruebas de coagulación, bioquímica general, y perfil hepático y de la función renal. Los controles periódicos de aminoácidos, carnitina y ácidos orgánicos en sangre y en orina constituyen la base del seguimiento
de muchas aminoacidopatías. Por otra parte, se realizarán mediciones periódicas de los
diversos metabolitos tóxicos que causan los síntomas de los EIM y cuyo control va a ser,
en muchas ocasiones, uno de los objetivos del tratamiento dietético. Así por ejemplo, en
la tirosinemia los niveles de succinilacetona y en las acidemias orgánicas la determinación de propionato, metilmalonato, etc.
Por otra parte, en las dietas de restricción proteica, es necesario controlar periódicamente
el compartimiento proteico mediante la determinación de proteínas de semivida corta,
como la prealbúmina o la proteína fijadora de retinol. Además, este tipo de dietas restrictivas exige realizar controles periódicos de vitaminas y de diversos micronutrientes
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ASPECTOS GENERALES
cuyos niveles se pueden ver afectados, como son el hierro, el zinc, el selenio y la vitamina B12. En las dietas que conllevan una restricción de grasas, y cuando existe una afectación hepática con o sin colestasis, también es necesario determinar los niveles de vitaminas liposolubles y de ácidos grasos de cadena larga.
Controles dietéticos
Los pacientes con EIM necesitan realizar un seguimiento dietético minucioso y exhaustivo
ya que, como se ha comentado previamente, en muchos casos va a constituir la parte más
importante del tratamiento y, en ocasiones, la única. Para la realización de dietas se dispone actualmente de diversos alimentos especiales y de módulos específicos de principios
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