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ESCUELA POLITECNICA NACIONAL Ingeniería de Tráfico Ing. Iván Bernal Epigenética Artículo original en inglés y su traducción al español Fecha: 11 de octubre de 2006 Integrantes: Córdova Carlos Córdova Diego Córdova Juan Durán Alexis Escobar Verónica March/April 2006 Epigenetics Alexander Olek has developed tests to detect cancer early by measuring its subtle DNA changes. By Peter Fairley This article is the third in a series of 10 stories we're running over two weeks, covering today's most significant (and just plain cool) emerging technologies. It's part of our annual "10 Emerging Technologies" report, which appears in the March/April print issue of Technology Review. Sequencing the human genome was far from the last step in explaining human genetics. Researchers still need to figure out which of the 20,000-plus human genes are active in any one cell at a given moment. Chemical modifications can interfere with the machinery of protein manufacture, shutting genes down directly or making chromosomes hard to unwind. Such chemical interactions constitute a second order of genetics known as epigenetics. In the last five years, researchers have developed the first practical tools for identifying epigenetic interactions, and German biochemist Alexander Olek is one of the trailblazers. In 1998, Olek founded Berlin-based Epigenomics to create a rapid and sensitive test for gene methylation, a common DNA modification linked to cancer. The company's forthcoming tests will determine not only whether a patient has a certain cancer but also, in some cases, the severity of the cancer and the likelihood that it will respond to a particular treatment. "Alex has opened up a whole new way of doing diagnostics," says Stephan Beck, a researcher at the Wellcome Trust Sanger Institute in Cambridge, England, and an epigenetics pioneer. Methylation adds four atoms to cytosine, one of the four DNA "letters," or nucleotides. The body naturally uses methylation to turn genes on and off: the additional atoms block the proteins that transcribe genes. But when something goes awry, methylation can unleash a tumor by silencing a gene that normally keeps cell growth in check. Removing a gene's natural methylation can also render a cell cancerous by activating a gene that is typically "off" in a particular tissue. The problem is that methylated genes are hard to recognize in their native state. But Olek says Epigenomics has developed a method to detect as little as three picograms of methylated DNA; it will spot as few as three cancer cells in a tissue sample. To create a practical diagnostic test for a given cancer, Epigenomics compares several thousand genes from cancerous and healthy cells, identifying changes in the methylation of one or more genes that correlate with the disease. Ultimately, the test examines the methylation states of only the relevant genes. The researchers go even further through a sort of epigenetic archeology: by examining the DNA in tissues from past clinical trials, they can identify the epigenetic signals in the patients who responded best or worst to a given treatment. Philip Avner, an epigenetics pioneer at the Pasteur Institute in Paris, says that Epigenomics' test is a powerful tool for accurately diagnosing and understanding cancers at their earliest stages. "If we can't prevent cancer, at least we can treat it better," says Avner. Roche Diagnostics expects to bring Epigenomics' first product, a screening test for colon cancer, to market in 2008. The test is several times more likely to spot a tumor than the current test, which measures the amount of blood in a stool sample. And thanks to the sensitivity of its process, Epigenomics can detect the tiny amounts of methylated DNA such tumors shed into the bloodstream, so only a standard blood sample is required. The company is working on diagnostics for three more cancers: nonHodgkin's lymphoma, breast cancer, and prostate cancer. Olek believes that epigenetics could also have applications in helping explain how lifestyle affects the aging process. It might reveal, for example, why some individuals have a propensity toward diabetes or heart disease. Olek's goal is a human-epigenome mapping project that would identify the full range of epigenetic variation possible in the human genome. Such a map, Olek believes, could reveal the missing links between genetics, disease, and the environment. Today, progress on the methylation catalogue is accelerating, thanks to Epigenomics and the Wellcome Trust Sanger Institute, which predict that the methylation status of 10 percent of human genes will be mapped by the end of this year. Peter Fairley OTHER Epigenetics PLAYERS Stephan Beck -Epigenetics of Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge, England Joseph Bigley -Cancer OncoMethylome Sciences, Durham, NC Thomas Gingeras Affymetrix, Santa Clara, CA -- diagnosis Gene the and chips immune system drug development for epigenetics Marzo/Abril 2006 Epigenética Alexander Olek ha desarrollado pruebas para detectar el cáncer temprano midiendo los cambios sutiles de ADN. Por Peter Fairley Este artículo es el tercero de una serie de 10 historias que estamos repasando por dos semanas, cubriendo las tecnologías emergentes más significantes de hoy en día (y totalmente fascinantes). Esto es parte de nuestro reporte anual “10 Tecnologías Emergentes”, las cuales aparecen en nuestra edición impresa de Marzo/Abril de Technology Review (Revista de Tecnología). Descifrar el genoma humano estaba lejos de ser el último paso para explicar la genética humana. Los investigadores aún necesitan entender cuál de los más de 20,000 genes humanos están activos en cualquier célula en un momento dado. Las modificaciones químicas pueden interferir con la maquinaria de manufactura proteínica, desactivando directamente los genes o dificultando que los cromosomas se desenrollen. Tales interacciones químicas constituyen un segundo orden de la genética conocido como epigenética. En los últimos cinco años, los investigadores han desarrollado las primeras herramientas prácticas para identificar las interacciones epigenéticas, y el bioquímico alemán Alexander Olek es uno de los pioneros. En 1998, Olek fundó en la ciudad de Berlín Epigenomics para crear un test rápido y sensible a la metilación de genes, una modificación común del ADN relacionada con el cáncer. Los próximos tests que desarrollará la compañía determinarán no sólo si un paciente tiene cierta clase de cáncer sino también, en algunos casos, la severidad del cáncer y la probabilidad de que responda a un tratamiento en particular. “Alex ha abierto un camino completamente nuevo en el diagnóstico”, dice Stephen Beck, un investigador del Wellcome Trust Sanger Institute en Cambridge, Inglaterra, y un pionera en la epigénetica. La metilación agrega 4 átomos de citosina, una de las cuatro “letras” del ADN, o nucleótidos. El cuerpo usa de manera natural a la metilación para activar o desactivar genes: los átomos adicionales bloquean las proteínas que transcriben los genes. Pero cuando algo pasa a través, la metilación puede desatar la creación de un tumor al silenciar un gen que normalmente mantenía controlado el crecimiento de la célula. Remover la metilación natural de un gen puede también dejar desprovista a una célula cancerosa activando un gen que está típicamente desactivado en un tejido particular. El problema es que los genes metilados son difíciles de reconocer en su estado nativo. Pero Olek dice que Epigenomics ha desarrollado un método para detectar tan sólo 3 picogramos de ADN metilado; tiene la precisión de detectar desde tres células cancerosas en una muestra de tejido. Para crear un test de diagnóstico práctico destinado a un tipo de cáncer dado, Epigenomics compara varios miles de genes desde células cancerosas hasta las saludables, identificando los cambios en la metilación de uno o más genes que se relacionan con la enfermedad. Al final, el test examina los estados de metilación únicamente de los genes relevantes. Los investigadores van aún más lejos a través de una especie de arqueología epigenética: examinando el ADN en tejidos de muestras clínicas pasadas, pueden identificar las señales epigenéticas en los pacientes que han respondido mejor o peor a un tratamiento dado. Philip Avner, del Instituto Pasteur en Paris, un pionero en la epigenética, dice que el test de Epigenomic es una herramienta poderosa para diagnosticar acertadamente y comprender el cáncer en sus fases tempranas. “Si no podemos prevenir el cáncer, al menos podemos tratarlo mejor”, dice Avner. Diagnósticos Roche espera darle a Epigenomics su primer producto, un test para cáncer al colon que saldrá al mercado en el 2008. El test es muchas veces más capaz de detectar un tumor en comparación al test que existe actualmente, el cual mide la cantidad de sangre en una muestra. Y gracias a la sensibilidad de su proceso, el test de Epigenomics puede detectar las pequeñísimas cantidades de ADN metilado así como tumores derramados por el torrente sanguíneo, así que sólo se requiere una pequeña muestra de sangre. La compañía está trabajando en el diagnóstico para tres clases más de cáncer: linfoma de Hodgkin negativo, cáncer de seno, y cáncer a la próstata. Olek cree que la epigenética podría también tener aplicaciones para ayudar a explicar cómo el estilo de vida afecta al proceso de envejecimiento. Podría revelar, por ejemplo, por qué algunos individuos tienen la propensión de generar diabetes o enfermedades cardíacas. La meta de Olek es un proyecto de mapeo del epigenoma humano que identificaría el rango total de variaciones epigenéticas posibles en el genoma humano. Tal mapa, Olek cree, podría revelar los enlaces desconocidos en la genética, enfermedades, y el ambiente. Hoy, el progreso en el catálogo de metilación está acelerando, gracias a Epigenomics y el Wellcome Trust Sanger Institute, el cual predice que el estado de metilación del 10% de los genes humanos serán mapeados para el final de este año. Meter Fairley. REFERENCIAS Epigenetics Stephan Beck -- Epigenetics of the immune system (Epigenética del sistema immune) Wellcome Trust Sanger Institute, Cambridge, England Joseph Bigley -- Cancer diagnosis and drug development (Diagnóstico de cancer y desarrollo de medicamentos) OncoMethylome Sciences, Durham, NC Thomas Gingeras -- Gene chips for epigenetics (Chips genéticos para epigenética) Affymetrix, Santa Clara, CA