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Uso de probióticos como
estrategia para mejorar la
tolerabilidad a Miglustat
M.Pineda
XIV Conferencia Científico Familiar.
Castelldefels. Barcelona. 2013
Piramide Nutricional
2
Protocolo para el inicio del tratamiento con miglustat1,2
Diagnostico de NPC
confirmado
Debut del primer signo de enfermedad neurológica
si
Tratar
Miglustat está indicado para el tratamiento de las
manifestaciones neurológicas progresivas en
pacientes adultos y pediátricos con enfermedad de
Niemann Pick C
2
no
Estos pacientes deben ser
reevaluados
periódicamente para
controlar la aparición del
primer signo de debut
neurológico
Petterson, M., et al. Recommendations for the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C: An update.
Molecular Genetics and Metabolism 106 (2012) 330-344
Miglustat
 Zavesca® (miglustat) es el primer y único tratamiento específico aprobado para tratar las
manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes pediátricos y adultos con NP-C
 El tratamiento debe iniciarse ante los primeros signos de manifestaciones neurológicas para
estabilizar o disminuir la progresión de un daño neurológico irreversible
 Características:
• Iminoazúcar
• Amplio volumen de distribución (hígado, bazo, SNC y hueso)
•N
• Eliminación renal
•CH3
 Mecanismo de acción:
• Miglustat inhibe
1ZavescaR
al, 2007
la síntesis de glucosilceramida
(miglustat) SmPC 2012; Patterson et al, 2012; Platt et al, 2003; Treiber et
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Mecanismo de acción
1ZavescaR
al, 2007
(miglustat) SmPC 2012; Patterson et al, 2012; Platt et al, 2003; Treiber et
5
Mecanismo de acción
El mecanismo que subyace de los efectos a nivel gastrointestinal
de miglustat es la inhibición de las enzimas disacaridasas
intestinales (sucrasa y maltasa).
Baja hidrólisis de carbohidratos a nivel intestinal.
Diarrea osmótica y alteraciones de la
fermentación a nivel de cólon.
3Belmatoug,
N., et al. Gastrointestinal disturbances and their management in miglustat-treated patients. J Inherit Metab dis 2011
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Disacaridasas
Se llaman disacaridasas o disacarasas las enzimas que se
ocupan de romper los disacáridos en los
monosacáridos que las forman.
7
Miglustat inhibe parcialmente y de forma transitoria la
sucrasa y maltasa intraluminar
Las disacaridasas no
pueden ser digeridas en
el intestino delgado
Gradiente osmótico:
flujo de agua &
electrolitos
Diarrea osmótica crónica
Fermentación colónica
bacteriana
Malabsorción de
sucrosa
Flatulencia, distensión
abdominal, dolor, nausea
Retraso en el desarrollo
Pérdida de peso
corporal
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Miglustat compite con los sustratos originales (maltasa, sucrasa,
isomaltasa) para unirse al centro catalítico de la a-glucosiadasa4
 Esquema de la inhibición potencial de miglustat con la sucrasa.
 Los enzimas isomaltasa y maltasa tienen similares tipos de interacciones.
Centro
activo
Actividad normal
Sucrasa
Inhibición competiativa
Inhibición no competiativa
Miglustat
Disminución de la
actividad
enzimática
Miglustat
Combinación de
inhibiciones
4Amiri,
Mahdri, Naim, Hassan, Y. Miglustat-induced intestinal cabohydrate malabsorption is due to the
inhibition of alfa-glucosidadese, but not beta galactosidases. J Inherit Metab Dis, 35:949-954, 2012
9
Miglustat inhibe principalmente la actividad de las principales
disacaridasas; sucrasa, isomaltasa, maltasa y en menor proporción
lactasa
 Estudio en el que se analizan las actividades de las principales disacaridasas intestinales .
 La lactasa está sólo
parcialmente afectada
en concentraciones
fisiológicas de
miglustat, pero su
grado de inhibición es
bajo y no parece
disminuir notablemente
la digestión normal de
lactosa.
4Amiri,
Mahdri, Naim, Hassan, Y. Miglustat-induced intestinal cabohydrate malabsorption is due to the
inhibition of alfa-glucosidadese, but not beta galactosidases. J Inherit Metab Dis, 35:949-954, 2012
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Alimentos con maltasa y sacarosa
Tabla de equivalencia de sacarosa y alimentos
Con Sacarosa
Con Maltosa
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Mejorar la tolerancia al miglustat en la práctica clínica
1) Escalado
de dosis/
reducción
temporal de
dosis
Gradiente osmótico:
flujo de agua &
electrolitos
Diarrea osmótica crónica
Tratamiento
antidiarreico con
Loperamida
Las disacaridasas no
pueden ser digeridas en
el intestino delgado
2) Reducir la
ingesta de
hidratos de
carbono
3) Restaurar
la actividad
de la
sacaridasa
(Probióticos)
Fermentación
colónica bacteriana
Malabsorción de
sucrosa
Flatulencia, distensión
abdominal, dolor, nausea
Retraso en el desarrollo
Pérdida de peso corporal
Dieta
Probioticos
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Dosificacion de ZAVESCA
Dosis recomendadas ajustadas segun la superficie corporal (BSA)
BSA paciente (m2) x dosis adulto
1.8
En pacientes
Pediátricos
< 20 kg: 15 mgr / kg / dia
20-40 kg: 12 mgr / kg / dia
> 40 kg : 10 mgr / kg / dia
Via oral
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1) Escalado de dosis / Reducción temporal de dosis5
A media
mañana
1º semana
2º semana
3º semana
4º semana
5º semana
6º semana
•1/6 parte
dosis total
•1/6 parte
dosis total
•1/6 parte
dosis total
•2/6 parte
dosis total
•2/6 parte
dosis total
• 2/6 parte
dosis total
•1/6 parte
dosis total
•1/6 parte
dosis total
•1/6 parte
dosis total
• 2/6 parte
dosis total
•1/6 parte
dosis total
•1/6 parte
dosis total
• 2/6 parte
dosis total
• 2/6 parte
dosis total
A media
tarde
-
Antes de
dormir
•1/6 parte
dosis total
5 Pineda, M., et al. Current and future therapies for Niemann--Pick C disease. 2013
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2) Reducir la ingesta de hidratos de carbono6
 Se recomienda una dieta baja en hidratos de carbonos y disacáridos incluso, si es posible de
forma previa al inicio del tratamiento (entre 15 días y 2 días antes) para mejorar la
tolerabilidad a miglustat.
 Esta dieta no debe mantenerse de forma indefinida sino que se debe ir reintroduciendo, en
la medida de lo posible, la dieta normal en función de la tolerancia al fármaco
 1º fase: un mes dieta sin lactosa y muy baja en disacáridos para asegurar una buena
tolerancia digestiva.
+
6 Recomendaciones
alimentarias para pacientes tratados con Miglustat elaboradas por la Unidad de Dietética y Nutrición Clínica
del Hospital Universitario de Bellvitge.
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2) Reducir la ingesta de hidratos de carbono6
 2º fase de la pauta alimentaria:
 Si la tolerancia a la fase inicial es correcta y las deposiciones están estables puede
introducir más cantidad de disacáridos como:
 3º fase de la pauta alimentaria:
Esta última fase se caracteriza por la inclusión de la lactosa
(disacárido de la leche)..
6 Recomendaciones
alimentarias para pacientes tratados con Miglustat elaboradas por la Unidad de Dietética y Nutrición Clínica
del Hospital Universitario de Bellvitge.
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Alimentos Probióticos
Qué son ?
• Los probióticos son bacterias beneficiosas que podemos
ingerir para mejorar el funcionamiento de nuestro
intestino, estimulan los jugos digestivos y las enzimas
naturales e indirectamente otros sistemas del organismo.
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3) Restaurar la actividad de la sacarasa (Probióticos)7
 Hipócrates (460 a.C- 377 a.C), Haz que tus alimentos sean tus medicinas y que tus medicinas
sean tus alimentos“
 Los problemas gastrointestinales se redujeron notablemente por el uso concomitante de los
probióticos con miglustat.
 La fermentación colónica es un proceso de adaptación, y la ingesta de probiótico puede
ayudar a la correcta digestión en la parte inferior del intestino, ya sea durante la terapia
inicial o continua con miglustat.
 En particular, los probióticos con alta actividad disacaridasa pueden ser una opción de
tratamiento válida
Alimentos
+
Fármacos
7 Belmatoug,
N. et al. Gastrointestinal disturbances and their management in miglustat-treated patients. J Inherit metab Dis. 2011
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Fármacos Probioticos
•
•
•
•
•
Lacteol
Ultralevura
Fibra Leo
Bivos (celiacos)
Afecciones agudas: tratamiento de ataque: 6-8 cápsulas
diarias; mantenimiento: 2 cápsulas / día. Edad dependiente
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Consejos prácticos
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MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN
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