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Comisión de Farmacia y Terapéutica
Hospitales Universitarios Virgen del Rocío
INFORME SOBRE MIGLUSTAT
Adaptado al “Informe de Evaluación Estructurado del H.U.Virgen del Rocío 2004”
DATOS DEL PROCESO DE EVALUACION
INFORME
Autores
Servicio de Farmacia
Fecha del actual borrador
02 05 04
Fecha definitiva
SOLICITUD GINF
Autor:
Fecha recepción GINF
Petición a título:
Dra. Alonso
Abril 2004
No consta
Servicio
Hematología
EVALUACION
Fecha de la CFyT
13 de Mayo
Compareció el
solicitante
SI
NO
Fecha notificación
Decisión finalmente
adoptada
En caso de restricción,
indicar
INFORMACION DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico:
Grupo terapéutico:
Vía de registro:
Fecha de registro:
Miglustat
A16AX
EMEA
20 Noviembre 2002
Nombre comercial:
Presentaciones:
Laboratorio:
Dispensación:
Coste unitario:
Zavesca ®
Cápsulas de 100 mg en caja de 84
Actelion ®
Uso Hospitalario
PVP (IVA incl.)= 83.1 Euros/cápsula (Caja de 84= 6.979,29 Eur)
PVL (sin IVA) = 79.4 Euros/cápsula (Caja de 84= 6.669,00 Eur)
Indicaciones:
Indicación ofiacialmente aprobada por EMEA:
Tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1 en estadio medio a moderado. Debe
ser usado sólo en pacientes para los que la terapia de reemplazo enzimático es
inadecuada.
Indicación para la que se solicita en el Hospital:
Las mismas que las autorizadas
Otras indicaciones en otros países:
1
USA: las mismas que en Europa, pero especifica su uso sólo en pacientes adultos y
especifica también qué se considera imposibilidad del tratamiento de reemplazo
enzimático: alergia, hipersensibilidad y pobre acceso venoso.
Otras áreas terapéuticas ensayadas (sin indicación):
* Infección VIH a dosis de 3 g/24h en un solo estudio de diseño muy preliminar y con
resultados preliminares desalentadores (1). Investigación preliminar antes de 1994
* Otras enfermedades genéticas relacionadas (por depósito de glicoesfingo-lípidos)
extremadamente raras.
Posología:
100 mg /8h durante un mes.
Posteriormente incrementos mensuales de 100 mg/8h hasta
 un máximo de 300 mg/8h. (Es decir, tres incrementos como máximo).
 hasta el nivel diana de 2 microgramos/mL
 hasta toxicidad diferente de sintomas gastrointestinales de grado 1
Alternativamente, se puede producir una reducción de dosis por efectos adversos.
Descripción del medicamento
Como es sabido, la enfermedad de Gaucher es debida a un defecto genético en el
catabolismo de los glucoesfingolípidos, en concreto a la deficiencia de la enzima betaglucocerebrosidasa. Como consecuencia, se produce la acumulación del lípido en macrófagos
tisulares que se congestionan y se denominan células de Gaucher. Estas células se
encuentran principalmente en hígado, bazo y médula ósea, apareciendo de forma esporádica
en pulmón, riñones e intestino.
Las principales secuelas clínicas son: hematológicas (anemia y trombocitopenia
graves), esplenomegalia progresiva y complicaciones esqueléticas muy comunes e
incapacitantes (osteonecrosis, osteopenia y fracturas patológicas).
El tipo I acumula el fosfolipido fundamentalmente en los macrófagos que infiltran las
vísceras y la médula ósea. Los tipos 2 y 3 presentan manifestaciones principalmente
neurológicas.
El tratamiento actual consiste en la reposición exógena de la enzima, lo que ha venido
en llamarse “terapia enzimática de reposición, (TER) (o ERT en inglés). La imiglucerasa es la
beta-glucocerebrosidasa recombinanate dirigida a macrófagos, enzima humana que cataliza la
hidrólisis del glucolípido glucocerebrósido a glucosa y ceramida como parte de la vía normal de
degradación de los lípidos de membrana. La enzima no atraviesa la BHE por lo que no es
activa para los tipos 2 y 3.
Mecanismo de acción
El nuevo fármaco inaugura un nuevo mecanismo de acción denominado “reducción de
sustrato” o “deprivación de sustrato”. Consiste en inhibir la síntesis del glucoesfingolípido a
niveles compatibles con la tasa de eliminación reducida por efecto genético, que siempre
mantiene un cierto nivel residual.
Existen dos tipos de inhibidores de la síntesis de glucoesfingolípidos: los análogos de
ceramida, de los que no hay ninguno próximo a comercializarse y los azúcares imino-Nalquilados de los cuales el primero en comercializarse es el Miglustat.
Una ventaja adicional de estas sustancias es que por su más pequeño tamaño
molecular pueden atravesar la BHE y por tanto podrían ser de utilidad en las formas con
manifestaciones neurológicas.
La posible terapia combinada de fármacos reductores de sustrato y TER ha sido
evaluada en el más reciente de los ensayos analizados en el informe (no publicado) y aunque,
teóricamente, podría tener la ventaja de actuar sobre distintos mecanismos de acción, los
resultados no son mejores que la terapia de cada fármaco aisladamente.
1
Cox T, Lachmann R, Hollak C et al: Novel oral treatment of Gaucher's disease with Nbutyldeoxynojirimycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis. Lancet 2000; 355(9214):1481-1485
2
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
CONSIDERACIONES SOBRE LAS FUENTES
Fuentes de información y estrategia de búsqueda
 Informe EPAR de EMEA
 Artículos aportados por la peticionaria
 Búsqueda bibliográfica específica
 No se han encontrado evaluaciones previas de organismos autonómicos, agencias
de evaluación de tecnologías u otros hospitales
 No se han encontrado GBP o protocolos que incluyan el fármaco
Número y tipo de ensayos clínicos localizados
Estudios no controlados: 2 publicados (Total pacientes = 46)
1. Cox 2000 . Se analiza más abajo
2. Heitner 2002 (Heitner et al. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2002;28:127133. (EMEA; peticionaria). No se analiza porque la dosis utilizada fue de 50
mg/8h, porque se trata sólo de 18 pacientes entre los que se mezclaban
pacientes naive y pacientes previamente tratados con imiglucerasa
Estudios comparativos: 1 no publicado (EMEA= OGT 918-004)
CONSIDERACIONES GENERALES SOBRE LA EFICACIA
Tratamiento actual considerado como estándar
Imiglucerasa.- Dosis inicial de 60 UI /Kg cada 15 días, ajustada posteriormente según
sintomatología. (Otras pautas como 2,5 mg/Kg tres veces en semana o 15UI/Kg cada
15 días han mejorado los parámetro hematológicos y el tamaño de los órganos, pero
no los síntomas óseos). Alglucerasa.- Ha sido retirada del mercado español. De
similar eficacia.
ENSAYO 1.- Cox et al. Lancet 2000;355:1481-5, citado por EMEA OGT918-001
Nº pacientes: 28
Crietrios de inclusión: Pacientes naive con Gaucher tipo I con diagnóstico de
glucocerebrosidasa en sangre. Mayores de 18 años. Organomegalia palpable, Hgb < 11,5
mg/dL. Plaquetas < 100 x10-9
Criterios de exclusión: tratamiento con imiglucerasa/alglucerasa en los tres meses
previos, o diarrea significativa o intolerancia a la lactosa
Tratamiento: El mismo que en ficha técnica
Resultados (respecto a la situación basal)
Variables
6 meses
12 meses
18 meses
24 meses
P (24 meses)
Reducc. Volumen
Hepático
>10%
7/22
8/12
no respuesta
15/22
4/12
Esplánico
>10%
14/19
16/18
no respuesta
5/19
2/18
Hemoglobina (g/dL)
+0.03
+0.26
+0.39
+0.91
P=0.007
Plaquetas (x10-9/L)
+3.6
+8.28
+11.16
+13.58
P<0,001
Fase de Reducción media de la hepatomegalia (Reducción media IC95%)
extensión
A 24 meses= 14.5% (-19.3, +9.7) NS
A 36 meses= 17.5% (-30.4, -22.4)
Reducción media de la esplenomegalia
A 24 meses= 26.4%
A 36 meses= 29.6%
Problemas de diseño y/o comentarios:
Ensayo no comparativo, del que es difícil sacar conclusiones. Se mide un numero inmenso de
variables. Se trata de un estudio exploratorio en fase II
Los autores no hacen ningún tratamiento estadístico, que sí es realizado por EMEA a partir de los
datos crudos.
Diseño
3
ENSAYO 2.- No publicado. EMEA OGT918-004.- Referencia laboratorio 2003
Diseño
Nº pacientes. 36
Crietrios de inclusión: pacientes que habían recibido TER al menos 2 años, con
dosis estable en los 6 meses anteriores
Evaluación: Pre-post (respecto a línea basal)
Seguimiento: 6 meses:
Tratamiento brazo A: Miglustat 100 mg/8h
Tratamiento brazo B: Miglustat 100 mg/8h + TER habitual
Tratamiento grupo control: TER habitual
Resultados
Variables
Reducc. Volumen
Hepático
Esplánico
Hemoglobina (g/dL)
Plaquetas (x10-9/L)
Brazo
A
Brazo Control
B
C
-2.9
-4.9
+3.6
-4.8
-0.31
-21.6
-8.5
-0.10
+2.7
-2.1
-0.15
15.3
Diferencias
A-C= 6.5%
B-C= 8.5%
p
NNT
(IC 95%)
NS
0.047
NS
NS
P= 0.035
A-C: 36%
(mejor control)
Calidad de vida
Posibles datos no recuperados
Fase de extensión: Tras los 6 meses iniciales se pasó a todos los pacientes a Miglustat en
monoterapia. A los 12 meses, no hubo diferencias en ningún parámetro
respecto a los 6 meses excepto en el recuento de plaquetas que
disminuyó en términos absolutos en todos los casos y que fué
estadísticamente significativo para los pacientes que pasaron de TER o
de TER+Miglustat a Miglustat en monoterapia
Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital:
* Se puede considerar que la validez externa del ensayo es alta porque los pacientes y
variables son las habituales en nuestro medio.
* Atención al agravamiento de la trombocitopenia que podría presentar el Miglustat en
monoterapia.
* Los resultados de calidad de vida se citan en Drugs pero no en EMEA!!
4
EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD:
Efectos adversos descritos por EMEA.
Sobre el total de los 80 pacientes de Gaucher evaluados en todos los trabajos
Neuropatía
44% (temblor, calambres o neuropatía periférica)
Diarrea
86%
Pérdida de peso
76%
Flatulencia
46%
Dolor abdominal
40%
Retiradas de tratamiento 11,25%
Pacientes que experimentan al menos una RAM 100%
Los efectos adversos gastrointestinales sólo produjeron un 2.5% de las retiradas del
tratamiento y parecen ser manejeables. Sin embargo, los efectos neurológicos, en
especial el temblor, pueden ser más complejos de manear y producen más abandonos
del tratamiento.
EVALUACIÓN DE COSTES
Costes absolutos:
Coste unitario de una forma de dosificación: 79.4 Euros
Coste tratamiento día:
Dosis mínima (100mg/8h)= 238.2 Euros
Dosis máxima(300mg/8h)= 714.6 Euros
Coste tratamiento / año:
Dosis mínima (100mg/8h)= 86.943 Euros (14.5 Mptas)
Dosis máxima (300mg/8h)= 260.829 Euros (43.5 Mptas)
Impacto para el hospital:
Número de pacientes a tratar según GINF: No se menciona
Coste del tratamiento de esos pacientes: No se puede calcular
Coste del tratamiento actual (Imiglucerasa):
(1 vial de Cerezyme® con 200 UI cuesta 800 Euros (Precio Hospital sin IVA))
Coste por dosis 60UI/Kg- para 60 Kg: 14.400 Euros
Coste anual (para tto cada 15 días): 345.600 Euros (57.7 Mptas)
Reducción absoluta del coste por paciente y año:
Dosis mínima (100mg/8h)= 258.657 Euros (43.2 Mptas)
Dosis máxima (300mg/8h)= 84.771 Euros (14.1 Mptas)
Otros posibles costes / ahorros fácilmente identificables:
Costes de la utilización del hospital de día y de transporte sanitario???
5
CONCLUSIONES
1. Las evidencias existentes no permiten establecer conclusiones claras de la
efectividad de miglustat ni frente a placebo ni frente al tratamiento estándar con
imiglucerasa intravenosa de reemplazo. Los datos disponibles parecen apuntar a
que en el computo de todos los pacientes, miglustat podría ser tan eficaz como
imiglucerasa en pacientes naive (a priori no se conocen los respondedores),
mientras que sería menos eficaz en los pacientes previamente tratados con
imiglucerasa, al menos 2 años, es decir, los respondedores.
2. Sin embargo, existe una gran diferencia interindividual en las tasas de respuesta
tanto en pacientes naive como en pacientes previamente tratados, sin que se
pueda predecir, por el momento, qué factores influenciarían estas diferencias.
3. Dada la gran diferencia de costes entre las dos alternativas de tratamiento, las
diferencias interindividuales antes aludidas podrían ser aprovechadas para
disminuir los costes de esta terapia para el hospital. Al igual que se ha procedido a
evaluar la posibilidad de reducción controlada de dosis mensual de imiglucerasa,
con buenos resultados para una sub-población de enfermos sin riesgos para la
recuperación del resto, se podría plantear la transferencia controlada de enfermos
estables con imiglucerasa re-introduciendo el tratamiento intravenoso a aquellos
que no pudieran mantener la respuesta inicial a los 6 meses.
4. No existen datos farmaeconómicos o de calidad de vida que puedan dar una
justificación adicional al cambio a la vía oral en base a la menor frecuentación
hospitalaria.
5. Por otro lado, sería necesario conocer si los estudios post-comercialización que ha
exigido la EMEA como condición para su aprobación se están desarrollando en
nuestro medio para incluir a nuestros pacientes en los mismos.
 La propuesta de los autores del informe a la Comisión de Farrmacia es que
sea clasificado como categoría D de la guía GINF:
D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas.
El fármaco será de elección para:
 Pacientes naive en los que la TER esté contraindicada por hipersensibilidad o
imposibilidad de acceso venoso.
 Pacientes refractarios o intolerantes a la TER.
 Pacientes bien controlados en tratamiento previo con TER en los que se decida
cambiar a miglustat en monoterapia en razón de las mejoras en su calidad de
vida que produce el tratamiento oral. Estos pacientes serán evaluados a los 6
meses, especialmente ante el agravamiento de la plaquetopenia.
Quedan explícitamente desaconsejado el tratamiento de:
 Pacientes con enfermedad severa: hemoglobina < 9g/dL ó plaquetas < 50 x109/L o enfermedad esquelética activa.
 Tratamiento combinado TER + Miglustat
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