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12- 17 de abril de 2015
Buenos Aires, Argentina
AUTORIDAD REGULATORIA NUCLEAR
“AVANCES EN LA DOSIMETRÍA INTERNA DE NUEVOS
RADIOFÁRMACOS MARCADOS CON 177LU DE
PRODUCCIÓN LOCAL PARA LA PROTECCIÓN
RADIOLÓGICA DE LOS PACIENTES EN MEDICINA
NUCLEAR”
Nancy Puerta; Ana M. Rojo; Sebastián Gossio
Autoridad Regulatoria Nuclear
INTRODUCCIÓN
Características de algunos radionucleidos usados en Radioterapia Metabólica
Radionucleído
E (max)
MeV
Rango medio
en tejido
(mm)
E
T1/2
177Lu
0,497
0,3
208 kev
6,7 días
153Sm
0,81
0,83
103 keV
1,93 días
90Y
2,3
11
--
64 horas
Proyecto OIEA "CRP Research Contract ARG-16671”(2011-2014).
Se están estudiando más de 30 aplicaciones clínicas del 177Lu entre las
se incluyen tratamientos de tumores neuroendócrinos,
gastroenteropancreáticos y metástasis óseas
ESTUDIOS DE OBTENCIÓN, MARCACIÓN, CONTROL DE CALIDAD Y
BIODISTRIBUCIÓN EN RATONES NIH
División de Radiofarmacia de la CNEA: 177Lu-EDTMP, 177Lu-DOTMP, 177Lu-DOTASustancia P, 177Lu-DOTA-Minigastrina y 177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo anti CD20
Producción de 177Lu en
reactor nuclear
Marcación de los fármacos
Controles de calidad a
los radiofármacos
marcados con 177Lu
Vista del reactor RA – 3
Centro Atómico Ezeiza,
Argentina
Biodistribución en
ratones NIH
METODOLOGÍA
Rinones
Data: Data1_Rinones
Model: ExpDec3
Obtener las curvas de evolución temporal de la
actividad en cada órgano
A(t)/Ao
Calcular los coeficientes de actividad integrada en el
tiempo
0.1
Chi^2
R^2
= -= 1
y0
A1
t1
A2
t2
A3
t3
0
±0
0.1799 ±-0.78697
0.00745
11.3296
0.0182 ±-180.60987
±-±-±-±--
Ah t   MBq  h 
dt 

A0
 MBq 
0.01


0
1E-3
0
Determinar Dosis en cada órgano o tejido
DrK
A0
Extrapolar resultados de modelo animal a humanos
20
40
60
80
100
120
Tiempo (horas)
  h  S (rK  rh )
h
 mhCE 
t h  t a  CE 
 ma 
0.25
ó
 h  a
Estimar de dosis e Identificar órgano crítico en
humanos
Estimar Máxima Actividad Tolerable (MAT)
 MBq 
Dosis Umbral mGy
 
MAT 
CE
 Kg  Coeficient e de Dosis (mGy / MBq )  masa
ESTUDIOS DE BIODISTRIBUCIÓN
Realizados por la División de Radiofarmacia de la CNEA bajo la dirección del Dr.
José Luis Crudo
% AI./g
25
177Lu-EDTMP
30 min
% AI./g
25
20
2 horas
20
15
4 horas
15
24 horas
10
10
48 horas
5
177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo
anti CD20
20
15
10
2h
24 h
48 h
5
0
0
177Lu-DOTA-His2-MG
% AI/g
12
10
15 min
10
8
30 min
8
6
1 hora
6
4 hs
4
4
30min.
2h
4h.
24h.
7días
% AI./g
25
7 días
0
%A.I./g
12
5
177Lu-DOTMP
2
2
0
0
177Lu-DOTA-SP
Sin administración previa de
Arginina
30 min
2h
6h
16 h
48 h
% AI/g
12
10
8
6
4
2
0
177Lu-DOTA-SP
Con administración previa de
Arginina
30 min
2h
6h
DOSIS ABSORBIDAS EN LOS DIFERENTES ÓRGANOS DEL RATÓN NIH
Dosis Absorbida (mGy/MBq)
1,0E-03
Esqueleto
Médula Ósea
1,0E-01
1,0E+01
1,0E+03
Ratón NIH
1,0E+05
177Lu-EDTMP
177Lu-DOTMP
Riñones
Intestino
Hígado
177Lu-AcMo-anti-CD20
177Lu-DOTA-His2-MG
Bazo
Estómago
Pulmones
177Lu-DOTA-SP sin
arginina
177Lu-DOTA-SP con
arginina
DOSIS ABSORBIDA POR UNIDAD DE ACTIVIDAD INYECTADA EN ÓRGANOS DE
LA MUJER Y HOMBRE ADULTO DE REFERENCIA
Hombre adulto
Dosis Absorbida (mGy/MBq)
Dosis Absorbida (mGy/MBq)
0
2
0
4
6
0,5
8
Células Osteogénicas
Células Osteogénicas
Médula Ósea
Médula Ósea
Riñones
Riñones
Intestino
Intestino
Hígado
Hígado
Bazo
177Lu-EDTMP
Estómago
177Lu-DOTMP
Pulmones
1
1,5
2
177Lu-DOTA-SP
sin arginina
Bazo
177Lu-DOTA-SP
con arginina
Estómago
177Lu-DOTA-His2MG
Pulmones
177Lu-AcMoanti-CD20
Mujer adulta
Dosis Absorbida (mGy/MBq)
0
2
4
6
8
0
Dosis Absorbida (mGy/MBq)
0,5
1
1,5
2
Células Osteogénicas
Células Osteogénicas
Médula Ósea
Médula Ósea
177Lu-DOTA-SP sin
arginina
Riñones
Riñones
177Lu-EDTMP
Intestino
177Lu-DOTMP
Hígado
Intestino
Hígado
Bazo
Estómago
Pulmones
177Lu-AcMo-antiCD20
Bazo
Estómago
Pulmones
177Lu-DOTA-SP con
arginina
177Lu-DOTA-His2MG
Órganos críticos para los diferentes radiofármacos bajo estudio
Radiofármaco Evaluado
Órgano Crítico
177Lu-EDTMP
Médula ósea
177Lu-DOTMP
Médula ósea
177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD20
Médula ósea
177Lu-
DOTA-His2-MG
Riñón
177Lu-DOTA-SP
177Lu-DOTA-SP
Riñón
con administración previa de
Riñón
arginina
Máxima actividad tolerada de los diferentes radiofármacos bajo estudio
en adultos humanos de referencia
Máxima Actividad Tolerada (MBq/Kg)
Modelos de
Referencia
Humanos
177Lu-EDTMP
177Lu-DOTMP
Hombre
3,7E+01
Mujer
4,6E+01
177Lu-AcMo-
177Lu-DOTA-
177Lu-DOTA-SP
177Lu-DOTA-SP
anti-CD20
His2-MG
sin arg.
con arg.
2,5E+01
5,2E+01
4,9E+02
1,7E+02
2,3E+02
3,1E+01
5,3E+01
5,2E+02
3,1E+02
3,4E+02
CONCLUSIONES
• El
y el 177Lu-DOTMP son candidatos prometedores para el
tratamiento paliativo de las metástasis óseas
•
177Lu-EDTMP
177Lu-DOTA-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD20
presenta una biodistribución y
dosimetría similar a los radiofármacos actualmente aprobados en el tratamiento
del Linfoma No Hodgking
• El 177Lu-DOTA-MG y el 177Lu-DOTA-SP podrían ser usados en PRRT (Peptide
Receptor Radionuclide Therapy) para el tratamiento de diversos tipos de
tumores entre los que se encuentran los gastroenteropancreáticos y
neuroendócrinos
• El estudio de extrapolación a humanos, permitió estimar las dosis en órganos
y la máxima actividad que se puede inyectar sin causar mielotoxicidad en el
caso del 177Lu-EDTMP, el 177Lu-DOTMP y el 177Lu-DOTA-p-SCN-Bz-DTPAAcMo-anti-CD20; o sin causar toxicidad renal en el caso del 177Lu-DOTA-MG y el
177Lu-DOTA-SP.
CONCLUSIONES
• Los estudios dosimétricos de los radiofármacos:
177Lu-p-SCN-Bz-DTPA-AcMo-anti-CD20,
177Lu-EDTMP, 177Lu-DOTMP,
177Lu-DOTA-MG
y 177Lu-DOTA-SP
permitieron identificar en humanos los órganos sanos de mayor riesgo y la
estimación de la actividad máxima que se le puede administrar a un paciente sin
exceder el umbral de radiotoxicidad de los órganos críticos.
• Los resultados dosimétricos analizados en este trabajo contribuyen de manera
positiva en la etapa de estudios pre-clínicos de estos radiofármacos producidos
localmente, constituyendo los antecedentes necesarios para pasar a la etapa
siguiente de estudios clínicos.
• La estimación de la actividad a administrar al paciente podrá ser tomada en
cuenta en la determinación de los parámetros de tratamiento más adecuados,
que posibilitan una mayor protección a los órganos sanos, evitando exceder el
umbral radiotoxicológico de éstos y por lo tanto garantizando la protección
radiológica de los pacientes.
Nancy Puerta Yepes
Autoridad Regulatoria Nuclear
Av. del Libertador 8250 (C1429BNP)
Ciudad Autónoma de Buenos Aires, ARGENTINA
Tel.: (+54) (011) 4125-8422
Mail: [email protected]