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ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DIFERENCIALES DEL
CONSUMO DE CANNABIS
Carlos Goicoechea García
Profesor Titular de Farmacología
Departamento de Farmacología
Facultad de Ciencias de la Salud
Universidad Rey Juan Carlos
Avda de Atenas s/n.
28922 Alcorcón
e-mail: [email protected]
Tel: 914888855
Resumen:
El descubrimiento del sistema cannabinoide y de su farmacología es relativamente reciente,
aunque el estudio de sus características fisiológicas y de su farmacología está permitiendo
conocer su función fisiológica más allá de su papel como mero sustrato de los efectos
psicotrópicos del Cánnabis. Aún son pocos los estudios que han profundizado en las
diferencias que presentan los cannabinoides relacionadas con el sexo, tanto desde el punto de
vista fisiológico como farmacológico. Los estudios en animales de experimentación han
demostrado que los efectos de los cannabinoides en la conducta, en la respuesta al dolor o en
la ingesta, son diferentes en machos y hembras. Sin embargo las diferencias en humanos no
son tan marcadas, y los datos obtenidos no permiten aun obtener resultados concluyentes.
Ananda significa “dicha, placer”. Y “anandamida” es el nombre de unos de los cannabinoides
endógenos que todos poseemos en nuestro organismo. Una familia de sustancias que actúan
sobre unos receptores específicos que se encargan de modular un conjunto de fenómenos
fisiológicos, perceptibles e imperceptibles, ligados muchos de ellos a situaciones de bienestar
e incluso euforia.
Y sobre estos receptores actúan igualmente determinadas sustancias presentes en las plantas
del género Cánnabis. Y estas sustancias provocan unas sensaciones intensas sobre el Sistema
Nervioso Central (SNC) que estimulan al individuo hasta el punto de hacerle desear repetir el
consumo.
El conocimiento de estos receptores, de las sustancias endógenas y de sus mecanismos de
acción nos han permitidos en los últimos 30 años avanzar de forma muy importante en el
conocimiento de este sistema endógeno, y de los efectos que el Cánnabis ejerce sobre el
mismo.
En este trabajo revisaremos brevemente la fisiología del sistema endocannabinoide, su
modulación farmacológica y los efectos que esta modulación provoca, haciendo énfasis en la
existencia o no de diferencias significativas relacionadas con el género.
A.- EL SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO
1. Los endocannabinoides:
Los fármacos en general, y las drogas en particular, tienen efectos en nosotros porque nuestro
organismo es capaz de reconocerlos, ya que existen sustancias endógenas propias que actúan
de forma similar a como lo hacen las drogas. Ocurre con la heroína, ocurre con la cocaína, y
por supuesto, también con el cánnabis. Las sustancias que actúan en nuestro organismo de
forma similar a como lo hace el cannabis se llaman endocannabinoides.
Los endocannabinoides se descubrieron hace relativamente poco tiempo si consideramos el
tiempo que lleva utilizándose el Cánnabis ya sea como sustancia de abuso o como remedio
terapéutico. Esto se ha debido a razones muy variadas que van, desde problemas legales, hasta
dificultades puramente técnicas, que no vamos a entrar a analizar aquí (ni las unas ni las
otras).
En la actualidad se sabe que existen al menos cinco sustancias que pueden imitar, en mayor o
menor medida, los efectos de la planta: La N-Araquidoniletanolamida (la anandamida antes
mencionada), el 2-Araquidonil-Glicerol (2-AG), la N-Araquidonoildopamina (NADA), el
noladín-eter y la virodamina. Probablemente aún pueda aumentar la lista con algunas
sustancias más que por ahora son consideradas como “candidatas” a formar parte de esta
familia (Petrosino y cols., 2009).
Estos endocannabinoides son sintetizados a demanda por el organismo en respuesta a distintas
señales provenientes entre otros, del sistema inmune, el cardiovascular, respiratorio,
gastrointestinal, reproductor y por supuesto desde el SNC (Tabla 1) (Ligresti y cols., 2009).
Tabla 1. Principales sistemas fisiológicos en cuya regulación participa el sistema endocannabinoide
(modificada de Ligresti y cols., 2009).
Sistema Nervioso Central
Eje Hipotálamo-hipófisis-adrenal
Sistema Nervioso Periférico
Sistema inmune
Aparato cardiovascular
Aparato respiratorio
Aparato gastrointestinal
Aparato reproductor
Esqueleto
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Plasticidad sináptica
Excitabilidad neuronal
Motivación y recompensas
Emoción
Aprendizaje y memoria
Locomoción
Ingesta
Nocicepción
Respuesta al estrés
Liberación de corticosteroides
Nocicepción
Inflamación neurogénica
Liberación de citoquinas
Inflamación
Presión arterial
Broncorrelajación
Vaciamiento gástrico
Implantación
Motilidad del esperma
Formación ósea
Para mantener el equilibrio homeostático, la síntesis, liberación y metabolismo de los
endocannabinoides deben ser regulados estrechamente, por tratarse de sustancias
neuromoduladoras. Esta regulación está mediada por un sistema enzimático selectivo,
formado por enzimas sintetizadoras, que actúan creando “de novo” estas sustancias a partir de
fosofolípidos de membrana, mediante la participación de enzimas como la diacilglicerol
lipasa. Asimismo existe un sistema metabólico que se encarga de terminar con la señal
endocannabinoide, y que está formado por una hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y por la
monoacilglicerol lipasa (MAGL), que convierten estos endocannabinoides, entre otras
sustancias, en ácido araquidónico y glicerol. (Yates y Barker, 2009)
2. Los receptores cannabinoides.
El efecto de los endocannabinoides en el organismo se debe a su interacción con receptores
específicos, localizados en la membrana celular y que van a ser los responsables de convertir
la señal iniciada por la liberación de los endocannabinoides en una respuesta celular.
Por el momento existe evidencia científica suficiente para poder incluir en el grupo de
receptores cannabinoides a 2 subtipos, denominados CB1 y CB2, aunque, de acuerdo a los
resultados obtenidos hasta el momento, es posible que exista algún componente más en esta
familia.
Es sobre estos mismos receptores sobre los que actúan los principios activos presentes en las
plantas del género Cánnabis, y es la activación de estos receptores la responsable de los
efectos psicoactivos que buscan los consumidores, pero también de los efectos secundarios
(adversos o no) que se manifiestan tanto en el uso recreacional como en el uso terapéutico.
El receptor CB1 se localiza fundamentalmente en el SNC (pero también en el tejido adiposo,
hígado, músculo, tracto gastrointestinal y páncreas) y se ha relacionado con los efectos
psicoactivos relacionados con el uso recreativo del Cánnabis. El receptor CB2, por el
contrario, se localiza fundamentalmente en células del sistema inmune, tanto periférico
(linfocitos, macrófagos) como central (células microgliales) y participa en funciones
relacionadas con la homeostasis (Svíženská y cols., 2008).
Ambos receptores son de la familia de receptores acoplados a proteínas G. Estas proteínas
pueden ser inhibidoras (Gi/o) o activadoras (Gs). Cuando un agonista cannabinoide se une un
receptor acoplado a proteínas Gi/o provoca una inhibición de la actividad celular, mientras que
si la unión es a un receptor acoplado a proteína Gs supone una activación celular (Svíženská y
cols., 2008).
B. FARMACOLOGÍA CANNABINOIDE
1. Uso terapéutico
La modulación del sistema cannabinoide mediante el uso de sustancias naturales data del
inicio de la civilización y de su dominio de las plantas. En la actualidad, gracias al aislamiento
e identificación, en 1964, del principal principio activo del Cánnabis, el denominado THC (Δ9
-Tetrahidrocannabinol) (Gaoni y Mechoulan, 1964), así como al mayor conocimiento del
sistema endocannabinoide, de sus receptores, de sus sistemas enzimáticos, y de sus efectos
fisiológicos, el uso de derivados cannabinoides para el tratamiento de diversas patologías es
una posibilidad cada vez más real.
Entre otras, se ha propuesto a los cannabinoides como opciones terapéuticas para el
tratamiento del dolor, de las náuseas y los vómitos derivados de la quimioterapia, de la
espasticidad (relacionada con la Esclerosis Múltiple, la Corea de Huntington o las lesiones
medulares), de las alteraciones de la ingesta en pacientes con SIDA o cáncer terminal.
También se ha propuesto su utilidad en el tratamiento de otras patologías como el glaucoma,
trastornos inflamatorios del tubo digestivo, ansiedad, depresión y patología tumoral
(Croxford, 2003; Mackie, 2006).
Para algunas de estas patologías ya se dispone de medicamentos cuyos principios activos son
extractos de plantas, como el sativex (Δ9-THC y cannabidiol), o de derivados sintéticos del
THC, como la nabilona o el dronabinol y se realizan de forma más o menos regular ensayos
clínicos que van aclarando las posibilidades reales de estos fármacos (Nurmikko y cols., 2007;
Davis, 2008; Schindler y cols., 2008).
2. Uso recreativo
El uso del Cánnabis como sustancia de abuso ha evolucionado mucho a lo largo de los años,
tanto en la variedad de formas empleadas (aceite, marihuana, hachís…) como en la
abundancia de su consumo en nuestro entorno. Actualmente el Cánnabis se encuentra entre
las drogas más consumidas, siendo en España la primera droga ilegal tanto en uso regular
(7,1% en el último mes) como en uso esporádico (10,1 % en el último año), sin que haya
diferencias importantes entre hombre y mujeres (OEDT, 2009).
Los efectos del Cánnabis, utilizado como sustancia de abuso, en el consumidor son
ampliamente conocidos y su descripción no puede ni debe formar parte de este capítulo.
Resumiremos diciendo que se trata de una droga que tiene efectos depresores del SNC, y que
utilizado de forma crónica puede tener efectos secundarios de importancia como trastornos
psicóticos,
síndrome
amotivacional,
inhibición
sexual,
problemas
respiratorios
y
cardiovasculares (Cooper y Haney, 2009).
C. EFECTOS FARMACOLÓGICOS DIFERENCIALES:
Se ha debatido ampliamente la posible diferencia de efectos farmacológicos entre hombre y
mujeres relacionados con el consumo de Cánnabis. No existe evidencia científica suficiente
que permita alcanzar conclusiones definitivas, pero algunos estudios experimentales aportan
datos de interés. Aunque de forma general, se considera que las mujeres son más sensibles a
los efectos adictivos de las drogas de abuso (Lynch y cols, 2002), los resultados con respecto
al Cánnabis no son concluyentes. Por ejemplo, aunque no existen diferencias en los niveles
plasmáticos de THC tras fumar marihuana o cigarrillos de THC (Miller y cols., 1983; Wall y
cols., 1983; Mathew y cols., 2003), las mujeres son más sensibles a la confusión y mareo, y
sufren mayor caída de la presión arterial (Mathew y cols., 2003), pero menor taquicardia en
consumo continuado (Cochetto y cols., 1981). Además, durante la abstinencia cannábica, las
mujeres muestran mayor déficit en memoria viso-especial (Pope y cols., 1997).
Por el contrario, en estudios animales existen muchos más datos al respecto sobre las
modificaciones tanto en la organización del sistema endocannabinoide como en su
farmacología.
Varios efectos farmacológicos de los cannabinoides se ven modificados en función del sexo.
Así, por ejemplo, el THC es más potente como fármaco antinociceptivo en ratas hembra que
en machos (Tseng y Craft, 2001). Igualmente, la actividad motora también se ve modificada
de forma diferente: la administración aguda de THC provoca un aumento de la actividad
locomotora en ratones hembra pero no en ratones macho (Wiley, 2003) y las ratas hembra son
más sensibles a la catalepsia inducida por distintos cannabinoides (Tseng y cols., 2004).
Datos recientes permiten suponer que tanto la testosterona, en machos, como el estradiol, en
hembras, participan en la modulación de los efectos comportamentales del THC en ratas
(Cratf y Leitl, 2008).
Los resultados sobre la conducta sexual de los roedores no son muy concluyentes, y parecen
evidentes sólo a dosis bajas. El uso crónico de cannabinoides deprime el eje hipotálamohipófisis-adrenal, por lo que la actividad sexual general disminuye en ambos sexos, así como
la función reproductiva femenina (Craft, 2005).
La explicación de éstas y otras diferencias puede estar en las modificaciones farmacocinéticas
que sufren los compuestos cannabinoides tras su administración. Por ejemplo, la
metabolización hepática del THC en roedores no es igual en hembras que en machos: las
hembras metabolizan el THC convirtiéndolo en un único metabolito activo (11-OH-Δ9THC),
mientras que los machos convierten al THC en varios metabolitos diferentes (Narimatsu y
cols., 1991) debido a diferencias en el sistema microsomal hepático. Sin embargo, no existe
evidencia científica que confirme estas diferencias en humanos.
Otra explicación podría ser la existencia de diferencias farmacodinámicas, relacionadas con
los niveles de endocannabinoides, que se sabe que varían de acuerdo al ciclo hormonal de las
hembras. Por ejemplo, se ha demostrado recientemente que el estradiol y la progesterona
regulan la síntesis de anandamida en el útero de la rata (Ribeiro y cols., 2009).
De acuerdo con esta relación entre hormonas sexuales y actividad cannabinoide, se ha
demostrado recientemente que en ratones ovarectomizados los efectos analgésicos de WIN
55212-2, un agonista cannabinoide, son mayores que en hembras control. El tratamiento de
las ratas ovarectomizadas con estradiol revertía esta situación, confirmando así el papel de las
hormonas ováricas en dicha modificación de la analgesia (Anaraki y cols., 2008). Igualmente,
se ha demostrado que el tratamiento con estrógenos revierte los efectos nocivos de THC sobre
la memoria y el aprendizaje en ratas hembra (Daniel y cols., 2002).
Aunque no haya datos para poder extrapolar este dato a lo que ocurre en humanos, un
resultado interesante desde el punto de vista del uso del Cánnabis como sustancia de abuso es
que se ha demostrado que la conducta de autoadministración de cannabinoides es diferente en
ratas hembras que en machos. En ratas que habían sido entrenadas para autoadministrarse
WIN 55, 212-2, un cannabinoide sintético, se comprobó que las hembras adquirían más
rápidamente la conducta de autoadministración pudiendo sugerirse una mayor sensibilidad a
la recompensa cannabinoide. Sin embargo, esas mismas ratas ovarectomizadas no muestran
una conducta distinta de los machos, lo que sugiere que las hormona ováricas juegan un papel
importante en las conductas de recompensa y refuerzo ligadas al consumo del Cánnabis
(Fattore y cols., 2007).
Conclusión:
Aunque existen datos experimentales que demuestran diferencias significativas en el efecto de
los cannabinoides en función del sexo del animal, los resultados en humanos no son tan
concluyentes, y son necesarios más estudios para poder confirmar la existencia de elementos
diferenciales en la mujer que consume Cánnabis.
Agradecimientos:
El autor forma parte del Consorcio I+D CANNAB-CM “Estudio de la neurofarmacología y el
potencial terapéutico del sistema endocannabinoide” (S-SAL-0261-2006) de la Comunidad de
Madrid.
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