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Antipsicóticos atípicos
RESUMEN ESTUDIANTES
En 1950 aparece la Clorpromazina, que fue la primera droga dada a un paciente psicótico en Francia, dando comienzo así a la historia
de los antipsicóticos o drogas neurolépticas. Con en el tiempo sin embargo los efectos adversos de las medicaciones neurolépticas
comenzaron a ser un problema entre ellos: Parkinsonismo iatrogénico, Distonía, Pensamiento enlentecido, Afecto aplanado, Acatisia,
Disquinesia tardía. Estos efectos adversos aquejaban a los pacientes por lo que su adherencia fue disminuyendo, pero a pesar de eso
los antipsicóticos lograron controlar significativamente los síntomas psicóticos positivos, como las alucinaciones y los delirios,
mejorando el pronóstico (Derito, 2004).
La aparición de los antipsicóticos de segunda generación también conocidos como atípicos fue en 1960 y revolucionó el tratamiento,
disminuyendo los efectos adversos extrapiramidales y disquinesias tardías, actuando sobre los síntomas globales de la esquizofrenia,
produciendo un efecto antipsicótico mayor y no producen en su gran mayoría hiperprolactinemia (Laurence, 2007). Los antagonistas
serotonina-dopamina también conocido como segunda generación o antipsicóticos atípicos, son un grupo farmacológico diverso; el
termino atípicos fue utilizado por su diferencia en los efectos adversos. En contraste con los antipsicóticos típicos estos tiene efecto
tanto en los sistemas dopaminérgico y serotoninérgicos (James, 2015).
Es un tema de discusión si verdaderamente los antipsicóticos atípicos representan una mejora en relación a los típicos, sin embargo
es cierto que hay una mejoría en comparación pero no está ausente riesgos de efectos extrapiramidales y la mayoría de estos producen
aumento sustancial de peso, el cual se convierte en un incremento potencial de Diabetes Mellitus, principalmente Olanzapina y
Clozapina. Los demás poseen bajo riesgo, sin embargo, la Food and Drugs Administration solicita que todos los medicamentos posean
los efectos adversos y se dé un monitoreo cercano de los siguientes factores (James, 2015):
1.
Hx Fam de obesidad, DM, dislipidemia, HTA y ECV
Olanzapina /
liberacion ext iny
Dibenzodiazepin
a
Clozapina
Quetiapina
Dibenzotiazepina
s
Asenapina
Ziprasidona
2.
3.
4.
5.
Peso y Talla (en relación a IMC)
Presión arterial
Niveles de glucosa en ayunas
Niveles de lípidos en ayunas
Indicaciones terapéuticas (James, 2015):
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Esquizofrenia
Manía aguda
Depresión resistente al tratamiento
Desorden depresivo mayor (coadyuvante)
Desorden ansioso
Trastorno esquizo-afectivo (paliperidona)
Mecanismo de Acción
El grupo de antipsicóticos atípicos corresponden a antagonistas de
serotonina y dopamina. El efecto antipsicótico se produce por bloqueo
Lurasidona
de receptores D2 dopaminérgicos y difieren de los antipsicóticos
típicos en la interacción con distintos subtipos de receptores
serotoninérgicos, en particular con el subtipo 5-HT2A (James et al,
Risperidona /
2015). Las neuronas serotoninérgicas mediante sus conexiones van a
larga accion IM
ejercer un tono inhibidor, en especial sobre la transmisión
dopaminérgica en las zonas nigroestriadas y mesocorticales, por lo
Benzisoxazoles
Paliperidona
que moléculas antagonistas de serotonina pueden evitar esta
inhibición y de esta manera van a presentar un buen efecto
antipsicótico, tanto por su acción mesolímbica como por su menor
Benzamidas
Iloperidona
efecto extrapiramidal al haber mayor disponibilidad de dopamina
(mejor competencia entre moléculas de dopamina y el antipsicótico)
(Minns & Clark, 2012). La unión a receptores D2 de dopamina a la vía
Quinolonas
Aripiprazol
nigroestriada con los antipsicóticos atípicos se calcula que es mucho
menor y más laxa porque se une al receptor y rápidamente se suelta.
(Minns & Clark, 2012). De esta forma, por su menor actividad dopaminérgica y una mayor afinidad por receptores serotoninérgicos,
Antipsicoticos
atípicos
Dihidroindolonas
con el uso de antipsicóticos atípicos se ha observado menor efecto extrapiramidal y discinesia tardía (aparecen a dosis mayores a las
terapéuticas) y no impide que tenga un adecuado efecto antipsicótico. Son eficaces a dosis que producen la ocupación del 65% de los
receptores D2, además por haber una ocupación menor del 78% de receptores D2 no se producen síntomas extrapiramidales, lo que
sugiere que el umbral para la respuesta clínica puede estar mediado por la ocupación de estos receptores (Minns & Clark, 2012).
Otras de las implicaciones que se han observado con el uso de antipsicóticos atípicos es que no producen (en general) un aumento de
la secreción de prolactina, además parecen más eficaces en controlar los síntomas negativos de la esquizofrenia. El receptor D3 está
localizado en el área límbica y ausente en el estriado y la hipófisis, las benzamidas como el Sulpiride bloquean preferencialmente a
dosis bajas el autorreceptor presináptico D3 lo que confiere su actividad sobre los síntomas negativos (Minns & Clark, 2012).
Los siguientes corresponden al grupo de antipsicóticos atípicos que se encuentran disponibles en el país y que son utilizados con mayor
frecuencia:
A) Dibenzodiazepinas
En este grupo se encuentra la Clozapina, que se absorbe rápidamente alcanzando niveles plasmáticos máximos a las 2 horas, posee
una vida media de 12 horas y corresponde a un antagonista de receptores 5-HT2A, D1, D3, D4 y α1. Tiene relativamente baja potencia
sobre receptores D2, y posee una rápida disociación del mismo. El otro es la Olanzapina, que se absorbe un 85% a través del TGI, se
inactiva un 40% de la dosis por metabolismo hepático, alcanza concentraciones pico a las 5 horas y posee una vida media en promedio
de 51 horas. Además de 5-HT2A y D2, éste fármaco es antagonista de receptores D1, D4, α1, 5-HT1A, M1-M5 y H1 (James et al, 2015).
B) Dibenzotiazepinas
En este grupo se encuentra Quetiapina, que se absorbe rápidamente en TGI alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 1-2
horas, posee una vida media de 7 horas. Además del antagonismo D2 y 5-HT2A posee efecto antagonista sobre receptores 5-HT6, D1,
H1, α1 y α2. No bloquea receptores muscarínicos, además el antagonismo de receptores es menor al generado por otros fármacos,
por lo que no se encuentra asociado con efectos extrapiramidales (James et al, 2015).
C) Benzisoxazoles
En este grupo se contemplan Risperidona, que posee extenso metabolismo hepático de primer paso a 9-hidroxirisperidona (metabolito
activo). La vida media combinada de risperidona y su metabolito corresponde a 20 horas, y actúa sobre receptores D2 y 5-HT2A, así
como α1, α2 y H1. La risperidona posee una actividad antidopaminérgica mucho más potente y otra antimuscarínica menos potente,
por lo que a diferencia de la clozapina, induce síntomas extrapiramidales e hiperprolactinemia, sin embargo cabe considerar a tal
fármaco como un antipsicótico “atípico” porque sus efectos extrapiramidales adversos en sistema nervioso se limitan a dosis diarias
pequeñas (6 mg o menos) por lo común con adecuados efectos antipsicóticos. El otro de este grupo corresponde a Paliperidona que
es derivado y corresponde al principal metabolito activo de la Risperidona, cuya concentración plasmática pico se alcanza
aproximadamente a las 24 horas, y concentraciones de estado estacionario en 4 o 5 días (James et al, 2015).
D) Benzisotiazoles
Acá se encuentra Ziprasidona, las concentraciones plasmáticas máximas de este fármaco se alcanzan a las 2-6 horas, su vida media es
de 5-10 horas y su biodisponibilidad se duplica con alimentos. Posee efecto antagonista sobre receptores 5-HT2A y D2, así como 5HT1D, 5-HT2C, D3, D4, α1 y H1. Tiene muy baja afinidad por receptores D1, M1 y α2, y además tiene actividad agonista en los
receptores de serotonina 5-HT1A y es un ISRS y un inhibidor de la recaptación de norepinefrina (por lo que posee efectos
antidepresivos) (James et al, 2015).
El principal mecanismo de efectos adversos es por bloqueo de receptores D2 de dopamina. Cuando esto ocurre a nivel de la vía
nigroestriada, genera efectos extrapiramidales como parkinsonismo secundario, acatisia, crisis distónicas, crisis atónicas y discinesia
tardía. Estos efectos son más frecuentes con los antipsicóticos de alta potencia y mucho menos frecuente con los atípicos en general
(y particularmente con Clozapina y Quetiapina). (Minns & Clark, 2012).
Ventajas y desventajas
Los antipsicóticos típicos presentan un perfil de reacciones adversas heterogéneas dentro de las cuales las más importantes son los
síntomas extrapiramidales (parkinsonismo, distonía, acatisia y disquinesia tardía), la sedación, los síntomas anticolinérgicos y la
hipotensión ortostática que son de importancia en pacientes geriátricos. Adicionalmente, pueden presentar prolongación del intervalo
QTc que podría conducir a la aparición de Torsade de Pointes, hecho que hizo que se retirara del mercado la tioridazina en el 2005. En
cambio, los antispicóticos atípicos, en general, presentan una menor propensión a producir síntomas extrapiramidales; no producen,
comúnmente, hiperprolactinemia; parecen ser más eficaces para controlar los síntomas negativos de la esquizofrenia; y pueden ser
eficaces en pacientes resistentes a los antipsicóticos típicos. Estas características parecen deberse a un menor efecto dopaminérgico
y una mayor afinidad por los receptores serotoninérgicos (Ceruelo & García, 2007).
Tabla 1. Perfiles de efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos
Clozapina
Olanzapina
Quetiapina
Agranulocitosis
Sí
No
No
Efectos extrapiramidales
No
A dosis altas
No
Hipotensión ortostática
Alta
Baja
Alta
Convulsiones
Sí
No
No
Sedación
Alta
Baja
Alta
Efectos anticolinérgicos
Sí
Sí
Moderado
Taquicardia
Sí
No
Moderada
Aumento de peso
Sí
Sí
Sí
Hipersecreción de prolactina
No
No
No
Risperidona
No
A dosis altas
Moderada
Raras
Baja
No
Sí
Sí
Sí
Ziprasidona
No
A dosis altas
Baja
Raras
Alta
No
Sí
Muy leve
Raro
Aripiprazol
No
A dosis altas
Baja
Raras
Baja
No
Baja
No
No
Estudios en Antipsicóticos Atípicos
La interrogante de cuál antipsicótico debería utilizar para el tratamiento de la esquizofrenia es controversial y existen muchos estudios
que se ha realizado para buscar un consenso. Entre los principales estudios se pueden mencionar: CATIE (Clinical Antipsychotic Trials
of Intervention Effectivenes), CUtLASS 2 (Cost Utility of the Latest Antipsychothic Drugs in Schizophrenia Study), EUFEST (European
First Episode Schizophrenia Trial). Debido a la gran cantidad de estudios existentes, en el 2013 se realizó un metanálisis de estudios
randomizados y controlados para comparar 15 antipsicóticos y un placebo en el tratamiento agudo de la esquizofrenia, esto en un
total de 212 estudios (43049 participantes) con las características adecuadas para el metanálisis (incluyendo los 3 principales estudios
mencionados anteriormente), denominado Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsycotic drugs in schizophrenia: a multipletreatments meta-analysis (Leucht et at, 2013).
Cambios en sintomatología general



Todos los medicamentos fueron superiores al placebo
Clozapina fue significativamente más efectiva que otras drogas
Después de la Clozapina, Amisulpride, Olanzapina y Risperidona fueron más efectivas que otras drogas como Haloperidol y
Quetiapina.
Descontinuación



Cualquier causa de descontinuación fue aceptada en el análisis
Amisulpride, Olanzapina, Clozapina, Paliperidona y Risperidona tuvieron una menor descontinuación que otras drogas.
El fármaco que presentó mayor descontinuación fue el Haloperidol.
Ganancia de Peso


A excepción del Haloperidol, Ziprasidona y Lurasidona, todas los fármacos preducen mayor ganancia de peso que el placebo.
Olanzapina produce una ganancia de peso significativamente mayor que los otros fármacos.
Efectos Extrapiramidales




Clozapina, Sertindole, Olanzapina, Quetiapina, Aripiprazole, Iloperidona, Amisulpride y Asenapina no causaron
significativamente más efectos extrapiramidales que el placebo.
Clozapina produce menos efectos extrapiramidales que todas las otras drogas y el placebo, seguido por Sertindole,
Olanzapine y Quetiapina.
Haloperidol causa significativamente más efecto extrapiramidal que las otras drogas.
Zotepina, Clorpromazina, Lurasidona, Risperidona, y Paliperidona fueron los fármacos menos tolerados, esto debido a que
producen significativamente más extrapiramidalismo que otros fármacos en el análisis.
Hiperprolactinemia


Aripiprazola, Quetiapina, Asenapina, Clorpromazina, e Iloperidona no causan aumento significativo en la concentración de
prolactina en comparación con el placebo.
Paliperidona y Risperidona se asocian significativamente con mayor aumento de en comparación con todas las otras drogas.
Prolongación del QTc


Lurasidona, Aripiprazole, Paliperidona, y Asenapina no se asociaron con una prolongación significativa del intervalo QTc en
comparación con placebo
Sertindole es el fármaco que más asocia prolongación del QTc en comparación con los otros fármacos.
Sedación


Amisulprida, Paliperidona, Sertindole, e Iloperidone no resultaron más sedantes que el placebo. Y que las otras drogas en el
análisis.
Clozapina, Zotepine y Clorpromazona resultaron ser las drogas más sedantes del análisis.
Consideraciones Especiales




Los antipsicóticos atípicos presentan menor incidencia de efectos extrapiramidales y discinesia tardía. La discinesia tardía se asocia
fundamentalmente a tratamientos de larga duración, el uso de antipsicóticos típicos y la edad avanzada. En pacientes mayores,
su incidencia anual ronda el 5-7% con los antipsicóticos atípicos y el 25-30% con los antipsicóticos típicos. De observarse una
progresión rápida de la discinesia tardía, se debe considerar el tratamiento con Clozapina que ha mostrado ser eficaz en la
reducción de los síntomas. Otros fármacos como benzodiacepinas y dopaminérgicos no parecen ser muy efectivos. (Ceruelo &
García, 2007)
El aumento de peso es un efecto adverso común de este grupo de medicamentos. Gardner et. al observaron los siguientes
incrementos de peso durante 10 semanas de tratamiento: Clozapina 4,45 kg, Olanzapina 4,15 kg, Clorpromazina 2,58 kg,
Quetiapina y Risperidona 2,10 kg, Haloperidol 1,08 kg y Ziprasidona 0,04 kg. (Ceruelo & García, 2007)
También se han asociado hiperlipidemia e hiperglicemia con el uso de antipsicóticos atípicos. De hecho, la Sociedad Americana
de Diabetes recomienda revisar la presión arterial, el peso y la glicemia plasmática basal a todos los pacientes en tratamiento con
este tipo de medicamentos durante más de 12 semanas. (Ceruelo & García, 2007)
El síndrome neuroléptico maligno se puede dar por cualquier antipsicótico pero se ha observado más frecuentemente en los
neuroepilépticos de alta potencia como haloperidol y flufenazina.
Recomendaciones para elegir el antipsicótico ideal
En general, la elección de un antipsicótico debe hacerse de forma conjunta entre el paciente y el médico, basándose en los beneficios
y los efectos adversos del fármaco. Se recomiendan distintas estrategias para mejorar el cumplimiento: ya sean farmacológicas,
psicológicas y programas especiales. Cuando haya más de un antipsicótico que se considere adecuado, se prescribirá el de menor
costo económico (Figura 4). Se recomienda mantener un tratamiento entre 3 y 6 semanas para valorar adecuadamente el efecto y
aumentar la dosis o cambiar de fármaco si no se observan beneficios (Ceruelo & García, 2007).
En casos de ineficacia o intolerancia farmacológica se recomienda alguna de las siguientes alternativas:
-
-
Cambiar de fármaco. La Clozapina se ha considerado el antipsicótico más eficaz en pacientes refractarios a otros tratamientos.
Al cambiar de tratamiento, se recomienda disminuir lentamente las dosis del que se retira mientras que se aumentan las del
fármaco que se incorpora.
Asociar otros tratamientos como benzodiacepinas o litio que podrían ser útiles cuando se observan otros síntomas como
ansiedad e inestabilidad.
Asociar otro antipsicótico se considera una práctica habitual aunque es difícil de justificar ya que la acción de los antipsicóticos
está mediada por el mismo receptor dopaminérgico (Ceruelo & García, 2007).