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Farmacología Clínica
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DEBATE
A favor de antipsicóticos atípicos
Introducción
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La esquizofrenia es una enfermedad crónica que requiere tratamiento de por vida. El tratamiento de
largo plazo implica exposición prolongada y en ocasiones acumulativa, a los efectos secundarios de los
medicamentos. Previo a los años 50 el tratamiento farmacológico para esquizofrenia se basaba en
agentes sedantes hipnóticos como los barbitúricos. Con la llegada de la fenotiazida, clorpromacina y la
butirofenona, haloperidol se inició el manejo crónico de los síntomas positivos (ilusiones,
alucinaciones). A estos dos grupos se les conoce como neurolépticos o antipsicóticos típicos.1#
!
Los antipsicóticos típicos demostraron su beneficio en el control de los síntomas positivos, pero
también su pobre desempeño en el control de los síntomas negativos (alogia, aislamiento social)
asociados a la esquizofrenia. Como consecuencia de lo anterior los antipsicóticos atípicos fueron
desarrollados en los años 90, como promesa en la mejoría de la efectividad y disminución en los
efectos secundarios, específicamente efectos secundarios extrapiramidales y disquinesias tardías.2,3#
!
Los antipsicóticos atípicos incluyen la clozapina, risperidona, sertindol, olanzapina, quetiapina,
ziprasidona y amisulpride, entre otros. Son un grupo heterogéneo, cada uno con un perfil de unión a
receptores único. Como resultado, varios agentes dentro de esta clasificación tienen la habilidad de
antagonizar diferentes receptores, incluyendo α- adrenérgicos, histamínicos, muscarínicos,
dopaminérgicos y serotoninérgicos. (2) Estos medicamentos difieren en muchas propiedades, efectos
secundarios, costo y mecanismos de acción, por lo cual algunos autores han propuesto el abandono de
esta clasificación.4#
Síntomas negativos
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Los síntomas negativos son un aspecto importante en la esquizofrenia, usualmente son resistentes al
tratamiento, a diferencia de los síntomas positivos, y además se han relacionado con pobres resultados
funcionales y baja calidad de vida. Fervaha et al, tomando datos del estudio CATIE, lograron
demostrar que una mayor carga de síntomas negativos se correlaciona significativamente con mayor
problemas funcionales, valorados en relaciones interpersonales, funcionamiento instrumental, uso de
objetos comunes y realización de actividades. 5,6#
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La sintomatología negativa puede ser primaria o secundaria, siendo la primera inherente a la
enfermedad y la segunda producto de otros factores como depresión, psicosis, ansiedad y
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extrapiramidalismo. De acuerdo con Davis et al, existe cierta evidencia en clozapina, amisulpride y
asenapine de que estos confieren beneficios modestos a los síntomas negativos en general. 7,8#
!
Actualmente, no queda claro si la mejoría en síntomas negativos de los antipsicóticos de segunda
generación refleja un efecto primario del tratamiento o si es secundario al mejoramiento de los
síntomas positivos y a la disminución de extrapiramidalismo.6,8 No obstante, hay estudios dentro de
estos el de Stauffer et al, en el que se muestra una conducta diferente, ya que el grupo con predominio
de síntomas negativos presentaba una severidad de síntomas positivos menor en la evaluación inicial y
fue este el que mostró mayor beneficio en la reducción de síntomas negativos. 6#
!
Se han encontrados efectos positivos en la cognición con los antipsicóticos atípicos, con mejoría en
fluidez verbal, atención, memoria declarativa y motora fina, principalmente con clozapina, así también
como mejora en síntomas afectivos y disminución de suicidio. 7,8#
!
Dada la heterogeneidad en este grupo, es probable que algunos agentes con perfiles farmacológicos
particulares, puedan tener efectos únicos sobre los síntomas negativos primarios, como por ejemplo
aripiprazol que es un agonista parcial de los receptores 5-HT2A y D2, y a pesar de que no se ha
estudiado en ensayos diseñados para este propósito, podría teóricamente tener mayor eficacia que
otros antipsicóticos sobre los síntomas negativos. 8#
!
Los expertos en el tema sugieren la necesidad de herramientas de evaluación mejoradas, medidas
basadas en funcionalidad para síntomas negativos, descubrimiento de biomarcadores para medir
eficacia en síntomas negativos y trabajar en el desarrollo de fármacos más efectivos. 8#
Enfermedad refractaria
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La clozapina, llamado el antipsicótico atípico más atípico, es el agente más efectivo en tratar la
psicosis en pacientes con falla terapéutica con otros antipsicóticos típicos o atípicos. Los estudios
CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness), EUFEST (European First
Episode Schizophrenia Trial), concuerdan en que este es el mejor tratamiento para pacientes
refractarios, al igual que el estudio CUtLASS 2 (Cost Utility of the Latest Antipsychothic Drugs in
Schizophrenia Study) en el que se compara clozapina con otros antipsicóticos de segunda generación
en pacientes con esquizofrenia clínicamente sin respuesta a dos o más antipsicóticos y se mostró una
mejora significativa a un año plazo con clozapina. 7,9,10 #
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Reducción de eventos adversos
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Extrapiramidalismo:#
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Los efectos extrapiramidales pueden ser discapacitantes y estigmatizantes para los pacientes y se ha
asociación a menor adherencia a los tratamientos.10 Los antipsicóticos atípicos no inducen más
extrapiramidalismo que el placebo y se asocian a menor uso de medicación antiparkinsoniana
comparado con el haloperidol. 11 Se ha encontrado que la clozapina y la olanzapina inducen
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significativamente menos efectos extrapiramidales que los fármacos típicos incluso en aquellos que se
ha utilizado medicación antiparkinsoniana profiláctica.12#
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El estudio EUFEST comparó el uso de haloperidol en bajas dosis con amisulprida, olanzapina,
quetiapina y ziprasidona, los resultados finales encontraron que los pacientes que tomaron haloperidol
y ziprasidona presentaban akatisia en mayor número y que los primeros, además, tenían más datos de
parkinsonismo al utilizar el medicamento. 13 En el estudio CATIE, en el cual se comparó la
perfenazina, un antipsicótico de baja potencia y baja incidencia de efectos extrapiramidales, con
olanzapina, risperidona, quetiapina y ziprasidona se encontró que la principal causa de suspensión del
tratamiento con el antipsicótico típico era los efectos extrapiramidales, existiendo una diferencia
significativa con los medicamentos de segunda generación.14,15#
!
La disquinesia tardía, es uno de los efectos adversos más serios con el tratamiento antipsicótico
prolongado. En el estudio de Dolder et al. se comparó la incidencia de disquinesia tardía con el uso de
antipsicóticos típicos y atípicos; la dosis promedio de típicos fue el equivalente de 99,6 mg de
clorpromazina, mientras que en el caso de los atípicos 64,5% recibió risperidona (20 mg/d), 20,9%
olanzapina (10 mg/d) y 14,5% quetiapina (75 mg/d). Para los pacientes tratados con antipsicóticos
típicos la incidencia de disquinesia tardía fue de 2,9%, 19,3% y 44,9% al 1er, 3er y 6to mes,
respectivamente. Por otro lado, los pacientes que recibieron antipsicóticos atípicos tuvieron una
incidencia de 1%, 3,4% y 24,1% al 1er, 3er y 6to mes, respectivamente.16#
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Hiperprolactinemia#
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El incremento de la prolactina puede estar asociada con muchos efectos adversos como amenorrea,
galactorrea, cese de la función ovárica normal, pérdida de la libido, hirsutismo y riesgo de
osteoporosis. En los hombres, impotencia, pérdida de la libido, hipoespermatogénesis y riesgo de
osteopenia.17#
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Los medicamentos antipsicóticos atípicos difieren de los típicos en provocar una menor elevación de
niveles de prolactina. La elevación de la prolactina es resultado del antagonismo del receptor de
dopamina D2 en la glándula pituitaria anterior.7 Una de las razones por las que los antipsicóticos
atípicos no elevan tanto la prolactina como los típicos (haloperidol y clorpromazina, clásicamente) es
porque tienen una mayor especificidad y ocurre una limitación en el bloqueo de la dopamina en el
sistema dopaminérgico túbero-infundibular; una posible explicación a esto es que el medicamento no
se une de manera muy fuerte al receptor. Además, ahora se sabe que algunos agentes actúan
directamente en las células lactotropas (clozapina inhibiendo liberación y risperidona al contrario).18#
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Lo anterior explica las grandes diferencias dentro del grupo de antipsicóticos atípicos con respecto a
capacidad de elevar la prolactina. Los fármacos que menos se asocian a aumento de prolactina son:
clozapina, olanzapina, quetiapina, sertindol y ziprasidona; la risperidona si se asocia a un aumento
significativo, mientras que el aripiprazol lo reduce (aunque no significativamente).18 #
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Efecto metabólico de los antipsicóticos atípicos
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La ganancia de peso y los problemas metabólicos asociados ha sido el aspecto de mayor preocupación
en relación a los antipsicóticos atípicos. Sin embargo, se ha identificado que entre los antipsicóticos de
segunda generación se presentan diferentes efectos en estos aspectos. Se sabe que la olanzapina y
clozapina, son los que presentan el riesgo más alto de ganancia de peso y síndrome metabólico. Esto
ha sido ampliamente demostrado en múltiples estudios. En el estudio CATIE el porcentaje de
pacientes que ganó más del 7% en su peso basal fue de 30% para olanzapina, 16% quetiapina, 14%
risperidona, 12% perfenazina y 7% ziprasidona. No obstante, se obtuvo riesgos similares para
hiperlipidemia, diabetes mellitus y enfermedad arterial coronaria (EAC), con un riesgo en este último
aspecto a 10 años de 0,5%, para olanzapina, 0,3% para quetiapina, 0,5% para perfenazina y 0,6% para
risperidona.2,14,15 #
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En un meta-análisis publicado en 2013 por Bak et al basado en 307 artículos se halló que con la mayoría
de los antipsicóticos (tanto típicos como atípicos) se obtuvo una ganancia de peso estadísticamente
significativa en pacientes que no habían recibido antipsicóticos previamente, el aumento, sin embargo,
no se produjo en pacientes que tomaron amisulprida, aripiprazole, sertindole, ziprasidona y placebo.
Se encontró que clozapina y olanzapina presentan la ganancia de peso más severa y que los
antipsicóticos de primera generación también incrementan el peso de manera significativa, incluso en
períodos de tiempo cortos menores a 6 semanas. La conclusión del meta-análisis es que dado la
exposición prolongada, virtualmente todos los antipsicóticos están asociados a una ganancia de peso.
Lo importante es que esto ilustra que la ganancia de peso no solamente es una preocupación para
pacientes que reciben tratamiento antipsicótico atípico.19#
!
En otro meta-análisis publicado en el 2013 por Leucht, et. Se encontró que en adultos la lurasidona,
ziprasidona y haloperidol fueron los únicos antipsicóticos que no tuvieron ganancia de peso
significativa en relación al placebo. Por el contrario, la clorpromazina fue de las peores drogas en este
aspecto. Por lo tanto la dicotomía entre antipsicóticos típicos y atípicos con respecto a la ganancia de
peso es una sobresimplificación ya que no es un efecto exclusivo de estos últimos.20#
!
Adherencia al tratamiento
!
La presencia de los efectos secundarios conlleva a una mala adherencia al tratamiento, la cuál es el
mejor predictor de recaída después de un episodio psicótico y hospitalización, por lo tanto es un
importante problema clínico y de salud pública.21 El otro factor importante que contribuye a la falta de
apego al tratamiento es la falta de eficacia; si se produce una mejora significativa en los síntomas
positivos, independientemente del tratamiento y reducción significativa en la hostilidad y en los
síntomas depresivos, se puede obtener mejor adherencia al tratamiento. #
!
En los tres grandes estudios independientes (CATIE, CUtLASS y EUFEST), así como en los metaanálisis citados anteriormente se ha demostrado una mayor adherencia en pacientes que utilizan
medicamentos de segunda generación. Esto es usado como una medida de aceptabilidad del
tratamiento debido a que engloba eficacia y tolerabilidad. 13,14,15,22,23 En general, este efecto es
principalmente encontrado con olanzapina y clozapina, mientras el haloperidol ha demostrado ser la
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peor droga considerando todas las causas de descontinuación. Por ejemplo, las tasas de suspensión en
el CATIE después de un período de seguimiento de 18 meses fue del 74% para todas las drogas, siendo
la onlazapina la que presentó el menor porcentaje (64%).24#
!
Disminución de recaídas
!
La mayoría de los costos económicos de la esquizofrenia se atribuyen a las recaídas, si estas se dan de
manera sucesiva pueden reducir el grado y la duración de la próxima remisión, empeorar la
discapacidad, y aumentar la refractariedad al futuro tratamiento.25#
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En un estudio doble ciego, aleatorizado, Csernansky comparó la incidencia de recaídas en pacientes en
tratamiento con risperidona contra pacientes en tratamiento con haloperidol en un total de 397
pacientes durante una media de 364 días. Al final del estudio 39.9% de los pacientes tratados con
haloperidol recayeron, mientras 25.4% de los pacientes tratados con risperidona lo hicieron. El riesgo
de sufrir una recaída fue significativamente mayor con haloperidol (RR: 1.93, IC: 95; P<0.001), para los
pacientes asignados a risperidona, la tasa de recaída presenta una reducción de 48%, en comparación
al grupo tratado con haloperdidol.25#
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El meta-análisis realizado por Kishimoto et al., analizó la incidencia de recaídas en pacientes que
usaron antipsicóticos típicos vs antipsicóticos atípicos, se incluyeron 23 ensayos aleatorizados,
demostrando que los antipsicóticos de segunda generación previnieron mayor número de recaídas que
lo antipsicóticos típicos (29% vs 37.5% de recaídas, P<0.001), también demostraron ser superiores en
cuanto fracaso del tratamiento y hospitalización. Se determinó un NNT=17, el cual es una cifra
bastante aceptable.26#
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Costo-efectividad
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A pesar de que el costo de algunos antipsicóticos atípicos puede ser hasta 10 veces mayor que el de los
típicos, existe evidencia de que la clozapina y otros antipsicóticos atípicos son más costo efectivos que
los medicamentos de primera generación en pacientes que presentan resistencia o intolerancia a la
terapia previa.27 En el estudio aleatorizado de Davies et al. realizado en Inglaterra, se concluyó que la
clozapina estaba asociado con valoraciones de años de vida ajustados a la calidad (QALY) mayores que
los otros antipsicóticos de segunda generación. Se estimó que la costo-efectividad puede ser incluso
mayor, debido a que hasta el 2002 en Inglaterra se debía suministrar el medicamento exclusivamente
en pacientes internados, por lo cual los costos estaban también asociados a la hospitalización. Hay que
tomar en cuenta, además, que los costos de la clozapina se han reducido desde el ingreso de la
clozapina genérica en este país, haciendo más asequible el tratamiento.27#
!
En cuanto a tratamientos de primera línea, en el estudio CUtLASS hubo una tendencia (no
significativa) a un costo promedio menor durante las 52 semanas de tratamiento con los antipsicóticos
de primera generación. El costo mayor fue debido a ingresos hospitalarios en ambos grupos, 93,2% del
total en los típicos y 81,5% en los atípicos. Sin embrago, el costo de los medicamentos representó una
pequeña proporción del total de costos (2,1% en los típicos y 3,8% en los atípicos).22,23#
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A nivel latinoamericano, un estudio realizado en el Instituto Mexicano de Seguro Social encontró que
la ziprasidona presenta los menores costos y el mayor número de meses libres de síntomas psicóticos,
siendo el más costo-efectivo comparado con la olanzapina, haloperidol, risperidona y clozapina.28#
!
Conclusión
!
Los antipsicóticos de segunda generación se destacan de los típicos por su tendencia a presentar mejor
adherencia al tratamiento, menos sintomatología extrapiramidal, a pesar de su adecuado control sobre
los síntomas positivos y además por sus efectos sobre los síntomas negativos en general, los cuales
inciden negativamente en la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes. Es importante tener en
cuenta que es un grupo heterogéneo, con variedad en mecanismos de acción y en efectos adversos que
se ven influenciados por diferentes factores.#
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