Download uso terapéutico de anticuerpos monoclonales

USO TERAPÉUTICO DE
ANTICUERPOS
MONOCLONALES
M. Peña Zemsch
H. Xeral Calde.
Calde. Lugo
III Xornadas de Internistas Noveis
Sanxenxo 2005
ANTICUERPOS MONOCLONALES
z
Son moléculas de anticuerpos idénticos
específicos para un determinante
antigénico.
Descritos por primera vez en 1975
( Köhler y Milstein)
z
z
1994: primer Ac autorizado para uso
clínico.
1
ANTICUERPOS MONOCLONALES
z
30% de todos los compuestos en
investigación
z
17 aprobados por la FDA
z
50 en fase de ensayo
MÉTODOS DE PRODUCCIÓN
z
FUSIÓN CELULAR: HIBRIDOMAS
z
TÉCNICAS DE INGENIERÍA GENÉTICA
- Genes híbridos
- Fagos
2
TIPOS BIOQUÍMICOS
3
Murine
Chimeric
Humanized
Human
MECANISMOS
GENERALES DE ACCIÓN
4
INDICACIONES GENERALES
z
Identificación de marcadores fenotípicos distintivos de
tipos celulares concretos.
z
Inmunodiagnóstico
z
Diagnóstico y tratamiento de tumores.
z
Análisis funcional de moléculas de superficie y
secretadas. Investigación inmunológica.
z
Tratamiento de enfermedades inflamatorias y
autoinmunes.
autoinmunes.
5
CLASIFICACIÓN I
z
BLOQUEADORES DEL TNF:
1. Ac.
Ac. Monoclonales:
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB
2.
Receptores solubles:
ETANERCEPT
ONERCEPT
z
ANTIANTI-INTERLEUKINAS:
1.
2.
3.
ILIL-1: ANAKINRA
ILIL-6: MRA
ILIL-2: DACLIZUMAB
BASILIXIMAB
CLASIFICACIÓN II
z
ANTIANTI- CD:
1.
ANTIANTI-CD3: VISILIZUMAB
ANTI2.
ANTI-CD4: cMcM-T412, MAX.16H5, BFBF-5.
3.
ANTIANTI-CD20: RITUXIMAB
IBRITUMOMAB
TOSITUMOMAB
4.
ANTIANTI-CD40: IDEC131
z
ANTIANTI-INTEGRINAS:
1.
ANTIANTI-α4: NATALIZUMAB
2.
ANTIANTI-α4β7
3.
ANTIANTI-LFALFA-1: ISIS 2302
6
CLASIFICACIÓN III
z
ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA:
1. HER-2: TRASTUZUMAB
2. MOAB: CETUXIMAB
3. VEGF: BECACIZUMAB
ANTICUERPOS MONOCLONALES:
INDICACIONES APROBADAS
7
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CRÓNICAS:
ARTRITIS REUMATOIDE
INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR
AR moderada-intensa
Respuesta inadecuada a fármacos
modificadores de la enfermedad (FME)
8
ETANERCEPT (EMBREL®)
z
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION:
Proteina de fusión (receptor TNF II+IgG
II+IgG humana).
Inhibidor del TNFα
TNFα y β circulantes
z
INDICACIONES:
Combinado con MTX en pacientes que no responden a
MTX solo
z
DOSIS: 25 mg (2 veces en el mismo dí
día) 1/sem.
INFLIXIMAB (REMICADE®)
z
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN:
MAB quimérico
Inhibidor de TNF α
z
INDICACIONES:
Siempre combinado con MTX (HACA 75%)
z
DOSIS: 3 mg/kg c/8 sem
9
ADALIMUMAB (HUMIRA®)
z
ESTRUCTURA
MAB recombinante humano
Inhibidor de TNFα
z
INDICACIONES
Solo o con FME
z
DOSIS: 40 mg sc en semanas alternas
ANAKINRA ( KINERET®)
z
ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIÓN
Molécula de receptor antagonista humano ( ILIL-1Ra)
obtenido por recombinación genética.
Antagonista de ILIL-1
z
INDICACIONES
Solo o asociado con otros FME. No con antianti-TNF
z
DOSIS: 100 mg/ día sc
10
REACCIONES ADVERSAS
z
z
z
z
z
z
z
z
z
Bien tolerados.
Lesiones cutáneas en el lugar de inyección (Etanercept
(Etanercept,,
Anakinra,
Anakinra, Adalimumab)
Adalimumab)
Reacciones infusionales por hipersensibilidad
(Infliximab)
Infliximab)
Aumento de la incidencia de TB (Mantoux
(Mantoux)) (ningun
(ningun caso
con Anakinra)
Anakinra) y otras infecciones oportunistas ( Listeria,
Listeria,
Histoplasmosis,
Histoplasmosis, Pneumocystis Carinii)
Carinii)
Enfermedad desmielinizante y empeoramiento de EM
Aumento de ANA y AntiDNA (raro EAI)
Enfermedad linfoproliferativa
Otros: cefalea, neutropenia
Usar con precaución en IC
CONTRAINDICACIONES
Alergia a proteinas de origen murino
z Infección activa
z Inmunodeficiencia
z Antecedente de neoplasia o transornos
linfoproliferativos
z Enf. Autoinmunes
z ICC (III/IV)
z Embarazo y lactancia
z
11
PRODUCTOS BIOLÓGICOS EN DESARROLLO
Fase III
Abatacept
(CTLA4-IG)
BMS
MabThera
Roche/Genentech
MRA
CDP 870
Roche/
Celltech/
Chugai
UCB
P38 y
Fase I/II
Pegsunercept
Amgen
otros
Humax IL15
Amgen
2004
2005
2006
Anti-TNF
2007
2008
Inhibidor de citoquinas
Inhibidor del complemento
2009
2010
Depleción selectiva
de linfocitos B
Moléculas pequeñas
ESPONDILITIS ANQUILOSANTE
z
INFLIXIMAB:
Pacientes con síntomas axiales graves
Aumento de marcadores serológicos de
actividad inflamatoria con respuesta
inadecuada a terapia convencional
12
ENF. BEHÇET
z
INFLIXIMAB:
Fracaso de terapias convencionales
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CRÓNICAS
ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL
13
INFLIXIMAB
z
Único MAB aprobado
z
INDICACIONES:
Inducción de la remisión en EC activa refractaria
Cierre de fístulas cuando no existe respuesta a otros
inmunomoduladores
En fase III en CU
z
DOSIS:5-10 mg/kg c/8 sem ev.
MAB EN FASE DE ENSAYO
indicación
Fase de ensayo
Infliximab
CU
III
Adalimumab
EC
III
EC
III
EC
CU
III
IIA
CU
IIa
CDP 870
(anti-TNF
humanizado)
Natalizumab
(antiα-4)
CDP571(antiTNF
humanizado)
14
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CRÓNICAS
PSORIASIS
EFALIZUMAB (XANELIM®)
z
ESTRUCTURA
MAB humanizado
AntiAnti-CD11
z
INDICACIONES:
Psoriasis moderadamoderada-grave en placas
DOSIS: 0.30.3-1 mg/
mg/kg sc
z
EFECTOS SECUNDARIOS:
Cefaleas
Escalofríos, fiebre
Rebrote de psoriasis
Infecciones
15
ALEFACEPT (AMEVIVE®)
z
ESTRUCTURA:
Proteina de fusión (LFA(LFA-3+IgG1 humana)
Anti CD2
z
INDICACIONES:
Psoriasis en placas moderadamoderada-severa
z
DOSIS: 1010-15 mg cs 1vez/sem (12 sem)
z
EFECTOS SECUNDARIOS:
Mareos, dispepsia, mialgias, reacció
reacción local en la zona
de inyecció
ó
n
inyecci
INFLIXIMAB: psoriasis extensa y
refractaria a otros tratamientos
5 mg/kg ev 8 sem.
Buena respuesta.
z ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis
psoriasica cuando fracasan otros
tratamientos.
25 mg sc 2/sem 12 sem
z
16
ENFERMEDADES HEMATOLÓGICAS
z
RITUXIMAB (MABTHERA®)
ESTRUCTURA:
MAB quimérico humanizado
Anti-CD20
INDICACIONES:
1º aprobado para linfoma folicular de bajo grado
En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI
refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pénfigo,
Miastenia Gravis
z
z DOSIS:
375 mg/m2 ev. 1 vez/sem 4-8 sem
17
EFECTOS SECUNDARIOS
z
Reacciones graves a la infusión
z
z
Síndrome de lisis tumoral
z
z
hipotensió
hipotensión, angioedema, hipoxia o broncoespasmo
se producen 12–
12–24 horas despué
después de la primera
infusió
infusión
Reacciones mucocutáneas
z
pénfigo paraneoplá
paraneoplásico, sí
síndrome de Stevens–
Stevens–
Johnson, necró
necrólisis epidé
epidérmica tó
tóxica 1–
1–13 semanas
despué
después del tratamiento
IBRITUMOMAB TIUXETAM
z
ESTRUCTURA:
MAB murino y Itrio-90 (radiofármaco)
Anti- CD20
z
INDICACIONES:
LNH de células B CD20+ folicular recurrente o
refractario a Rituximab.
z
DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 días
18
131I-TOSITUMOMAB
ESTRUCTURA:
MAB murino anti-CD20+131 I
z
INDICACIONES:
LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab
que recidivan tras quimioterapia.
z
z
EFECTOS SECUNDARIOS:
-
Reacciones anafilacticas y de
hipersensibilidad
Neutropenia y trombocitopenia
Infecciones
Mielodisplasia y Aplasia medular (más fc)
Astenia, escalofríos, fiedbre, hipotensión,
taquicardia, nauseas, vómitos y diarrea
Artralgias
19
ONCOLOGÍA
TUMORES SOLIDOS
20
TRASTUZUMAB (HERCEPIN®)
z
ESTRUCTURA:
MAB antirantir- HER2 ( 30% de los cánceres expresan
HER2)
z
INDICACIÓN
Cancer de mama metastásico
Mayor eficacia en combinación con quimioterápia
z
EFECTOS SECUNDARIOS:
Dolor, escalofrios,
escalofrios, astenia, anemia, leucopenia,
trombocitopenia,
trombocitopenia, pancitopenia,
pancitopenia, ICC.
CETUXIMAB (ERBITUX®)
z
ESTRUCTURA:
MAB anti receptor del factor de crecimiento epidérmico
(EGFR)
z
INDICACIONES:
Cáncer de colon quimiorrefractario
Mayor eficacia en combinación con quimioterapia
z
EFECTOS SECUNDARIOS:
Rash cutáneo (predictor
(predictor de buena respuesta)
21
BEVACIZUMAB (AVASTIN®)
z
ESTRUCTURA:
MAB humanizado anti factor de crecimiento
vasculoendotelial (VEGF)
z
INDICACIONES:
Cancer de colon metastásico
z
EFECTOS SECUNDARIOS:
Hipertensión, proteinuria,
proteinuria, epistaxis, tromboembolismo.
tromboembolismo.
ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES
MAB
DIANA
USO
APROBADO
USO
EXPERIMENTAL
trastuzumab
HER2
Ca.
Ca. Mama
Ca.
Ca. Pulmón,
próstata ovario
cetuximab
EGFR
Ca.
Ca. Colorrectal
Ca.
Ca. Cabeza y
cuello, páncreas y
pulmón
bevaxizumab
VEGF
Ca.
Ca. colorrectal
Ca.
Ca. Renal,
pulmón,mama
oregovomab
Ca125
Ca.
Ca. Colorrectal,
Colorrectal,
mama, ovario,
pulmón, próstata
edrecolomab
GP17GP17-1a
Ca.
Ca. Colorrectal,
Colorrectal,
mama, pulmón,
próstata
22
OTROS MAB
OMALIZUMAB (XOLAIR®)
z
ESTRUCTURA:
MAB humanizado. Anti IgE
Impide la liberación de mediadores de la inflamación
z
INDICACIONES:
Asma moderadomoderado-severo persistente, no controlado con
corticoides en mayores de 12 años
z
DOSIS: 150150-375 mg sc c/2c/2-4 semanas
z
EFECTOS SECUNDARIOS:
Reacciones anafilacticas (urticaria y angioedema),
angioedema),
rección local en lugar de inyección, infecciones de v.
resp.
resp. Altas,
23
24