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Cuando falla el primer antidepresivo
Víctor Pérez Sola* y Ferrán Viñas Usan**
* Psiquiatra Director del Institut de Neuropsiquiatria i Addicions, Hospital del Mar.
Profesor Universidad Autonoma de Barcelona. CIBERSAM.
** Psiquiatra Adjunto. Hospital General de Granollers. CSMA Benito Menni - Granollers.
1. Introducción
Entre un 30 y un 40% de los pacientes tratados adecuadamente en monoterapia con un
antidepresivo se encontrarán en situación de
respuesta nula o insuficiente tras el primer intento terapéutico, y un 5 % a 10 % no responderán a terapéuticas más agresivas.
El método más válido para determinar si se
ha conseguido o no una “respuesta terapéutica” probablemente sea el consenso entre
paciente, familia y terapeuta, pero la cuantificación de este aspecto suele pasar por la
constatación de una disminución del 50% en
la puntuación basal en la escala de depresión
de Hamilton. Dado que la persistencia de sintomatología residual conlleva mayores tasas de
recaídas y peor funcionamiento global, la meta
ineludible en el tratamiento de la depresión es
la remisión completa, lo que se determina por
una puntuación en la escala Hamilton por debajo de 7 puntos y lo que es mas importante,
la recuperación funcional cuyos factores esenciales se señalan en la tabla 1.
Tabla 1. Factores asociados
a la recuperación funcional
• Trayectoria funcional del paciente a lo largo de la vida
• Co-morbilidad médica y psiquiátrica
• Efectividad del tratamiento
La constatación de una respuesta insuficiente al tratamiento nos obliga, en primera instancia, a optimizar el diagnóstico y el tratamiento
recomendado. Tras 5 años de evolución sólo en
el 60% de los pacientes diagnosticados de episodio depresivo mayor resistente se confirma el
diagnóstico de Depresión Mayor como diagnóstico principal, siendo muy frecuente en este tipo de
pacientes la presencia de otros factores concurrentes que interfieran en el curso del trastorno,
ya sea la presencia de comorbilidades médicas
o psiquiátricas, trastornos de personalidad, consumo de tóxicos u otros fármacos que puedan
inducir depresión (betabloqueantes, immunosupresores, corticoides, sedantes, etc.), problemas
socio-familiares o un inadecuado cumplimiento del tratamiento. La determinación de niveles
plasmáticos del fármaco puede evidenciar problemas en la absorción o metabolización (metabolización rápida, inducción enzimática por otros
fármacos) y es una técnica esencial para la detección del incumplimiento terapéuticos, que se
estima es uno de los factores mas relacionados
con la resistencia al tratamiento.
Un factor al que se le suele prestar poco
atención es la evaluación del subtipo concreto
de depresión que requiera un tratamiento específico (p.ej., añadir antipsicóticos en una depresión psicótica, eutimizantes en pacientes
Bipolares o fármacos duales en pacientes con
predominio de síntomas somáticos o dolor).
• Remisión completa de los síntomas depresivos
• Tiempo hasta la remisión
• Duración o mantenimiento de la remisión
• Calidad o grado de la remisión
Adaptado de Papakostas GI. 2009
Subtipo
de depresión
Cronicidad / cambios
degenerativos
Pobre adherencia
y estigma
Personalidad
RESISTENCIA
Situación
socioeconómica
y familiar
Infradiagnóstico
y tratamiento
inadecuado del TDM
Comorbilidad médica
o psiquiátrica
Abuso de tóxicos
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Cuando falla el primer antidepresivo
2. Estrategias terapéuticas
en depresión resistente
Una vez confirmada la resistencia, existen
diferentes estrategias farmacológicas y no
farmacológicas que deben implementarse
de forma racional y sinérgica, combinando
mecanismos de acción y evitando la simple
adición de fármacos y por consiguiente, también de sus efectos secundarios.
Estrategias farmacológicas en el tratamiento de la depresión resistente: optimización,
potenciación, combinación y sustitución.
2.1. Optimización
Un tratamiento incorrecto es el origen más
común de la falta de respuesta en la depresión
mayor. Se debe usar la dosis óptima, durante
un mínimo de cuatro semanas. Si hay respuesta parcial, se debe aumentar la dosis hasta alcanzar la máxima marcada del antidepresivo
o hasta el límite de tolerabilidad, o alargar la
duración del tratamiento hasta 6 semanas. De
acuerdo con los datos actuales en aquellos pacientes en los que tras 2-4 semanas no se detecta una mejoría en la sintomatología lo más
recomendable es el cambio a un antidepresivo
con otro mecanismo de acción.
En esta fase cabe plantearse, como apuntábamos previamente, si la falta de eficacia
del tratamiento se debe a imprecisiones
diagnósticas, causas secundarias, cuestiones farmacocinéticas, falta de cumplimiento
u otros factores externos.
2.2. Potenciación
Esta estrategia consiste en añadir al tratamiento antidepresivo sustancias sin actividad antidepresiva per se, pero que pueden
aumentar la potencia del fármaco al que se
adicionan. Se considera una opción adecuada para pacientes que hayan obtenido una
respuesta parcial al tratamiento, ya que permite mantener la mejoría alcanzada. Por el
contrario, no sería adecuada en caso de que
no se haya manifestado mejoría alguna; en
tal caso, cabría considerar en implementar
otros mecanismos de acción.
Se han descrito diferentes estrategias de
potenciación con diferentes calidades de
evidencia científica en cuanto a su eficacia:
2.2.1.Estrategias de potenciación en
depresión con evidencia contrastada:
2.2.1.1.litio:
Es la estrategia más investigada y documentada. El mecanismo de acción no está
claro, aunque se postula que disminuyendo
la regeneración de inositol, se reduce la excitabilidad neuronal y tiene efectos neurotróficos y neuroprotectores. Se debe añadir
sin interrumpir el tratamiento antidepresivo,
y debe mantenerse durante el mismo tiempo que el fármaco antidepresivo a lo largo
del tratamiento inicial y de continuación. En
caso de requerir un tratamiento profiláctico
puede plantearse la utilización del litio solo,
dada su eficacia en la prevención de recurrencias. Especialmente apropiada en casos
de depresión bipolar y/o con signos de endogenicidad. Se estima una eficacia del 40 al
60% de los casos. El inicio de la mejoría puede producirse en 24 48 horas, sin embargo
los datos disponibles aconsejan extender la
duración del intento potenciador hasta la 3ª
o 4ª semana, antes de decidir que no ha sido
útil. La eficacia se relaciona con los niveles
plasmáticos, que en estos casos deben alcanzar ≈ 0,3-0,4 mmol/l. Es importante monitorizar los niveles periódicamente y evaluar
la aparición de efectos secundarios, así como
prestar especial atención a posibles interacciones farmacológicas que puedan alterar la
eliminación del litio. La insuficiencia renal es
la única contraindicación absoluta.
2.2.1.2.Triyodotironina (T3):
La T3 mejora la actividad NA central, aumentando la sensibilidad de los receptores
postsinápticos. Las dosis recomendadas
son de 25-50 μg/d., haciendo una valoración
de la respuesta a las 3 semanas. La respuesta se evidencia en los primeros días. No se
deben administrar tratamientos superiores
a 8-12 semanas por el riesgo de hipotiroidismo asociado a la retirada. En nuestro medio
no disponemos de T3 por lo que se utiliza T4
aunque en este caso no hay evidencia científica de su eficacia antidepresiva.
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Cuando falla el primer antidepresivo
2.2.1.3.Antipsicóticos atípicos:
El uso de antipsicóticos atípicos junto con
antidepresivos es una estrategia cada vez
más frecuente y con buena evidencia en
cuanto a tolerabilidad, seguridad y eficacia, especialmente para la cobertura de los
síntomas de “hiperarousal” de la depresión
(insomnio, pérdida de peso, ansiedad, agitación) y para síntomas psicóticos. El mecanismo principal de su efecto potenciador sería
el antagonismo del receptor 5-HT2A, gracias
a lo que se consigue un mayor efecto ansiolítico y a una mejor eficiencia del sueño, ya que
mitiga la supresión de la fase REM inducida
por los ISRS. Además, la unión de la serotonina a este receptor provoca el aumento de
noradrenalina y dopamina a nivel prefrontal.
La quetiapina es el único antipsicótico
aprobado por la EMA para el tratamiento de
la depresión con una respuesta subóptima
y al margen de sus efectos sobre el sistema
dopaminérgico, su principal metabolito tiene
actividad como inhibidor de la recaptación
de la Noradrenalina. El aripiprazol tiene indicación terapéutica por la FDA pero no tiene
indicación terapéutica en Europa debido a la
falta de estudios a medio-largo plazo. En todo
caso, hay que valorar siempre el riesgo-beneficio de añadir este tipo de fármacos con
efectos adversos a nivel metabólico y otras
complicaciones.
2.2.1.4.Otras estrategias de potenciación
con evidencia científica menor
- Buspirona (10-50mg/d): agonista parcial
del receptor 5-HT1A pre-sináptico.
- Psicoestimulantes: metilfenidato
(5-40mg/d), modafinilo (200-400mg/d).
- Agentes dopaminérgicos como Bromocriptina, pramipexol, pergolida
- Precursores de la serotonina: triptófano y
5-hidroxi-triptófano.
- Anticonvulsivantes: valproato, carbamazepina, lamotrigina. Especialmente a considerar en depresión bipolar.
- Tratamientos hormonales: gel transdérmico de testosterona, en varones de 30-65
años con niveles bajos de testosterona.
2.3. Combinación:
Se basa en la administración simultánea de
fármacos antidepresivos con mecanismos
de acción diferentes y complementarios,
cuando se persigue sumar nuevos efectos
terapéuticos y diversificar los efectos secundarios, en el caso de una respuesta insuficiente.
2.3.1. Estrategias de combinación:
2.3.1.1. ISRS o duales + mirtazapina (15-45mg/d):
Hoy en día es una estrategia muy generalizada. El mecanismo de acción principal de
la mirtazapina es el bloqueo del autoreceptor
noradrenérgico µ-2, lo que incrementa la liberación tanto de noradrenalina como de serotonina. Además, es un potente antagonista
de los receptores serotoninérgicos 5-HT2 y
5-HT3. El antagonismo 5-HT2 implica mayor
efecto ansiolítico y mejora del sueño, mientras que el antagonismo del receptor 5-HT3
podría mejorar los síntomas gastrointestinales y la disfunción sexual inducida por el
ISRS. Su efecto antihistamínico contribuye a
su perfil sedante.
2.3.1.2. ISRS + reboxetina (4mg/ 2 veces-día):
La reboxetina es un inhibidor selectivo de
la recaptación de noradrenalina y su adición
sería adecuada cuando persisten síntomas
atribuibles a disfunción noradrenérgica: falta
de energía, falta de capacidad de concentración y alerta, apatía, etc.
2.3.1.2. ISRS o
(150-300mg/d.).
duales
+
bupropion
El bupropion es un inhibidor selectivo de la
recaptación de dopamina y noradrenalina,
por lo que combinado con un ISRS se lograría
actuar sobre las tres vías de neurotransmisión clásicas implicadas en la patogenia de la
depresión, con un efecto activador y estimulante y sin efectos secundarios en la esfera
sexual.
2.3.1.3.ISRS + agonistas melatoninérgicos:
La agomelatina (25-50mg/d) es un fármaco con acción agonista sobre los receptores
de la melatonina MT1 y MT2 y antagonista sobre los receptores 5-HT 2C, lo que incrementa la liberación de dopamina a nivel de córtex
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Cuando falla el primer antidepresivo
prefrontal. Actuando sobre los receptores
melatoninérgicos, su principal efecto es la
resincronización del ritmo circadiano. Buena
tolerancia y mínimas interacciones farmacológicas.
2.3.1.5. ISRS + tricíclicos:
Se justifica al añadir la acción noradrenérgica al ISRS y al añadir algún posible beneficio
por el bloqueo de otros receptores (muscarínico, histaminérgico, etc.). Sería justificable,
por ejemplo, la combinación entre un ISRS y
la nortriptilina (50-75mg/d), con una acción
predominantemente noradrenérgica, lo que
vendría a ser equivalente a la administración de un antidepresiva de acción dual. No
se justifica hoy en día las combinaciones con
un ISRS y un ADT de perfil más serotoninérgico como la clomipramina. Siendo esencial
en estas combinaciones valorar las posibles
interacciones farmacológicas
2.3.1.6. Otras posibles combinaciones:
No aconsejables, no cumplen el principio
de complementariedad y se potencian efectos secundarios: ISRS + ISRS, ISRS + IMAOs
(muy peligrosa).
COMBINACIÓN DE ANTIDEPRESIVOS
VENTAJAS
LIMITACIONES
Se mantiene la mejoría inicial
+ Complejo
Evita síntomas de discontinuación
+ Interacciones
Evita el efecto desmoralizante al
abandonar un primer tratamiento
+ Efectos
adversos
Mejora una respuesta parcial
+ Coste
Efecto sobre síntomas residuales
- Cumplimiento
Dosis inferiores, evita efectos
adversos
Más rápido que la sustitución
mecanismo de acción. Es la opción mas recomendable cuando no se objetiva una mejoría clínica tras 4-6 semanas de tratamiento con un primer fármaco antidepresivo o si
hay efectos secundarios que limitan el uso
del fármaco. Siempre que se plantee la necesidad de una sustitución de debe de tener
presente la posibilidad de un cuadro de discontinuación del fármaco previo
Dado que los fármacos más utilizados
como primera opción en nuestro medio son
los ISRS la opción mas recomendable es el
cambio a un fármaco con un mecanismo de
acción diferentes y aunque algunas guías
terapéuticas recomiendan el cambio a otro
ISRS esta opción no parece la mas razonable
a la luz de los conocimientos actuales sobre
la fisiopatología de la Depresión Mayor.
2.4.1. Cambio a un antidepresivo de
acción dual
Las estrategias mas recomendable tras el
fracaso de un primer ISRS es el Cambio a un
antidepresivo de acción dual: venlafaxina (en
dosis > 225mg/d.) o duloxetina ( 60 mg/d.).
En ambos casos hay evidencia científica que
avala su eficacia y seguridad y en el caso de
la Duloxetina los estudios realizados confirman la conveniencia de realizar un cambio de
fármaco de forma precoz dado que las tasas
de remisión son mayores en los pacientes
en los se cambia el ISRS por la Duloxetina
si no hay una respuesta terapéutica en las
4 primeras semanas de tratamiento que en
aquellos en los que el cambio se retrasa a la
8ª semana de tratamiento.
2.4.2. Cambio a bupropion:
2.4. Sustitución:
Consiste en el cambio del antidepresivo en
curso a otro de distinto grupo químico y/o
en ausencia de respuesta al ISRS, especialmente útil en pacientes que no toleran los
ISRS o en aquellos que precisan de un fármaco activador- estimulante.
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Cuando falla el primer antidepresivo
2.4.3.Cambio a antidepresivos tricíclicos
Sigue siendo una estrategia útil en algunos
pacientes pese a su peor perfil de tolerabilidad que limita las tasas de cumplimiento a
medio-largo plazo.
2.4.4. IMAOs
El cambio a IMAOs también es útil en un número muy limitado de pacientes dado su perfil
tolerancia y seguridad, se postulan como especialmente eficaces en casos de depresión “atípica” en este caso hay que recordar las posibles
interacciones con los fármacos previos y respetar los periodos de lavado recomendados.
2.5 Estrategias no farmacológicas en el tratamiento de la depresión resistente
Existen diferentes estrategias no farmacológicas a considerar en el caso de ausencia
de respuesta a la medicación, ya sea como
tratamiento coadyuvante o como estrategia
única en determinados pacientes. Algunas
de ellas no son prácticas habituales, ya sea
porque han quedado obsoletas ante la aparición de nuevas alternativas terapéuticas o
porque se hallan aún en fase experimental.
2.5.1. Psicoterapia
Algunas intervenciones psicoterapéuticas
pueden ser determinantes en pacientes candidatos a ellas. Algunos autores sugieren que
no se puede hablar de resistencia hasta haber
realizado una intervención psicoterapéutica.
Los resultados de los estudios publicados avalan el uso de la psicoterapia Cognitivo conductual como una estrategia consistente en las
depresiones resistentes y en la combinación
de una psicoterapia específica para la depresión y la farmacoterapia, pueden obtener mejores resultados que la farmacoterapia sola.
2.5.2 La terapia electroconvulsiva
(TEC).
Es la terapéutica más eficaz contra la depresión, con una tasa de respuesta del 90%
en el caso de los TDM y del 50% en el caso
de la depresión resistente. Apropiadamente
utilizado es un tratamiento seguro, efectivo y
de rápidos resultados terapéuticos.
Se debe recurrir a ella en cualquier momento del tratamiento en que la evolución del paciente así lo requiera. La principal indicación
de la TEC es la depresión, particularmente en
las formas psicóticas o melancólicas, donde
ésta técnica alcanza mayor efectividad y rapidez que los tratamientos farmacológicos que
en ocasiones pueden tener más efectos secundarios y contraindicaciones que la TEC. De
utilidad también en aquellas circunstancias
en las que se requiera rapidez de acción (p.ej.
depresión inhibida en un anciano) o en caso
de dificultades para el uso de antidepresivos
(p.ej. embarazo). Su principal inconveniente son los trastornos de memoria, si bien en
la gran mayoría de los casos son de carácter
transitorio y más leves que las propias alteraciones cognitivas secundarias a la depresión.
Respecto a la TEC de mantenimiento no
disponemos de estudios controlados de eficacia a largo plazo. Datos disponibles sugieren eficacia, buena tolerancia y reducción de
la hospitalización en pacientes con DRT.
2.5.3. Otras estrategias de uso no
generalizado:
2.5.3.1. Estimulación Cerebral Profunda (ECP)
La estimulación cerebral profunda (ECP)
es un procedimiento quirúrgico consistente en la implantación estereotáxica intracraneal de electrodos uni o bilaterales conectados de una manera permanente a un
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Cuando falla el primer antidepresivo
neuroestimulador colocado a nivel subcutáneo. Dichos electrodos descargan impulsos
eléctricos en regiones específicas del cerebro claves en la patogenia de la enfermedad,
modulando su actividad basalmente alterada. En este sentido, la modulación de la actividad de la región subgenual (Cg25), elevada
en pacientes deprimidos, que se normaliza
en pacientes respondedores al tratamiento
y que persiste elevada en aquellos que no lo
hacen, se revela como crucial, dadas las conexiones de esta área con diferentes estructuras implicadas en la fisiopatología de los
diferentes síntomas depresivos. Los últimos
estudios publican tasas de respuesta y remisión entorno al 50-60 % de respuestas en
pacientes refractarios a tratamiento.
2.5.3.2. Estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr)
Es una técnica no invasiva que se ha propuesto como alternativa terapéutica en los
trastornos afectivos refractarios a tratamiento farmacológico. Sin embargo, por el
momento, la investigación sugiere que no
hay suficiente evidencia para la utilización
de la EMTr en el tratamiento de la depresión
resistente, aunque dadas las limitaciones
de los datos no se puede excluir un posible
efecto beneficioso de la técnica.
2.5.3.3. Estimulación del nervio vago
Los estudios efectuados sugieren su eficacia antidepresiva en pacientes resistentes
a otros tratamientos, con respuestas que
podrían mantenerse durante meses en un
porcentaje moderado de los casos Se cree
que la ENV tendría un efecto sobre el Locus
Coeruleus lo que influenciaría la función del
sistema límbico implicado en la modulación
de la respuesta afectiva. Se ha mostrado
como una técnica bien tolerada y segura, con
efectos adversos considerados por los pacientes como leves.
2.5.3.4. Fotoestimulación
Podría considerarse como una estrategia
coadyuvante en aquellos pacientes refractarios con historia de patrón estacional o con
un incremento sintomatológico estacional.
2.5.3.5. Deprivación de sueño
Con la deprivación de sueño se estima una
respuesta del 40% en pacientes con depresión refractaria, pero se trata de una respuesta no mantenida y faltan estudios prospectivos controlados.
3. Algoritmo terapéutico
en depresión que no responde
a un primer tratamiento
antidepresivo
Según los datos señalados, entre el 40 y el
50 % de los pacientes depresivos correctamente diagnosticados y tratados con fármacos antidepresivos con eficacia demostrada,
no presentan una remisión de la sintomatología depresiva. En estos pacientes es
esencial reevaluar el diagnostico buscando
especialmente, comorbilidades con otras
patologías que requieran abordajes específicos, asegurar una dosificación óptima y
cumplimento terapéutico .El siguiente paso
es evaluar la tolerabilidad y el grado de respuesta terapéutica.
El siguiente paso es evaluar la tolerabilidad
y el grado de respuesta terapéutica. En pacientes con buena tolerabilidad y una respuesta parcial las estrategias más utilizadas
en nuestro medio son la combinación de fármacos antidepresivos de perfil receptorial
complementario ( ISRS + Noradrenérgicos o
dopaminérgicos) .La opción de potenciación
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Cuando falla el primer antidepresivo
con sales de litio o antipsicóticos atípicos,
aunque son estrategias muy bien estudiadas,
se suelen utilizan en pacientes con perfiles
muy determinados o cuando hay sintomatología residual. Posiblemente las evidencias
actuales sobre la eficacia de los AP atípicos
conlleve un incremento en su utilización en
los próximos años.
Cuando un paciente no tolera el fármaco
inicialmente prescrito o la respuesta es claramente insuficiente, la opción recomendada es el cambio de fármaco antidepresivo,
y aunque la mayoría de las guías aceptan el
cambio de un ISRS por otro ISRS la evidencia científica sobre la eficacia de esta estrategia es limitada siendo más recomendable
el cambio a un fármaco antidepresivo de un
perfil diferente al inicial como los fármacos
duales o los tricíclicos. Las estrategias no farmacológicas, como la psicoterapia o la electroconvulsoterapia, se deben utilizar cuando
se consideren necesarias en el proceso terapéutico. Un factor esencial en la respuesta
antidepresiva es el tiempo de evolución de la
sintomatología, por lo que es necesario ajustar los tiempos de respuesta y cuando un paciente no presenta una mejoría suficiente en
un tiempo razonable cambiar de estrategia
terapéutica lo antes posible.
4. Conclusiones
Ante la aparición de resistencia al tratamiento con un antidepresivo, el primer paso
es replantear el diagnóstico, seguido de valorar el aumento en la dosis hasta la máxima
recomendada o tolerada por el paciente y
comprobar el cumplimiento terapéutico, utilizando niveles plasmáticos si es necesario y
está disponible.
Una vez cumplida esta fase se puede optar
por tres estrategias diferentes, en función del
grado de respuesta y la aparición de efectos
secundarios:
1.Potenciación con litio o con
antipsicóticos atípicos, en caso de una
respuesta parcial.
2. Combinación con otros antidepresivos
de mecanismo de acción diferente
(noradrenérgico o dopaminérgico),
en función de la esfera de síntomas
persistentes y del perfil de efectos
secundarios.
3. Sustitución por un fármaco con un
mecanismo de acción distinto, en
caso de ausencia de respuesta. Los
fármacos con mayor evidencia en son los
antidepresivos de acción dual aunque en
determinados pacientes también pueden
ser útiles el bupropion, los tricíclicos o los
IMAOs.
En cualquier momento del proceso se puede
introducir la psicoterapia y se debe valorar la
necesidad de utilizar otros fármacos en subtipos específicos de depresión (antipsicóticos
para depresión psicótica, IMAOs para depresión atípica, eutimizantes para depresión bipolar) así como la terapia electroconvulsiva.
Finalmente, recordar que el objetivo que debemos perseguir al tratar la depresión siempre debe ser la remisión completa y el retorno
al funcionamiento psicosocial previo y que de
acuerdo con los datos que en estos momentos conocemos sobre la cronicidad y secuelas del trastorno depresivo el factor tiempo es
esencial para la obtención de la recuperación
funcional.
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Cuando falla el primer antidepresivo
5. Implicaciones prácticas
• Entre un 30 y un 40% de los pacientes
tratados adecuadamente en monoterapia
con un antidepresivo se encontrarán en
situación de respuesta nula o insuficiente
tras el primer intento terapéutico.
• La persistencia de síntomas se asocia con
un mayor riesgo de recaídas y cronicidad
de la depresión, por lo que no debemos
conformarnos con una mera respuesta
al tratamiento, sino tratar enérgicamente
hasta lograr el objetivo de la completa
remisión sintomática.
• Revisar el diagnóstico y descartar causas
de “pseudoresistencia”.
• Implementar estrategias terapéuticas
basadas en el conocimiento del mecanismo
de acción de los fármacos, de forma
racional y basada en principios de
complementariedad.
• Considerar optimizar, potenciar, combinar
o sustituir el antidepresivo inicial en función
del grado de respuesta clínica.
• Psicoterapia puede ser necesaria en
determinados pacientes, y recurrir a la TEC
cuando sea oportuno.
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