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Perspectivas en cirugía ortopédica moderna
Efectos de los antiinflamatorios no esteroideos
sobre la formación ósea y la cicatrización
de las partes blandas
Laurence E. Dahners, MD y Brian H. Mullis, MD
Resumen
Los antiinflamatorios no esteroideos siguen prescribiéndose como analgésicos en pacientes con fracturas en vías de consolidación, incluso aunque disminuyan la formación, consolidación y remodelación óseas. Inhibir la formación ósea puede ser útil para
prevenir las calcificaciones heterotópicas en algunos casos. Con respecto a ello, el naproxeno parece ser más eficaz que la indometacina tradicional, y su administración es
tan eficaz a corto como a largo plazo. Cuando lo que se busca es la consolidación de
una fractura o la de una artrodesis de columna, no hay que utilizar antiinflamatorios
no esteroideos. Algunos tienen un efecto positivo sobre la cicatrización de las partes
blandas, pues estimulan la síntesis de colágeno y pueden aumentar la resistencia tisular en las primeras fases de las reparaciones cutáneas y ligamentosas. Los inhibidores
de la cicloxigenasa-2 tienen un efecto negativo sobre la consolidación ósea, y pueden
también tener un efecto adverso sobre la cicatrización ligamentosa. Por lo tanto, es
necesario realizar nuevas investigaciones para poder confirmar que los antiinflamatorios no esteroideos favorecen la cicatrización de los tejidos que contienen colágeno.
J Am Acad Orthop Surg (Ed Esp) 2004;4:211-215
J Am Acad Orthop Surg 2004;12:139-143
Debido a su efecto analgésico y
antiinflamatorio, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
están entre los más prescritos. Los
AINE actúan bloqueando la ciclooxigenasa (COX), que es una enzima
implicada en la producción de prostaglandinas a partir del ácido araquidónico. La COX-1 parece ser importante en la producción de prostaglandinas durante los procesos fisiológicos de diversos tejidos. La inhibición
de la función de la COX-1 en el aparato digestivo parece ser responsable
de muchos efectos secundarios de los
AINE tradicionales, incluyendo las
úlceras de estómago e intestino y las
hemorragias digestivas (fig. 1). Por el
contrario, la COX-2 parece ser una
forma «inducible» de COX, responsable de la respuesta inflamatoria
que tiene lugar en diversos tejidos.
Por lo tanto, la enzima COX-2 es el
objetivo de los coxibs, que pueden
13
reducir la inflamación sin producir
tantos efectos secundarios gastrointestinales como la COX-1.
Varias prostaglandinas, sobre
todo la E2, son importantes para la
formación de hueso nuevo. Por ello,
los AINE tienen efectos significativos
sobre la formación de hueso nuevo,
incluyendo la formación de hueso
heterotópico tras una lesión, la neoformación ósea de la consolidación
de las fracturas e incluso la formación de hueso alrededor de prótesis
de recubrimiento poroso. En contraste con dichos efectos, muchos AINE
parecen estimular la síntesis de colágeno, que puede tener un efecto beneficioso sobre la cicatrización de las
partes blandas. Esto producirá una
mayor resistencia del cartílago, de la
piel y de los tendones. Aunque los
datos disponibles sobre los inhibidores de la COX-2 no son tan amplios
ni tan convincentes como los que
Vol 3, N.o 4, Julio/Agosto 2004
existen sobre los AINE tradicionales,
los inhibidores de la COX-2 también
parecen tener efectos negativos sobre
la formación de hueso nuevo. El celecoxib también tiene un efecto negativo sobre la cicatrización de las partes
blandas. Es muy importante que los
médicos tengamos en cuenta los
mencionados efectos cicatrizantes sobre las partes blandas y sobre la consolidación ósea cuando prescribamos
inhibidores de la COX-2.
Calcificaciones
heterotópicas
Las calcificaciones heterotópicas
(CH) pueden dar problemas en pacientes con lesiones cerebrales o de
médula espinal, quemaduras, traumatismos musculares cerrados (sobre
todo en el cuádriceps) o tras ciertos tipos de cirugía, especialmente de cadera (fig. 2). La prevención de las CH
en los pacientes con alto riesgo de sufrirlas suele realizarse mediante ra-
El Dr. Dahners es Professor, Department of Orthopaedics, University of North Carolina School of
Medicine, Chapel Hill, NC. El Dr. Mullis es Resident, Department of Orthopaedics, University of
North Carolina School of Medicine.
Ninguno de los siguientes autores ni los departamentos asociados con ellos han recibido ayudas ni
poseen acciones en empresas u organismos relacionados directa o indirectamente con el tema de este
artículo: Dr. Danhers y Dr. Mullis.
Copyright 2003 by the American Academy of
Orthopaedic Surgeons.
211
Efectos de los antiinflamatorios no esteroideos sobre la formación ósea y la cicatrización de las partes blandas
Ácido araquidónico
Estímulos
fisiológicos
COX-1
(constitutiva)
COX-2
(inducible)
Estímulos
inflamatorios
Prostaglandina E2
(función renal)
Tromboxano A2
(función plaquetaria)
Prostaciclina
(protección gástrica)
Prostaglandinas
proinflamatorias
(inflamación)
Figura 1. Metabolismo del ácido araquidónico para la formación de prostaglandinas mediante las enzimas COX-1 y COX-2. Los estímulos fisiológicos ayudan a regular la COX-1 en
la producción de prostaglandinas importantes para la función normal. Sin embargo, los estímulos inflamatorios ayudan a regular la COX-2 en la producción de prostaglandinas proinflamatorias.
dioterapia y AINE. A pesar de algunos estudios contradictorios,1 en general se ha demostrado que los AINE
son eficaces para disminuir o prevenir
la formación de CH. Aunque tradicionalmente se ha utilizado la indometacina con este propósito, Vielpeau y
cols.2 han publicado que el naproxeno, que suele tolerarse mejor, es más
eficaz que la indometacina para prevenir las CH en las prótesis de cadera.
Figura 2. Radiografía anteroposterior en la
que se observan calcificaciones heterotópicas (flecha) en la musculatura glútea, tras
realizar una osteotomía de trocánter mayor
para la reducción a cielo abierto y osteosíntesis de una fractura de acetábulo.
212
En un estudio a doble ciego, prospectivo y aleatorizado, se trataron 63 pacientes en uno de los tres grupos siguientes: naproxeno 750 mg/día, indometacina 75 mg/día o placebo. El
tratamiento comenzó en el primer día
del postoperatorio y duró 6 semanas,
y los fármacos o el placebo se administraron 3 veces al día. A los 6 meses,
el naproxeno fue significativamente
más eficaz que el placebo (P < 0,001) y
que la indometacina (P = 0,02) para
prevenir las CH (según la clasificación de Brooker3).
Gebuhr y cols.4 han publicado que
la administración de naproxeno durante 8 días es eficaz para prevenir las
CH tras prótesis totales de cadera
(PTC). Dichos autores administraron
500 mg de naproxeno 2 veces al día a
27 pacientes intervenidos para la colocación de PTC cementadas (abordaje
posteroexterno sin osteotomía de trocánter). La primera dosis se administró en forma de supositorio preoperatorio, y se continuó durante 7 días en
el postoperatorio. El mencionado grupo se comparó retrospectivamente
con 23 sujetos de control que no habían recibido profilaxis contra las CH.
A los 3 meses y al año, el grupo de naproxeno mostró una reducción significativa de las CH (según la clasificación de Brooker3) en comparación con
el grupo de control (P < 0,05).
Persson y cols.5 también han demostrado que 1 semana de tratamien-
to con AINE es tan eficaz para prevenir las CH como 3 semanas de tratamiento. En un estudio prospectivo y a
doble ciego, se distribuyeron al azar
los pacientes que debían operarse por
PTC en el día de la intervención a uno
de los tres grupos siguientes: ibuprofeno 400 mg, 3 veces al día durante 7
días, seguido de placebo durante 14
días; ibuprofeno 400 mg, 3 veces al día
durante 21 días, o placebo durante 21
días. Se siguieron 154 pacientes durante un mínimo de un año. El resultado se valoró radiográficamente mediante la clasificación de Brooker.3 Al
año se observó una reducción significativa de las CH (P = 0,005) en los pacientes que habían sido tratados con
ibuprofeno durante 1 semana, en comparación con los que sólo habían recibido el placebo. No se encontraron diferencias con respecto a las tasas de
CH entre los grupos de 1 semana o 3
semanas de ibuprofeno (P = 0,8).
Un estudio retrospectivo realizado por van der Heide y cols.6 incluyó
19 pacientes a los que se administró
un supositorio de 100 mg de indometacina en el postoperatorio, seguido
de indometacina oral a dosis de
50 mg, 3 veces al día durante 3 días.
Dicho grupo se comparó con un grupo de control histórico de 170 pacientes que no recibieron profilaxis y con
otro grupo de 99 pacientes que recibieron indometacina durante 7 días
tras la cirugía. Los resultados con
respecto a las CH se valoraron mediante la clasificación de Brooker.3 La
tasa de CH de grado 3, a los 6 meses,
en el grupo de 3 días de indometacina (16%) fue similar a del grupo de
control sin profilaxis (17%). Los autores de dicho estudio manifestaron
que la eficacia de la indometacina debía ser de al menos un 80% (α = 5%,
P = 90%), y que sus datos no cumplían estos criterios. Por lo tanto,
concluyeron que 3 días de tratamiento con indometacina no era eficaz.
Pritchett7 ha publicado que sólo 2
días de tratamiento con ketorolaco
previno eficazmente las CH de las
PTC. En un estudio prospectivo a doble ciego, se distribuyeron de forma
aleatoria 303 pacientes en dos grupos:
el primer grupo fue tratado con
60 mg de ketorolaco intraoperatorios,
seguidos de inyecciones intramuscu-
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
14
Laurence E. Dahners, MD y Brian H. Mullis, MD
lares de 30 mg cada 8 horas durante
48 horas. El segundo grupo fue tratado con suero salino administrado por
la misma vía y con la misma frecuencia. Todos los pacientes habían sido
operados por PTC por el mismo cirujano mediante una vía anteroexterna.
Las CH se valoraron mediante la clasificación de Brooker.3 A los dos años,
ningún paciente tratado con ketorolaco presentó CH intensas (grados 3 o
4), mientras que 10 pacientes del grupo de control (6,6%) presentaron CH
de grado 3, y 1 paciente (0,1%) presentó CH de grado 4 (P < 0,005).
La administración a largo plazo de
AINE puede ser más perjudicial que
beneficiosa. Cuando el cirujano ortopédico considere utilizar AINE para
prevenir CH tras PTC, debe tener en
cuenta sus posibles efectos secundarios sobre el crecimiento óseo con respecto a prótesis de superficie porosa.8,9
Crecimiento óseo
protésico
Los efectos de los AINE sobre la fijación biológica de las prótesis porosas han sido valorados en diversos
estudios en animales. En conejos analizados tras 8 semanas, la indometacina, la aspirina y el ibuprofeno disminuyeron el crecimiento óseo alrededor de las prótesis de forma dosis-dependiente.8 Keller y cols.9 también
han observado un menor crecimiento
óseo protésico en conejos tratados
con indometacina a las 8 semanas. Un
estudio realizado en perros, que valoró el crecimiento óseo y la solidez de
fijación protésica relacionados con la
indometacina, mostró una disminución transitoria de la solidez de dicha
fijación durante las primeras semanas, aunque dicha disminución no
perduró entre las 6 y las 24 semanas.10
Wurnig y cols.11 han estudiado de
forma retrospectiva un grupo de pacientes a los que se implantaron vástagos sin cementar y que fueron tratados profilácticamente con indometacina o sin ella para prevenir las CH.
Ochenta pacientes operados de PTC
primarias sin cementar a través de
una vía transglútea fueron tratados
con 50 mg de indometacina 2 veces al
día durante 6 semanas, comenzando
15
en el primer día del postoperatorio. Se
comparó al mencionado grupo con 82
controles históricos que no habían recibido profilaxis contra las CH. Tras 6
años, no se observaron diferencias entre ambos grupos con respecto al aflojamiento protésico o la presencia de líneas radiotransparentes. De hecho, en
dicho estudio, el grupo de la indometacina tuvo resultados significativamente superiores con respecto a la
puntuación de cadera de Harris. Resultados similares se han observado
en estudios animales. Por lo tanto,
aunque los AINE disminuyen el crecimiento óseo protésico inicial, dicho
crecimiento finalmente tiene lugar.
Por eso parece que la utilización de
AINE para controlar las CH es una
opción razonable. Sin embargo, los
datos de que disponemos con respecto a este tema todavía son escasos.
Consolidación ósea
Los datos experimentales con animales referentes a los efectos de los
AINE sobre la consolidación de las
fracturas son abundantes. Aunque algunos estudios no han constatado
efectos estadísticamente significativos, la mayoría han demostrado que,
en animales tratados con AINE, la
consolidación ósea es más lenta, que
hay más casos de pseudoartrosis y
que la consolidación es más débil.12-15
Dicho efecto parece ser dosis-dependiente.12,15 Incluso la aspirina a dosis
suficientemente elevadas parece impedir la consolidación.12 La aspirina a
dosis bajas no tiene un efecto estadísticamente significativo,12 aunque no
podemos estar seguros de que la profilaxis tromboembólica con aspirina infantil (81 mg) no tenga un efecto negativo. Ho y cols.15 han publicado
que, a las 6 semanas, el ketorolaco disminuye la resistencia de defectos cubitales injertados de conejo de forma
similar a la metilprednisolona. Hogevold y cols.14 han publicado una disminución significativa (P > 0,05) de la
resistencia del callo de fractura con indometacina y con metilprednisolona
cuando se utilizan durante un corto
período de tiempo.
En un estudio retrospectivo, Giannoudis y cols.16 han comparado 32
Vol 3, N.o 4, Julio/Agosto 2004
pacientes con pseudoartrosis diafisarias femorales con 67 pacientes cuyas
fracturas habían consolidado (grupo
control). Dichos autores no encontraron efectos significativos con respecto al tipo de implante, la forma de cerrojarlo, el tipo de fresado, la distracción del foco de fractura o el hábito
tabáquico, factores que frecuentemente se han relacionado con las
pseudoartrosis. Sin embargo, encontraron una relación estadísticamente
significativa (P = 0,000001) entre la
pseudoartrosis y la utilización de los
AINE tras las fracturas. El 63% de los
pacientes con pseudoartrosis habían
tomado AINE, frente al 13% en el
grupo control. Con respecto a los
pacientes que tomaron AINE, la duración media del tratamiento fue de
21 semanas en el grupo de pseudoartrosis y de 1 semana en el grupo control. También se constató que las
fracturas de los pacientes que habían
tomado AINE consolidaron de forma
mucho más lenta que las de los pacientes que no los habían tomado
(tiempo medio de consolidación radiográfica: 7,5 y 5,5 meses, respectivamente).
Artrodesis de columna
Mediante un modelo de artrodesis
de columna llevado a cabo en ratas,
Dimar y cols.17 han publicado que la
tasa de consolidación de una artrodesis posterior pasó del 45% en el grupo placebo (27/60 niveles segmentarios) al 10% en el grupo de indometacina (4/42). Martín y cols.18 han publicado que el ketorolaco tiene una
influencia significativamente negativa (P = 0,037) sobre las tasas de consolidación de artrodesis de columna
en conejos. Dicha influencia se contrarrestó añadiendo proteína morfogenética ósea (rhBMP2) al injerto utilizado para la artrodesis.
Deguchi y cols.19 han estudiado de
forma retrospectiva 83 pacientes consecutivos con espondilolistesis ístmica, a los que se había realizado artrodesis posteroexterna de columna mediante injerto óseo autólogo. Veintiocho pacientes continuaron tomando
AINE durante más de 3 meses tras la
cirugía. Tras un seguimiento medio de
213
Efectos de los antiinflamatorios no esteroideos sobre la formación ósea y la cicatrización de las partes blandas
3,8 años, sólo el 44% de ellos había logrado la consolidación de la artrodesis, en comparación con el 98% en el
grupo de control (P = 0,001). Glassman y cols.20 han publicado resultados
similares. En un estudio retrospectivo,
se realizó una artrodesis instrumentada de columna, desde L4 hasta el sacro, a 288 pacientes. En los 121 pacientes que no recibieron ketorolaco
postoperatorio, hubo 5 pseudoartrosis (4%), en comparación con 29 pseudoartrosis (17%) en los 167 pacientes
que recibieron ketorolaco postoperatorio (P < 0,001). El ketorolaco se administró en una dosis única de 60 mg
tras la cirugía, seguido de 30 mg cada
6-8 horas, a demanda. El odds ratio de
padecer una pseudoartrosis cuando se
utilizó el ketorolaco fue de 5, en comparación con el 2,8 en fumadores. El
número medio de dosis de ketorolaco
en el período postoperatorio fue sólo
de 10, lo que indica que el umbral para
dicho efecto es bastante bajo.20
Cicatrización de las partes
blandas
Los efectos de los AINE sobre la cicatrización de las partes blandas no
son tan claros como los que tienen sobre la consolidación de las fracturas.
Los estudios de cultivos tisulares han
demostrado una disminución de la
síntesis de colágeno con el naproxeno
y la indometacina, aunque con el aceclofenaco se ha constatado un aumento de dicha síntesis.21 En 1977, Vogel22
publicó que la administración a ratas
de ácido acetilsalicílico, indometacina
o fenilbutazona aumentaba la formación de colágeno; así como la resistencia del cartílago fisario, de la piel, de
los tendones y de los granulomas inducidos tras implantar tallos de vidrio. Estudios animales referentes a la
cicatrización ligamentosa no han demostrado ningún efecto tras la utilización de ibuprofeno,23 pero sí han
constatado efectos positivos tras usar
piroxicam.24 Sin embargo, el piroxi-
214
cam no proporcionó ningún beneficio
importante en la cicatrización de desgarros musculares de tipo experimental. Aunque parece estimular la síntesis de colágeno, el piroxicam puede
disminuir la formación de adherencias intraperitoneales de repetición.26
Si las adherencias sinoviales se inhibieran de forma similar, el piroxicam
podría ser beneficioso en la prevención de las artrofibrosis y de las adherencias tenosinoviales.
Muchos estudios clínicos han valorado los efectos de los AINE en lesiones agudas y crónicas de partes blandas. Los parámetros normalmente
evaluados en dichos estudios han sido
la inflamación, la percepción de dolor
y las opiniones de los médicos. Dichos
parámetros probablemente han estado más influidos por las propiedades
analgésicas de los AINE que por sus
efectos sobre la cicatrización de las
partes blandas. Más de 50 estudios
han analizado la utilidad de los AINE
en lesiones de tipo deportivo. Ocho
estudios prospectivos doble ciego,
aleatorizados y con grupo placebo de
control han demostrado que los AINE
son beneficiosos tras diversos esguinces y distensiones, aunque tres trabajos no han demostrado dicho efecto.27
Dos estudios28,29 han valorado concretamente el tratamiento de los esguinces de tobillo con ibuprofeno.
McLatchie y cols.28 han publicado
que pacientes tratados con ibuprofeno (2.400 mg/día), tras lesiones por
inversión de tobillo de grados 1 y 2, tenían menos dolor a los 7 días de la lesión, pudiendo alcanzar mayor nivel
de entrenamiento que los que habían
tomado placebo. Fredberg y cols.29
han observado que la misma dosis de
ibuprofeno (2.400 mg/día) no tuvo
efecto sobre la inflamación ni el dolor
de tobillo en pacientes inmovilizados
en el momento agudo del esguince.
Inhibidores de la COX-2
Al ser una forma inducible de ciclooxigenasa, la COX-2 probable-
mente puede ser inducida tras una
lesión y, por tanto, tener importancia
en la respuesta orgánica a la misma.
Forwood30 ha demostrado en ratas
que la formación de hueso nuevo
como respuesta a cargas mecánicas
(que puede ser inhibida parcialmente
por la indometacina) fue bloqueada
totalmente por un inhibidor de la
COX-2. Recientemente se ha demostrado que el rofecoxib inhibe significativamente la consolidación de fracturas en ratas (P < 0,05).31 En el mismo estudio se analizó el celecoxib31 y
se observó que tenía un efecto mínimo sobre la consolidación ósea. Sin
embargo, la dosis empleada fue baja.
Con respecto a las partes blandas,
un estudio realizado sobre lesiones
ligamentosas en ratas ha demostrado
que la carga hasta el fallo fue un 32%
menor en el grupo tratado con celecoxib.32 Curiosamente, se ha demostrado que la fibromatosis agresiva
(tumor desmoide) expresa la COX-2.
Los cultivos tisulares de muestras de
fibromatosis agresiva pueden inhibirse mediante indometacina e inhibidores de la COX-2.33
Conclusión
Normalmente los AINE, incluidos
los inhibidores de la COX-2, disminuyen la formación ósea, por lo que
deben ser utilizados a demanda
cuando se quiera disminuir dicha
formación y evitados cuando se pretenda la formación ósea. Los AINE
parecen ser beneficiosos para la cicatrización de las partes blandas, aunque los resultados hasta ahora publicados al respecto no son concluyentes. Un sólo trabajo ha demostrado
que los inhibidores de la COX-2 tienen un efecto negativo sobre la cicatrización de los ligamentos. Hacen
falta más estudios para conocer el
efecto que los inhibidores de la COX2 pueden tener sobre la cicatrización
tendinosa o ligamentosa de las lesiones de tipo deportivo.
Journal of the American Academy of Orthopaedic Surgeons (Edición Española)
16
Laurence E. Dahners, MD y Brian H. Mullis, MD
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