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Dolor, Inflamación y Gota
TEMA 3
Prevalencia del Dolor
G
a
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s e ed d ™
e tc o oa smn e dpe ra et hs i ss o p r i c
t u
r e
.
•
Norway
Poland
•
Italy
Belgium
•
Austria
Finland
Sweden
Holland
Germany
Israel
•
Denmark
Swirtzerland
France
Ireland
UK
Dos•de Elevada
cada tres personas
acudenprevalencia
al médico por
dolor
media
Presente en 80% de
pacientes
• Enoncológicos
Europa uno de
El 16% cada
de la cinco
población >16
años sufre
patología
adultos
tiene
reumática
(80%
de evolución
dolor
crónico
crónica)
• Una de cada tres
Vivenciafamilias
determinada
se ve por
afectada
dolor
– Intensidad
delpor
daño
físico
crónico
– Estado
psicológico del
paciente (ansiedad,
miedo, depresión...)
19%
Spain
0
5
10
15
20
25
30
Breivik et al. Europ J
Pain 2005: Epub
Antidepresivos Imipramina, amitriptilina,
mianserina, doxepina
Neurolépticos Levopromacina, clorpromacina,
haloperidol
Ansiolíticos Clobazam, lorazepam, diazepam,
clorazepato
Anticonvulsivantes Carbamazepina, gabapentina,
difenilhidantoína
Otros
Escalera analgésica de la O.M.S.
OPIOIDE POTENTE
(morfina)
OPIOIDE DÉBIL
(codeína)
AINE
(AAS, paracetamol,
otros Aine)
± ANALGÉSICO
± NO OPIOIDE
COADYUVANTE
LESIÓN TISULAR
INFLAMACIÓN LOCAL
PERCEPCIÓN DEL DOLOR
• Suponen mas del 15% del gasto total del S.N.S.
• Más del 20% de la población adulta ha tomado AINE durante al menos 1
mes.
• La mayoría son medicamentos OTC (3 formulaciones entre los 10
fármacos OTC más consumidos)
• Comparten las tres acciones que los definen (analgésica, antitérmica y
antiinflamatoria) pero su eficacia relativa para cada una de ellas puede ser
diferente.
• Su toxicidad puede coincidir con la del grupo o ser relativamente
especifica.
• Pocas diferencia entre v. oral o parenteral
Representan el 25% de toda la toxicidad por fármacos
Respuesta inflamatoria
FOSFOLÍPIDOS
PLA2
COX
ACIDO ARAQUIDÓNICO
LOX
Inflamación
+
• Sistema nervioso
• Células sanguíneas
PROSTACICLINAS
• SistemaTROMBOXANOS
cardiovascular
LIPOXINAS
• Sistema reproductor y endocrino
PROSTAGLANDINAS
LEUCOTRIENOS
• Tracto gastrointestinal
• Riñón
Acido araquidónico
AINE
COX-1
(constitutiva)
Homeostasis
Estómago
Intestino
Riñón
Plaquetas
COX-2
(inducible)
Patofisiología
Inflamación
Dolor
Fiebre
Proliferación celular
normal y patológica
Acido araquidónico
COXIB
COX-1
(constitutiva)
Homeostasis
Estómago
Intestino
Riñón
Plaquetas
COX-2
(inducible)
Patofisiología
Inflamación
Dolor
Fiebre
Proliferación celular
normal y patológica
Clasificación
• Derivados Acido Salicílico
- ASPIRINA, SALICILATO DE LISINA, DIFLUNISAL, OLSALAZINA,
SULFASALAZINA
• Derivados Paraaminofenol
- PARACETAMOL
• Derivados Pirazolona o pirazólicos
-METAMIZOL O DIPIRONA, PROPIFENAZONA
• Derivados Ácidoc. Propiónico
-IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO,
FLURBIPROFENO
• Derivados Ácido Acético
-INDOMETACINA, SULINDACO, KETOROLACO, DICLOFENACO,
ACECLOFENACO
• Oxicams
-PIROXICAM, MELOXICAM
• Inhibidores selectivos COX-2 (Coxibs)
-CELECOXIB, ROFECOXIB
• El paracetamol tiene poca o ninguna
acción antiinflamatoria
• Indometacina, ketorolaco y piroxican
son los antiinflamatorios más potentes
• La aspirina tiene propiedades
farmacológicas singulares
• Existen diferencias farmacocinéticas
que justifican usos clínicos diferentes
• Diferencias importantes en toxicidad
y tolerancia por el paciente
Actividad analgésica
• De intensidad moderada o media (inferior a
•
•
•
opioides) pero sin alterar el sensorio o la
percepción.
Útiles en dolores asociados a inflamación o
daño tisular
Dosis normales: dismenorreas, dolores
articulares, musculares, dentarios y cefaleas
de diversa etiología
Dosis más elevadas (o combinadas con
opióides) eficaces en dolor postoperatorio y
postraumático, ciertos cólicos y dolor
cancerígeno en su primera etapa
Ventas en España de AINE
Miles de Unidades en 2005
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Ibup
Diclo
Aceclo
Pirox
Melox
Naprox
Keto
Coxibs
Antiinflamatoria
• Se necesitan dosis más altas que las
•
•
analgésicas (s/t en inflamación crónica)
No hay tantas diferencias entre ellos como se
piensa
Mas eficaces en cuadros agudos que crónicos
Antitérmica
•
•
Disminuyen la temperatura elevada sin afectar la
normal.
Reducen la producción de PGs (s/t PGE2) en el
hipotálamo al inhibir la COX-2
– ¿otros mecanismos responsables? (¿COX-3?; ¿existencia
de otros mediadores?)
La fiebre como mecanismo de alerta y defensa cumple
una función adaptativa fisiológica y no debería ser
siempre objeto de tratamiento
Uricosúrica
• Inhiben el transporte del ácido úrico desde la
•
•
luz del túbulo renal hasta el espacio intersticial
Solo es apreciable con algunos AINES (dosis
elevadas de salicilato, fenilbutazona y
sulfinpirazona)
Además útiles en el tratamiento del ataque de
gota por su acción analgésica y
antiinflamatoria.
Aspirina y salicilatos (5-asa)
•
También empleado como antiagregante plaquetario,
prevención del cancer de colon, enfermedad de
Alzheimer, reducción de la diarrea por radiación
•
Inhibe la COX de forma irreversible
•
Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)
– Salicilismo (vértigo, disminución de la audición, vómitos y
nauseas)
– Acidosis metabólica y respiratoria
– Dosis bajas interfieren con la eliminación de acd. úrico y
pueden interaccionar con la medicación de la gota
– Evitar consumo durante el ultimo trimestre del embarazo
Paracetamol (acetaminofeno)
•
Equiparable a los otros AINEs como analgésico y
antipirético, pero no tiene casi efecto antiinflamatorio y
es menos eficaz en dolores de tipo inflamatorio
– ¿Inhibidor de COX-3?- ¿inactivado en tejido inflamado?
•
De elección en niños (Síndrome de Reye)
•
Farmacocinética
•
– Vida media de 2-4 h pero con dosis tóxicas puede aumentar
a 4-8 h por suturar los mecanismos de metabolización
Efectos adversos (s/t en niños o con dosis altas)
– A dosis terapéuticas uno de los AINES más seguros
– Dosis altas mantenidas relacionadas con daño renal
– Dosis tóxica (2-3 veces la terapéutica) hepatotoxicidad seria
Derivados Pirazolona o pirazólicos
• S/T analgésicos y antitérmicos.
• Eficacia similar a AAS y morfina a dosis bajas.
• Relaja algo la fibra lisa por lo que se emplea en
•
dolores de tipo cólico solo o asociado a
espasmolíticos o anticolinérgicos.
Menos gastrolesivo y riesgo de agranulocitosis
bajo (aunque superior al de cualquier otros
AINE).
– Riesgo mayor en mujer y con la edad.
• Muy utilizados en asociación con otros
fármacos
METAMIZOL, PROPIFENAZONA
Derivados Ac. Propiónico
•
•
•
•
Eficacia moderada con poca incidencia de efectos
adversos (s/t gastrointestinales).
Interfieren con la acción antiagregante del AAS.
Se eliminan poco por leche (~ 1%), de elección para
madres lactando
Dispares químicamente y en su farmacocinética,
pero con una actuación farmacológica homogénea y
un perfil similar de efectos adversos
IBUPROFENO, NAPROXENO, KETOPROFENO, FENOPROFENO,
FLURBIPROFENO
Derivados Acido Acético (I)
Fármacos con actividad analgésica, antitérmica y
antiinflamatoria potente
•
Indometacina
– Muy potente (>20 veces aspirina)
– Especial tratamiento de procesos artríticos por su gran
eficacia, pero muchos efectos adversos (30-35%, dosis dependientes): digestivos, SNC
•
Sulindaco
– Potencia 50% de la Indometacina
– Menor toxicidad
Derivados Acido Acético (II)
•
Ketorolaco
– Gran componente analgésico además de
antiinflamatorio
• 30 mg (i.m.) eficacia comparable a 10 mg de
morfina, pero a diferencia de esta la acción
analgésica apenas aumenta a dosis superiores
– No se debe utilizar de rutina como analgésico, solo
cuando exista un gran dolor (cólico nefrítico) y/o
tenga un importante componente inflamatorio, y
siempre durante pocos días
– El más gastrolesivo
– Uno de los pocos AINE adecuados para
administración parenteral y con vida media larga
Derivados Acido Acético (III)
•
Diclofenaco y aceclofenaco
– Es un COXIB
– El diclofenaco a dosis habituales interfiere menos
en la agregación plaquetaria que la mayoría de los
AINES y es uricosúrico
• Se acumula en el liquido sinovial
– Interfiere menos con la acción antiagregante de la
aspirina
– Amplio espectro: desde tratamiento agudo de la
artritis reumatoide y artrosis hasta dolor agudo por
procesos inflamatorios no reumáticos o la
dismenorrea primaria
– Reacciones adversas similares a los derivados del
ácido Propiónico
Inhibidores de la COX-2
•
•
•
•
Efectivos como antiartríticos y en el control del dolor de
la dismenorrea, o el posquirúrgico o dental
Menos toxicidad gastrointestinal (50-60% reducción),
SÍ dispepsia
No antiagregante plaquetario ni uricosúrico, pero
disminuyen (como los demás AINES) la filtración
glomerular en ancianos
Aumentan el riesgo de problemas cardiovasculares e
incrementan la presión arterial cuando hay una función
renal comprometida
Ni por eficacia ni por precio esta justificado su uso en
situaciones banales, en pacientes jóvenes o en los que
no tengan riesgo de desarrollar complicaciones
gastrointestinales
Ventas en España de AINE
Miles de Unidades en 2005
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Ibup
Diclo
Aceclo
Pirox
Melox
Naprox
Keto
Coxibs
Lesiones digestivas por los Aine
Los AINE clásicos representan el 20-25% de
todos los efectos adversos reportados por
fármacos
Hazleman 1989; Wolfe et al 1986
RENAL
• Reducción de la función renal (no en sujeto
normal)
• Retención hidrosalina (hiperpotasemía,
hiperuricemia)
• Empeoramiento función renal en pacientes
renales, cardíacos o cirróticos
• Disminución efectividad antihipertensivos y
diuréticos
• Consumo crónico: nefropatía analgésica
HIPERSENSIBILIDAD • Reacciones de hipersensibilidad (1-2%,
Cruzada
rinitis, edema angioneurótico, urticaria y asma
(10%)
• Alteraciones cutaneas (rash,
fotosensivilidad, urticaria,...) son las segundas
mas frecuentes s/t con ac. mefenámico y
sulindaco
HEPÁTICO
• Elevación transaminasas (15%)
• Insuficiencia hepática fulminante (s/t
coincidente con insf. Renal)
OTROS
• Exacerbación de la HTA (26-50%), angina e
insuficiencia cardíaca congestiva.
(Disminución efectividad antihipertensivos y
diuréticos)
• Reacciones hematológicas (raras pero
graves)
• Hemorragias e interacción con
anticoagulantes (actuación sobre las
plaquetas)
• SNC: cefalea,  umbral convulsiones
• Hiperventilación
•Cierre ductus arterioso
Sindrome de Reye
• Cuadro de aparición rápida asociada al uso
de aspirina en menores de 20 años con
fiebre de origen viral.
• Cursa con encefalopatía, disfunción hepática
e infiltración grasa del hígado y otros
órganos.
• Origen y mecanismo desconocido pero
aociado al uso de aspirina.
• Se debe utilizar paracetamol
Aumento de riesgo cardiovascular
con los COXIBS
Embarazo y lactancia
No recomendados
• Los niveles de Pg aumentan durante el
embarazo pero los AINE no son
recomendados como tocolíticos por cerrar
el ductus arterioso y dificultar la circulación
uterina, sobre todo a partir de las 32
semanas.
• Pueden aumentar el riesgo de sangrados
postparto.
FDA.- Seguridad de los AINE para el feto
Riesgo aumentado con AAS y AINE
tomados en período cercano a gestación o
durante más de una semana
Clasificación:
A.- Ningún riesgo fetal
B.- No riesgo fetal en experimentación animal, no en humanos
pero con pocos estudios
C.- Alguna evidencia de riesgo fetal en experimientación animal
D.- Alguna evidencia de riesgo fetal en humanos
X.- Contraindicación por evidencias suficientes de riesgo fetal en humanos
No con paracetamol
Fármaco
Embarazo
Aspirina
D
Aspirina infantil
A
Indometacina
Ibuprofeno y otros AINE
COX2
Paracetamol
Codeina
A (1T), evitar después
C
C
B
A
Lesiones gastrointestinales por AINE
Normal
16 min tras AAS
Baskin et al, 1976
Mortalidad asociada a AINEs
“La epidemia silente”
n
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
*USA
1997 data
Wolfe et al 1999
Mortalidad asociada a AINEs
“La epidemia silente”
n
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
*USA
1997 data
Wolfe et al 1999
Lesiones digestivas por los Aine
¿A quién gastroproteger?
El coste de gastroproteger a todos los tratados
con AINE oscila entre 600.000-1.200.000 €
por episodio de hemorragia digestiva
prevenido
Factores de riesgo de complicaciones
gastroduodenales tras AINE
Edad (+ 65 años), severidad patología
de base
5.6 (>70 años)
13.5 (complicada)
Antecedentes de enfermedad ulcerosa
6.1 (No complicada)
Combinación de varios AINE (AAS)
9
Tipo de Aine
2.6 – 33*
Dosis altas de Aine
7
Combinación con corticoides, ISRS o
antiacoagulantes
La erradicación reduce e
riesgo en paciente que
2.2, 3.6, 6.4tratamiento p
comienzan
no en los que ya son
consumidores crónicos
H. pylori
DDW 2006
Chan FKL, Nature Clin Pract. 2006, 3, 563.573
DDW 2006
GASTROPROTEGER DESDE EL PRIMER DÍA
Edad (+ 65 años), severidad patología
de base
Incidencia
anual de
5.6
(>70 años)
complicaciones por
acumulación de riesgos
13.5 (complicada)
Antecedentes de enfermedad ulcerosa
40%complicada)
>4 factores
6.1 (No
Combinación de varios AINE (AAS)
9
Tipo de Aine
2.6 – 33*
Dosis altas de Aine
7
Combinación con corticoides, ISRS o
antiacoagulantes
2.2, 3.6, 6.4
18% - 4 factores
8% - 3 factores
2% - 1 factor
0.8% - ningún factor
H. pylori
1.79 (solo) 6.13
(+AINE)
¿Cómo Prevenir en el paciente de
riesgo?
- Reducir uso de AINE
- Dosis mínima necesaria
- AINE menos lesivos:
-
Diclofenaco
Ibuprofeno
Coxibs,.....
- Tratamiento concomitante con IBP
Riesgo individual de los AINE
Lanas et al. 2005, 2006
•
•
•
•
•
•
•
Fármaco
Celecoxib
Ibuprofeno
Diclofenaco
Aspirina
Naproxen
Meloxicam
Piroxicam
Ketorolaco
O.R.
1.2
2.6
5.1
6
6.5
4.4
20.4
33
(95% CI)
(0.7-9.8)
(3.2-7.6)
(4.8-7.5)
(3.3-12.7)
(1.8-24.3))
(11-3.6)
(7.5-148)
Riesgos de IM y uso reciente de
AINE y coxib
Riesgo Relativo Ajustado (95% IC)
Tipo de Uso
0
Celecoxib
Rofecoxib
AINE
Ibuprofeno
Diclofenaco
Naproxeno
0.5
1
2
3
4
5
6
1,21
1,32
1,21
1,24
1,55
1,27
Hipisley J, Coupland C. BMJ 2005
RR eventos cardiovasculares
Todos los AINE aumentan el
riesgo cardiovascular
3
2
1
0
Placebo
AINE
Baiget et al, en prensa
(Laine, DDW 2006)
selectivos
Cox-2
Utilización AINE
Aspirina
Riesgo GI
No / bajo
Moderado
Alto
COX2 ó AINE + IBP
NO
AINE
Considerar terapia
alternativa sin AINE
COX2 + IBP
AINE no
recomendado
AINE (Diclofenac) + IBP
Sí
Naproxeno + IBP
(Riesgo CV)
Considerar Terapia alternativa sin AINE Continuar ASA
+ IBP
Scheiman JM, et al Aliment. Pharmacol. Ther. 2005 126-132
Chan FKL nature Clin Pract 2006, 3, 563-573
Efectos Secundarios
Gastrointestinales Altos por AINE
Debutan sin dispepsia
Complicaciones
por úlceras
1.5%
Ulceras
15-30%
Dispepsia > 25%
No ulceras
Lanas 1999
Proporción (%) acumulada de pacientes con alivio de
síntomas
AINE no-selectivos
COX-2 selectivos
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
esomeprazol 40 mg (n=134)
esomeprazol 20 mg (n=118)
placebo (n=133)
20
10
0
esomeprazol 40 mg (n=240)
esomeprazol 20 mg (n=257)
placebo (n=257)
20
10
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
Días
AINES selectivos para COX-2
Log-rank test E40 vs pl p<0.001 E20 vs pl p=0.003
Yeomans et al. DDW 2003
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 20 22 24
Días
AINEs no selectivos
Log-rank test E40 vs pl p=0.002 E20 vs pl p<0.001
INTERACCIONES
CORTICOIDES
Incremento incidencia de
gastropatías
ANTICOAGULANTES
ORALES
Incremento riesgo de hemorragias
ANTIHIPERTENSIVOS
(IECA y BLOQUEANTE)
Reducción del efecto y posibilidad
de bradicardia severa (s/t en
ancianos, hipertensos, diabéticos,
insuficiencia cardiaca,…)
DIURÉTICOS
DIGOXINA
Retención de sodio
Reducción efecto diurético y
natriurético
Riesgo de intoxicación digitálica
Uso racional de los Aine
•
•
•
•
Utilizar los de seguridad y eficacia demostradas
Con dosis adecuadas el 60% de los pacientes
responden a cualquier AINE.
Gran variabilidad en la respuesta individual
Recomendable una semana de prueba para
analgesia y tres semanas para acción
antiinflamatoria.
• Si se cambia un AINE por fracaso terapéutico,
escogerlo de otra familia (no siempre funciona).
•
Doblar dosis solo induce ligera mejoría
terapéutica pero incrementa mucho la toxicidad
•
•
NO COMBINAR NUNCA DOS O MÁS AINE.
No en supositorios: absorción impredecible
Corticoides
• Los antiinflamatorios máss eficaces, pero necesitamos dosis
farmacológicas (hasta 1000 veces superiores a las fisiológicas)
• Por comodidad y coste la prednisona oral (se convierte en
prednisolona) es la referencia, pero cualquier otro corticoide
puede sustituirla teniendo en cuenta la presentación galénica y
las correspondencias farmacológicas
Indicaciones terapéuticas
Antiinflamatorio
Inmunosupresor
Terapia de sustitución
• Preferible terapia local a sistémica y, si se puede, mejor asociarlo
a otros agentes para reducir dosis y toxicidad
• Las dosis aisladas (o únicas) son relativamente inocuas
Corticoide
Proteína
Receptor para
glucocorticoides
ARNm
Núcleo
Gen sensible a los esteroides
Barnes PJ. Eur Respir J 2002;19:182-191.
Respuesta inflamatoria
FOSFOLÍPIDOS
PLA2
COX
PROSTACICLINAS
ACIDO ARAQUIDÓNICO
TROMBOXANOS
PROSTAGLANDINAS
LOX
LIPOXINAS
LEUCOTRIENOS
Efectos corticoides
• Metabólicos
– Carbohidratos: tendencia a hiperglucemia
• Disminuye captación y utilización glucosa
• Incremento gluconeogénesis
– Proteinas: Aumento catabolismo y disminuye
anabolismo
– Lípidos: favorece acción hormonas lipolíticas y
redistribución grasa
Efectos corticoides (II)
• Regulatorias
– Hipotalamo y pituitaria anterior: feed-back con
ACTH
– Vasculares
• Vasodilatación y permeabilidad reducida
– Inflamatoria
Reducción inflamación crónica y respuestas
autoinmunes, disminución cicatrización y
aspectos protectores de la respuesta
inflamatoria
Farmacocinética Corticoides
• Buena absorción (varía con la sal empleada):
oral, rectal, inhalatoria, conjuntival, intraarticular,
i.m., tópica
• Semivida plasmática 1.5-5h. Duración del
efecto 8-50h
• Metabolismo principalmente hepático,
originando metabolitos menos activos (ojo
beclometasona) y de eliminación renal
Depresión
Retraso crecimiento
Criterios de selección
•
•
La potencia no es determinante: a dosis terapéuticas
todos se consideran equivalentes por vía sistémica
La duración de la acción:
– Acción corta o intermedia:
• Tratamientos de urgencia o casos agudos (varias tomas
•
al día)
Terapias en días alternos (evitan atrofia eje HHA)
– Acción larga: Cuando no responde a la terapia
•
•
alternada (artritis reumatoide, colitis ulcerosa) o si se
desea acción inmunosupresora
La acción mineralcorticoide: Lo ideal es baja acción o
media (en tratamientos de corta duración)
Tras tratamientos desde 2 semanas: suspensión
gradual para evitar insuficiencia suprarrenal aguda
Fármacos antiartríticos
• AINE: en solitario (al inicio) o en combinación,
proporcionan alivio sintomático (Dolor e
inflamación) pero no modifican el desarrollo de
la enfermedad ni previenen la lesión estructural
– A largo plazo no utilizar aisladamente: con
modificadores del desarrollo de la enfermedad
– No hay diferencias en eficacia, y la elección se
debe basar en otros factores (dosificación,
tolerancia, costo, tratamientos o enfermedades
concurrentes, respuesta individual,..)
Fármacos antiartríticos (II)
• Modificadores del desarrollo de la enfermedad
reumática: reducen la lesión articular, al menos
temporalmente.
– Su efecto es lento, 1-6 meses hasta repuesta clínica clara.
– Eficacia impredecible en un paciente dado, aunque 2/3
pueden responder bien.
– La toxicidad, singular para cada uno, debe ser muy vigilada.
– Tratamiento precoz y agresivo.
– Mas efectivos combinados que en solitario
• 1ª linea: Metotrexato, sulfasalacina, antimalaricos
(cloroquina e hidroxicloroquina), leflunomina.
• 2ª linea: ciclosporina, minociclina, azatioprina,
ciclofosfamida.
Fármacos antiartríticos (III)
• Modificadores de las respuestas biológicas al TNF-α e
IL-1: etanercept, infliximab, anakinra.
• Corticoides:
– Tratamiento manifestaciones extraarticulares graves
(vasculitis reumatoidea o neumonitis reumatoidea), a dosis
elevadas (1 mg/kg/día de prednisona o equivalente).
– Tratamiento puente para el control de la sinovitis, mientras
se consolida el efecto de los modificadores del desarrollo de
la enfermedad, a dosis bajas o moderadas
– Crónicamente (30-60% pacientes), a dosis bajas (≤7.5 mg
día de prednisona) para controlar sinovitis y retardar erosión
ósea
Metotrexato
• Antagonista del ácido fólico
• Dosis menores que en cáncer (hasta 20-30 mg/semana), con
acción antiinflamatoria y poco inmunosupresora
• De elección en tratamiento inicial de formas moderadas y
graves de la AR, tanto en monoterapia como combinada.
• Mejora rápido (3-6 semanas) signos y síntomas inflamatorios.
• Mejores efectos con enfermedad poco avanzada.
• Frecuentes efectos adversos pero manejables sin suspender
tratamiento (acd. fólico 1-3 mg/día; folínico 2.5-5 12-24 tras
MTX).
– Alopecia, estomatitis e intolerancia gastrointestinal tratadas con ácido
fólico.
– Leucopenia moderada, mielosupresión, incremento transaminasas,..
– Neumonitis (3.5% incidencia, 17% mortalidad) s/t al principio tratamiento
• El efecto terapéutico puede mantenerse años y la retirada del
fármaco conlleva empeoramiento de la artritis en 3-6 semanas.
• Efecto teratógeno
DMART: disease –
modifying
antirheumatic drugs
DMART: disease –
modifying
antirheumatic drugs
LESIÓN TISULAR
INFLAMACIÓN LOCAL
PERCEPCIÓN DEL DOLOR
Opioides
• Agonistas puros mayores Morfina, metadona,
fentanilo
• Agonistas puros menores Codeína (oxicodona),
•
•
petidina, dihidrocodeína, dextropropoxifeno,
tramadol
Agonistas parciales Buprenorfina
Agonistas-Antagonistas mixtos Nalorfina,
pentazocina, butorfanol, nalbufina
• Antagonistas puros Naloxona, naltrexona
Opioides
•
Agonistas puros mayores: Elevada capacidad de
producir analgesia, euforia y dependencia
•
Agonistas puros menores: menor potencia y menor
toxicidad
Agonistas parciales: Analgesia no aprovechable,
acción euforizante y depresora respiratoria
Agonistas-Antagonistas mixtos: A dosis bajas,
similares a morfina
•
•
•
Antagonistas puros: Sin actividad farmacológica
propia. Uso en casos de sobredosis o deshabituación
Efectos farmacológicos
• SNC: Analgesia, depresión respiratoria, antitusígena,
náuseas y vómitos, miosis, euforia y disforia.
• TD: Vómitos, estreñimiento, retraso del vaciado
gástrico
• Urinario: Espasmos de vejiga. Retención urinaria
• Respiratorio: Broncoconstricción
• Cardiovascular: Hipotensión y bradicardia a dosis
superiores a las analgésicas
• Metabolismo: Disminución de la temperatura corporal,
hiperglucemia, disminución del metabolismo basal y del
consumo de O2
FARMACOCINÉTICA
• Biodisponibilidad oral variable. Alternativas eficaces i.m. y s.c.
Las vías más rápidas son i.v., epidural e intratecal
•Parches, preparaciones absorción oral retardada, intranasal
• Buena distribución y alto metabolismo hepático de primer paso.
• Excreción renal (90% en 24 h)
• Márgenes terapéuticos amplios.
• Las funciones cognitivas, conducir vehículos y manejar
maquinaria, preservada con dosis moderadas (10 mg/4h??) y
estables de opioides para control dolor crónico.
• La mayoría 180 mg/día de morfina, (se puede subir hasta
1g, empleadas durante meses-años).
• La administración prolongada tiene un perfil adverso
singular (cambios hormonales, inmunológicos,…)
Efectos adversos
•
•
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•
•
•
•
Estreñimiento (70%)
Náuseas (60%)
Somnolencia y sedación (60%)
Depresión respiratoria (1-10%)
Confusión y alucinaciones (5%)
Efectos neurológicos: mareos, alteraciones visuales,
eufória, disfória, convulsiones
Retención urinaria, oliguria
• TOLERANCIA Y DEPENDENCIA
CONTRAINDICACIONES
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•
•
Asma bronquial y EPOC
Lesiones intracraneales e hipertensión craneal
Insuficiencia hepática
Estados convulsivos
Insuficiencia renal
Hipotiroidismo
Cólico biliar
Niños, ancianos
INTERACCIONES
• Si se administra por vía oral::retrasa la absorción
de otros fármacos.
• Derivadas de las interferencias con el metabolismo
hepático de otros medicamentos: INDUCTORES e
INHIBIDORES enzimáticos
• Derivadas de su actividad depresora del SNC
potencia y es potenciada: fenotiazidas,
antidepresivos tricíclicos, BZD, anestésicos
gaseosos, alcohol,…
Indicaciones
• DOLOR:
• Agudo en infarto, cólico nefrítico, pleurítico, traumático.
• Crónico oncológico.
• No indicados en dolor neuropático, aunque responde
• Administración continuada del opioide…NO en respuesta a
crisis
•Se recomienda combinar con AINE o paracetamol
Indicaciones
• TOS seca
• DIARREA que no cede
• Insuficiencia cardíaca izquierda: reduce la
precarga por venodilatación
• DISNEA acompañada de IC, en edema agudo
de pulmón quita la ansiedad y mejora la sintomatología.
• Los pacientes con dolor crónico no asociado a
enfermedad terminal pueden obtener una
analgesia satisfactoria mediante el uso de dosis
estables (no incrementadas) de opioides, sin
riesgo de adicción.
• Este tratamiento puede durar varios años
• Rotación de opiodes
• En el control del dolor crónico los
incrementos de dosis se deben realizar en
las primeras semanas, las dosis deben ser
moderadas y los incrementos cuidadosos:
lograr equilibrio ANALGESIA/ EFECTOS
ADVERSOS
• Muchos médicos utilizan dosis muy altas
(hasta 1 g o más de morfina /día) que,
aunque no parecen comprometer la vida del
paciente, tampoco parecen añadir nada en
potencia analgésica
• ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
– Mejores que los ISRS
– S/t en el neuropático
– Efecto antidepresivo y ansiolítico. Mejoran el sueño.
– Potenciación de la analgesia
– Efecto analgésico per se, previo y a dosis menores
(Dosis bajas, al acostarse) que el antidepresivo
• NEUROLÉPTICOS
– Potencian la analgesia y sedación de
antidepresivos (LEVOPROMACINA)
– Antieméticos, asociados a opioides
(HALOPERIDOL)
• BENZODIAZEPINAS
– Efecto relajante muscular
– Si ansiedad y/o insomnio persistentes
– Solo en crisis agudas y nunca más de 20-30 días
• ANTICONVULSIVANTES
– Analgésicos en cuadros de dolor neuropático
– GABAPENTINA, CARBAMACEPINA, FENITOINA SÓDICA
– Muy eficaces en la profilaxis de crisis de migraña
OTROS
– CALCITONINA: Mecanismo desconocido. Beneficiosa
en dolor por metástasis óseas
– CORTICOIDES: Efecto antiinflamatorio beneficioso en el
dolor oncológico y osteoarticular de origen inflamatorio
• 11% prevalencia año (6%
hombres, 15-18% mujer)
• 1.5 episodios/año
• 10% episodio semanal
• Duración media 24h
• Raramente controlada por
un profesional
• Importante respuesta a
¿Inflamación
neurogénica como
etiología?
placebo
• Importancia de hábitos
regulares
Complicaciones
fibróticas
•
•
Mecanismo de acción
poco claro, pero
modifica la sensibilidad
del cerebro a la migraña
Eficacia moderada y
efectos adversos
•
De elección en:
1.
Pacientes que no
responden a terapia
aguda
2.
Ataques muy
invalidantes o con
frecuencia en aumento
3.
Mas de 3-4
episodios/mes
•
2/3 pacientes reducción
50% frecuencia
•
Comenzar con dosis
bajas y subir, explicar
efectos adversos
Farmacología Migraña
•
•
No específicos
•
AAS, paracetamol, AINE.
Específicos para Mg. neurovascular
•
•
Alcaloides cornezuelo de centeno: Ergotamina,
dihidroergotamina,…
Triptanes (agonistas 5-HT1B/1D)
•
No existe tratamiento específico para Mg.
tensional o dolor facial atípico
•
Antieméticos administrados concomitantemente
facilitan la absorción de los fármacos y potencian.
Alcaloides del cornezuelo
Mecanismo de acción
•
•
•
Receptores 5-HT1 y 5HT2
Receptores dopaminérgicos
Receptores adrenérgicos
•
Sus efectos son consecuencia de una actuación
particular para cada uno de ellos como agonista,
agonista parcial y antagonista
Alcaloides del cornezuelo
• Ergotamina y dihidroergotamina: migraña
• Ergometrina: prevención hemorragia
postparto
• Metisergida: profilaxis migraña, síndrome
carcinoide
• Bromocriptina: parkinson y trastornos
endocrinos
Farmacocinetica errática
Muy baratos
Nauseas, vómitos, vasoconstricción y efecto
rebote son los principales efectos adversos
Tratamiento agudo de la migraña
• Comenzar cuanto antes y con los mas sencillos
• Grupo significativo no responde a administración oral
• Aines, Ergotamina,..
– Dosis adecuadas pero no más de 2-3 x semanas
• Triptanes:
– agonistas 5-HT1B/1D
– Mecanismo de acción difuso: control de las aferentes
nociceptivas del trigémino por vasoconstricción, inhibición
neuronas periféricas, inhibición transmisión neuronal.
– Constricción coronarias: síntomas de angina (poco
importante si se previene al paciente)
– Contraindicados en cardíacos e hipertensos
– Caros
•Sumatriptan,
•Naratriptan,
•Rizatriptan
•Zolmitriptan,
•Almotriptan
•Eletriptan
Vías de administración
Formulas orales (80%),
spray nasal,
inhaladores,
supositorios, parenteral
No son siempre
efectivos
DOLOR POSTOPERATORIO
•
Suele ser de duración corta (2-5 días) y localizado. La
máxima intensidad es a las 48-72h. Si no se controla
acarrea complicaciones
•
TRATAMIENTO:
–Premedicación con opiodes y bloqueo
analgésico con anestésicos locales: disminuye el
tiempo de analgesia requerido en el
postoperatorio
–AINES vía parenteral (salicilato de lisina,
indometacina, ketorolaco, metamizol)
–Opioides via parenteral (morfina, metadona,
tramadol, buprenorfina), y epidural
–A partir del 5º día “a demanda”
DOLOR MUSCULOESQUELÉTICO
Puede ser espontáneo o postraumático
– TRATAMIENTO:
• Inicialmente, frío
• Relajantes musculares de acción central
(baclofeno, diazepan)
• AINES
• Infiltración local con anestésicos locales
(lidocaína)
• Rehabilitación
CÓLICO NEFRÍTICO
– TRATAMIENTO:
• AINES (diclofenaco, indometacina,
ketorolaco, metamizol) vía parenteral
inicialmente, luego v.o.
• Analgésicos opioides (petidina)
• Antiespasmódicos
• Bloqueo con anestésicos locales
• Calor, reposo y forzar la diuresis
• Antibióticos en profilaxis
NEURALGIA POSTHERPÉTICA
– TRATAMIENTO:
• Valaciclovir v.o. En las 48h siguientes al inicio
• Dolor leve: AINES v.o. (paracetamol)
• Dolor moderado: Paracetamol + amitriptilina/
desipramina, + gabapentina/carbamazepina +
corticoides
• Terapia tópica (capsaicina, parches de
lidocaína)
DOLOR ONCOLÓGICO
Dolor agudo y crónico
– Mucha importancia el estado general del paciente
• TRATAMIENTO:
• Escalera analgésica de la O.M.S.
• De elección: morfina, metadona, parches de fentanilo
• Terapia adyuvante:
Antidepresivos tricíclicos y anticonvulsivantes (40% de
casos con componente neuropático)
Neurolépticos (Levopromacina)
Corticoides (dexametasona)
• Nunca utilizar placebos
• En la medida de lo posible: paciente ambulatorio y vía oral
• No hay dependencia psicológica