Download estudio clinico multicentrico con sertralina en pacientes

Yepes LE, León J, Téllez J y otros
ESTUDIO CLINICO MULTICENTRICO CON
SERTRALINA EN PACIENTES CON
DEPRESION LEVE A SEVERA
Luis Eduardo Yepes, Javier León, Jorge Téllez
Pedro Gómez, Felipe Atalaya y Eduardo Castrillón
En un estudio multicéntrico, abierto, no comparativo, 43 pacientes con
diagnóstico de Episodio Depresivo Mayor, según los criterios del DSM-III-R
de la Asociación Psiquiátrica Americana, fueron tratados con sertralina por
un período de ocho semanas.
La dosis inicial fue de 50 miligramos diarios, pudiéndose ajustar de acuerdo
con la evolución clínica y los puntajes en las Escalas de Hamilton para
Depresión y Ansiedad.
Al iniciar la investigación, así como a la segunda, cuarta, sexta y octava
semanas, cada paciente fue valorado mediante una entrevista psiquiátrica,
no estructurada, y se le aplicaron las Escalas de Hamilton para la Depresión
y la Ansiedad, la Escala de Impresión Clínica Global y la Escala de Newcastle.
La sertralina demostró ser eficaz en el 95% de los Episodios Depresivos
(eficacia excelente y buena) siendo bien tolerada en más del 90% de los
pacientes. Estos resultados confirman lo ya informado en la literatura médica
internacional.
Palabras Clave: Depresión, Sertralina, Antidepresivo, Ideal
In an open, multicenter non comparative study, 43 patients with diagnosis of
Major Depression (employing DSM-IIIR criteria of the American Psychiatry
Association) were treated with sertraline during 8 weeks.
The initial daily dosage was 50 mg, that could be adjudsted according to the
clinical evolution and the scores obtained in the Hamilton Anxiety and
Depression Scales.
At the begining of the investigation, and also every 2 weeks throughout the
study, every patient was evaluated following an unstructured psychiatric
interview, employing the Hamilton scales for Anxiety and Depression, the
Newcastle scale and the Global Clinical Impression.
Sertraline was considered effective in 95% of patients with Major Depressive
episodes being well tolerated in more than 90% of the patients. These results
are similar to those reported by other investigators in the international
literature.
Key Words: Depression, Sertraline, Antidepressive, Ideal
18
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
Sertralina en Depresión
INTRODUCCION
Los estudios de bioquímica cerebral
en la enfermedad depresiva, han
desarrollado la teoría indolamínica
de la depresión. Postulada por Van
Praag, quien se apoyó en sus experiencias con individuos sanos que
presentaban sintomatología depresiva al administrarseles una dieta
pobre en triptófano; posteriormente,
Delgado y colaboradores de la Universidad de Yale, en repetidas ocasiones han replicado la incidencia del
pobre aporte de triptófano dietario en
el curso de la depresión con o sin
tratamiento (1) lo cual permitió que
investigaciones posteriores abordaran el papel de los neurotrasmisores,
especialmente la noradrenalina y la
serotonina, en la etiología de la enfermedad depresiva.
El desarrollo de los psicofármacos
antidepresivos se inicia en la década
del cincuenta, con los descubrimientos accidentales de la acción de los
inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOS), realizados por Nathan
Kline y de los compuestos tricíclicos
por Roland Kuhn.(2)
Investigaciones recientes de los
neurotrasmisores cerebrales en pacientes suicidas, así como de las
concentraciones de noradrenalina y
de serotonina y sus metabolitos en el
LCR en pacientes deprimidos; de las
alteraciones endocrinas relacionadas
con la constelación depresiva (como
el hipotiroidismo); y de las variaciones en los neurotrasmisores y sus
receptores a nivel de plaquetas y
linfocitos, antes y después del tratamiento con antidepresivos, han permitido ampliar las bases de la teoría
bioquímica de la depresión y diseñar
psicofármacos antidepresivos de
acción muy selectiva y con menor
incidencia de efectos indeseables.(3)
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
Las aminas biógenas, como la noradrenalina, la serotonina o la dopamina, son sintetizadas en la neurona
presináptica, liberadas en la hendidura sináptica para que actúen sobre
los receptores post-sinápticos, y recuperadas posteriormente por un
mecanismo de recaptación. Los fármacos que inhiben la recaptación,
aumentan la intensidad de acción del
neurotrasmisor; y producen cambios
comportamentales dependientes de
la acción del neurotrasmisor.(4)
Los antidepresivos tricíclicos (ADTs),
como la imipramina, la amitriptilina y
la desipramina, además de su acción inhibitoria de la recaptación de
noradrenalina (NA), también actúan
sobre los receptores tipo histamínico
y alfa-adrenérgico. Esta acción explica la producción de efectos indeseables, como sequedad de boca, somnolencia, hipotensión postural y taquicardia sinusal, síntomas que pueden
incrementar la percepción negativa
del mundo psíquico del paciente y la
vivencia catastrófica de sus síntomas
depresivos y además, limitan la aceptación del tratamiento por el temor de
padecer esos efectos indeseables.
Los ADTs presentan mayores riesgos en los pacientes de la tercera
edad, dadas sus especiales condiciones farmacocinéticas como el retardo en el vaciamiento gástrico, la disminución de su metabolismo hepático, la mayor sensibilidad a los efectos indeseables y la coexistencia frecuente de afecciones cardiovasculares. Con el advenimiento de los inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina (ISRS) el tratamiento
de este grupo de pacientes se ha
facilitado grandemente.(5,6,7)
Los ISRS, además de tener excelente poder antidepresivo, producen
menos efectos indeseables, brindan
19
Yepes LE, León J, Téllez J y otros
mayor seguridad frente a una eventual sobredosis y tienen una acción
farmacológica definida biológicamente. Inclusive, permiten el restablecimiento del ciclo circadiano en el
paciente deprimido, el cual parece
estar modulado por los núcleos supraquiasmáticos, reguladores de la
recaptación de serotonina, que permanece inmodificable entre las 06:00
y las 12:00 horas del día, disminuyendo, a partir de ese momento. (4,8).
MATERIAL Y METODOS
La sertralina ha demostrado ser un
potente inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina. Su acción
antidepresiva en estudios controlados, resulta similar a la de ADTs,
como imipramina y amitriptilina (8,9,10)
pero con una menor incidencia de
efectos secundarios, gracias a su
selectividad por la serotonina.
Cada paciente fue evaluado desde el
punto de vista médico en una primera consulta, con una completa anamnesis sobre su estado de salud previo, incluyendo revisión de las posibles evaluaciones médicas y paraclínicas que hubiese tenido en el último
año. Durante la misma consulta, se le
practicó una entrevista psiquiátrica
no estructurada, para establecer el
diagnóstico clínico y llenar los criterios para poder ser incluido en el
grupo de investigación.
Se absorbe lentamente después de
su administración oral. El pico máximo de concentración se logra entre
las 6 y las 8 horas de su administración; el promedio de vida media
plasmática es de 26 horas (11).
Ha sido utilizada con buenos resultados en el tratamiento de la depresión
endógena o asociada a otras entidades clínicas, (12,13,14,15,16,17), así como
en la depresión recurrente (18), o en la
depresión postparto (19) e inclusive en
el tratamiento del Síndrome de Tourette. (20)
Estudios recientes demuestran la
seguridad y buena tolerancia de la
sertralina, aún en pacientes inmunosuprimidos o afectados de SIDA (21,22)
con resultados superiores a los obtenidos con ADT, inclusive con desipramina, y con una menor incidencia de
efectos secundarios, que no empeoran los síntomas físicos primarios y
hace que la medicación antidepresiva sea más aceptada y mejor tolerada.(23)
20
El objetivo del presente estudio fue
evaluar en forma abierta, no comparativa la eficacia y seguridad de la
sertralina en pacientes deprimidos.
Para tal efecto se diseñó una muestra
de 60 pacientes, diez por cada investigador. Se cumplieron los requisitos
establecidos por las buenas prácticas clínicas y la declaración de Helsinki.
El paciente podía ser incluido si cumplía los siguientes requisitos:
Edad comprendida entre los 16 y los
65 años, sin tener en cuenta la variable sexo, o si el paciente estaba en
tratamiento intrahospitalario o ambulatorio.
Cuadro clínico de Episodio Depresivo
Mayor, de acuerdo con los parámetros del DSM-III-R de la Asociación
Psiquiátrica Americana, 1987.
Puntaje mayor a 18, en los primeros
17 ítems de la Escala de Hamilton
para la Depresión (HAM-D).
Si el paciente no había respondido
adecuadamente al tratamiento con
un antidepresivo diferente a la sertralina, se podía realizar un período de
lavado farmacológico, durante dos
semanas, antes de iniciar la administración de la sertralina.
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
Sertralina en Depresión
Como Criterios de exclusión
exclusión, se acordaron los siguientes:
cuanto a la evolución de su cuadro
clínico:
Síntomas depresivos subsecuentes
a enfermedades de manejo médico,
como el hipotiroidismo.
OBJETIVAS:
Mujeres en embarazo o lactancia, o
con posibilidades de quedar embarazadas durante el período de investigación.
Pacientes que en la anamnesis reportaran historia de enfermedad hepática, endocrina, hematológica, renal, cardiovascular, (menos de tres
meses con bloqueo de rama, arritmias o trastornos de la conducción
cardíaca), disrritmia cerebral, glaucoma de ángulo cerrado, o hipertrofia prostática benigna.
Pacientes que hubieran recibido tratamiento con barbitúricos, simpaticomiméticos, antihistamínicos, litio,
guanetidina o debrisoquina. durante
los últimos tres meses.
Pacientes con historia de intolerancia, resistencia o hipersensibilidad a
ADT o ISRS.
Pacientes con depresión resistente,
definida como un episodio de más
de un año de evolución y ninguna
respuesta a dos o más antidepresivos utilizados a dosis terapéuticas
máximas, durante un período no
menor de ocho semanas, para cada
uno.
Pacientes que hubieran participado
en un estudio similar en las últimas
cuatro semanas.
Cada paciente fue valorado en la
segunda, cuarta, sexta y octava semanas de tratamiento, en las cuales,
además de la evaluación psiquiátrica
y médica, se emplearon las siguientes escalas objetivas y subjetivas en
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
Hamilton-Depresión (17 ítems), cuya
puntuación varía entre menos de 18
y máximo de 50 puntos. Un paciente
con puntuación igual o inferior a 17 se
considera como no deprimido mientras que las puntuaciones cercanas
al máximo de 50 implican una depresión severa.
Hamilton-Ansiedad
Hamilton-Ansiedad, como el anterior, su puntuación varía entre menos
de 10, sin ansiedad, y 40, ansiedad
severa.
Al iniciar y al finalizar el período de
investigación se aplicó a cada paciente la Escala de Newcastle
Newcastle, cuya
puntuación varía entre 0, sin rasgos
depresivos y 9, marcadamente deprimido. La escala puntúa personalidad previa, factores estresores, capacidad de insight, síntomas clínicos
e historia de episodios depresivos
previos.
SUBJETIVAS:
Impresión Clínica Global
Global, en la cual
el médico investigador califica la severidad de la enfermedad depresiva
de acuerdo con la siguiente puntuación:
•
•
•
•
•
•
•
1, paciente normal, no enfermo
2, limítrofe
3, levemente enfermo
4, moderadamente enfermo
5, marcadamente enfermo
6, severamente enfermo y
7, entre los más severamente
enfermos
21
Yepes LE, León J, Téllez J y otros
Mejoría Global, en la cual el investigador califica la respuesta al tratamiento, sea o no debida a la droga en
estudio, comparando entre la condición al ingreso al estudio y el momento en que se realiza la evaluación. Se
puntúa de la siguiente forma:
•
1, marcada mejoría
•
•
•
•
•
•
2, bastante mejor
3, ligeramente mejor
4, ningún cambio
5, ligeramente peor
6, bastante peor y
7, marcadamente peor.
La dosis de iniciación fue de 50 miligramos diarios de sertralina, por vía
oral, junto con los alimentos. Si el
investigador lo consideraba necesario, de acuerdo con la evolución clínica del cuadro depresivo y la puntuación alcanzada en las escalas de
Hamilton para la Ansiedad y la Depresión. la dosis podía ajustarse, en
cualquiera de las visitas de control,
hasta llegar a un máximo de 200 mg
diarios.
La eficacia del tratamiento fue valorada según las siguientes definiciones operacionales:
a.
Curación: Desaparición completa de los síntomas y signos del
cuadro depresivo.
b.
Mejoría: Disminución de los
síntomas y signos del síndrome depresivo, y de los puntajes de la Escala
de Hamilton para la Depresión y la
Ansiedad.
c.
Fracaso: Empeoramiento de
los síntomas o no modificación al
cabo de ocho semanas de tratamiento.
22
Para evaluar la seguridad se utilizaron los siguientes parámetros:
a.
Excelente: No se presentaron
efectos adversos.
b.
Buena: Efectos adversos leves, y transitorios que no requirieron
tratamiento o disminución de la dosis.
c.
Regular: Presencia de efectos adversos que necesitaron tratamiento sintomático.
d.
Pobre: Efectos adversos severos que necesitaron tratamiento
sintomático y suspensión de la droga.
Los datos obtenidos en la aplicación
de las diferentes escalas fueron tabulados y manejados estadísticamente de acuerdo con la prueba de
t de Pearson de doble cola, fijando un
nivel de significancia del 5%.
RESULTADOS
Se incluyeron 63 pacientes, de los
cuales sólo 43 llenaron todos los requisitos y cumplieron las ocho semanas de tratamiento. Veinte pacientes
fueron retirados de la investigación
por las siguientes causas: solicitud
voluntaria (N=4; 6.34%), violación del
protocolo (N=2; 3.17%), imposible
seguimiento (N=13; 20.63%) y por
efectos adversos (N=1; 1.58%).
Las variables demográficas de la
muestra estudiada, mostraron los siguientes resultados:
a.
Mayor frecuencia de pacientes femeninos (N=30;69.8%) que
masculinos (N=13;30.2%).
b.
El promedio de edad fue de
45.09 ± 13.87 años, con menores
promedios en los pacientes femeniRev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
Sertralina en Depresión
nos (41.50 ± 13.74 años) que en los
masculinos (51.08 ± 10.87 años).
Tabla 1
DOSIS DIARIA (mgs)
c.
La talla mostró un promedio
de 1.64 metros, con cifras para las
mujeres de 1.60 ± 0.06 metros y
para los hombres de 1.73 ± 0.06
metros.
d.
El peso osciló entre los 35 y
120 kg (Promedio 69.6 ± 16.3 kg),
con cifras de 57.4 ± 11.03 para las
mujeres y de 78.77 ± 18.09 para los
hombres.
N
%
50
30
69.8
100
11
25.5
150
1
2.3
200
1
2.3
omitió tomar la medicación durante
un día de fin de semana, sin que ésto
alterara su evolución.
El rango de duración del episodio
depresivo antes de iniciar tratamiento con sertralina se encontró entre 1 y
30 semanas; con un promedio de
15.5 semanas ± 16.1, sin diferencia
significativa por sexo (femenino: 15.30
± 16.44 semanas; masculino: 15.58
± 15.81 semanas).
En la Escala de Hamilton para Depresión (Tabla 2), aunque se aprecia una
dispersión de la puntuación en el examen inicial del cuadro depresivo, presentando la mayoría de los pacientes
una puntuación intermedia, la tendencia a la disminución en dicha puntuación se aprecia desde la segunda
semana, siendo evidente el control
de los síntomas depresivos a la cuarta semana, y mejoría que continúa
hasta el final. Los cambios son estadísticamente significativos, p < 0.001.
Sólo 13 pacientes requirieron incrementos en la dosis de sertralina
durante el transcurso del estudio para
obtener una mejor respuesta. Al finalizar, las dosis fueron las siguientes:
Es importante anotar que el cumplimiento del tratamiento fue prácticamente total, pues sólo un paciente
En la Escala de Hamilton para Ansiedad (Tabla 3), se puede apreciar que
Tabla 2
HAMILTON-D, 17 ítems (Número de pacientes)
PUNTUACION
<18
PRE-TTO
19-22
23-27
28-32
33-37
>38
12
11
13
4
3
4
SEGUNDA
12
20
5
CUARTA
31
7
3
SEXTA
34
4
2
FINAL
39
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
2
1
2
3
23
Yepes LE, León J, Téllez J y otros
Tabla 3
HAMILTON-A (Número de pacientes)
PUNTUACION
<10
PRE-TTO
11-25
26-30
31-35
36-40
>40
19
15
4
3
2
6
1
SEGUNDA
4
31
CUARTA
22
20
SEXTA
30
12
1
FINAL
32
10
1
1
1
Tabla 4
NEWCASTLE (Número de pacientes)
PUNTUACION
0
1
PRETRATAMIENTO
FINAL
4
9
2
3
4
5
6
7
8
9
3
4
7
11
4
5
5
2
12
7
5
1
2
2
varios pacientes presentaban un cuadro ansioso con puntuaciones intermedias, que, como la depresión, disminuyen radicalmente desde la segunda semana del tratamiento. Los
cambios también fueron estadísticamente significativos, p <0.01.
hacia la mejoría son notables desde
la segunda semana del tratamiento.
En la escala de Newcastle (Tabla 4),
se aprecia una marcada dispersión
de la puntuación tanto al inicio como
al final de la evaluación, con una discreta tendencia a la reducción del
puntaje. Ninguno de los investigadores nos sentimos a gusto empleando
dicha escala para valorar la evolución
de los pacientes.
La sertralina fue bien tolerada en general. Los efectos secundarios fueron mínimos y relacionados principalmente con el tracto gastrointestinal.
Algunos pacientes refirieron precordialgia, que no pudo ser relacionada
con su administración. De acuerdo
con los parámetros establecidos para
determinar la seguridad de la sertralina, se pudo establecer el siguiente
En las Tablas 5 y 6, las tendencias
24
De acuerdo con los parámetros establecidos para determinar la eficacia
de la sertralina, se pudo establecer el
siguiente resultado al final del período
de evaluación:
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
Sertralina en Depresión
resultado al final del período de evaluación:
prevención y el tratamiento de todas
las enfermedades médicas. Este
nuevo enfoque busca integrar las diversas variables de cada proceso en
particular: celular, molecular y comportamental, originando por ende,
que el tratamiento de los cuadros
depresivos se haya tornado mucho
DISCUSION Y CONCLUSIONES
El campo de la psiquiatría ha sufrido
una verdadera transformación en los
últimos años. La investigación clínica
Tabla 5
IMPRESION CLINICA GLOBAL (Número de pacientes)
PUNTUACION
1
2
3
4
5
6
7
7
22
10
4
5
17
13
4
2
PRETRATAMIENTO
SEGUNDA
1
CUARTA
3
10
14
10
4
SEXTA
14
15
7
1
4
FINAL
26
10
1
3
2
1
1
Tabla 6
ESCALA DE MEJORIA GLOBAL (Número de pacientes)
PUNTUACION
1
2
3
4
SEGUNDA
2
6
23
10
CUARTA
8
25
6
2
SEXTA
21
13
5
FINAL
31
7
3
ha cambiado su objeto de estudio de
la mente al cerebro, permitiendo que
los modelos psiquiátricos con base
en la desadaptación y en la presencia de procesos psicopatológicos se
vean complementados con un modelo biológico y médico más cercano
al modelo médico tradicional con el
cual se enfrenta el diagnóstico, la
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
5
6
7
0
1
0
3
0
1
0
más complejo y mucho más preciso,
como lo pueden testimoniar la aparición de los nuevos antidepresivos
que, sumados a los tradicionales tricíclicos, permiten al médico seleccionar una estrategia terapéutica entre más de ocho antidepresivos disponibles en el mercado farmacológico colombiano.
25
Yepes LE, León J, Téllez J y otros
Con estas consideraciones en mente, el ideal en la selección de un
antidepresivo debe estar encaminado a emplear el que, con más facilidad, se acerque a dicho ideal, que se
podría caracterizar por obtener su
Tabla 7
parte del paciente deprimido, que
dada la índole de su enfermedad,
suspende con facilidad la medicación, ante la aparición de efectos
indeseables que incrementan su vivencia de catástrofe y de
inseguridad.
La muestra estudiada
comprobó las características epidemiológicas de
la depresión aceptadas a
nivel mundial: mayor
incidencia en mujeres,
aparición temprana (tercera y cuarta décadas de
la vida), e igual duración
del episodio depresivo
tanto en mujeres como en
hombres.
VALORACION FINAL DE EFICACIA
N
%
Curación
28
651
Mejoría
13
302
Fracaso
2
4.7
Tabla 8
VALORACION FINAL DE SEGURIDAD
N
Excelente
32
Buena
10
Regular
2
Pobre
2
concentración plasmática en forma
relativamente lenta, disminuyendo la
aparición y severidad de los efectos
adversos, con una vida media de
aproximadamente 24 horas que
mejore el cumplimiento del paciente
al permitir una dosis diaria, y que
posea un efecto mínimo sobre las
isoenzimas hepáticas, mínimas interacciones medicamentosas, metabolitos inactivos y una asociación predecible entre los niveles plasmáticos
y la respuesta terapéutica. Además,
es deseable que el antidepresivo no
cause mayores efectos sobre el estado de alerta, cualidades que redundan en un cumplimiento más estricto del esquema terapéutico por
26
La distribución
de los valores
de peso y talla,
69,5
acordes con el
21,7
fenotipo colombiano,
no
4,3
muestran co4,3
rrelación con
los síntomas
depresivos ni alteraron la respuesta
al antidepresivo.
%
La dosis efectiva promedio en más
de dos terceras partes de los pacientes, fue de 50 mg. Solamente el 25%
requirió 100 mg diarios. Este hecho
permitió una mejor aceptación del
fármaco por parte de los pacientes.
Los altos niveles de seguridad y
aceptación por parte de los pacientes resultaron en un menor número
de deserciones y, por consiguiente,
de recaídas o exacerbación de la
sintomatología depresiva al prescribir la sertrallina por periodos más
prolongados.
Rev. Col. Psiquiatría, Vol. XXV, No. 1, 1996.
Sertralina en Depresión
Se encontró franca correlación entre
la mejoría clínica y subjetiva (Impresión Clínica Global) y la valoración
objetiva apreciada en las escalas de
Hamilton para la Depresión y la Ansiedad, observándose que las dos
terceras partes de los pacientes experimentaron mejoría significativa
tanto de los síntomas depresivos
como ansiosos en las dos primeras
semanas del tratamiento. Este hallazgo se corrobora con la escasa
utilización de fármacos ansiolíticos
en el grupo de pacientes. Este efecto
ansiolítico parece deberse a la mayor biodisponibilidad de serotonina
promovida por la sertralina.
La frecuencia de efectos secundarios fue similar a la reportada en la
literatura mundial. Sólo un paciente
debió suspender el tratamiento, aquejado de cefalea, que desapareció al
suspender la administración de la
sertralina.
Los resultados de la investigación
nos permiten concluir que la sertralina es un fármaco eficaz para el tratamiento de los cuadros depresivos,
siendo muy bien tolerada, lo que nos
permite proponerla como una alternativa en el manejo integral del paciente con depresión mayor de cualquier severidad, especialmente en
los cuadros depresivos-ansiosos.
AGRADECIMIENTOS:
A Laboratorios Pfizer, quien proporcionó la medicación en estudio, así como
los recursos necesarios para llevar a cabo la evaluación y a la Sra. Clara Inés
Ramírez, quien efectuó el análisis estadístico de los datos.
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