Download Cap 35 Riesgos de las terapias inmunomoduladoras

Capítulo
35
Riesgos de lAS terapias
inmunomoduladoras y biológicas
en la Enfermedad inflamatoria
intestinal
José Fernando Muñoz Núñez
Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Hospitalario de León.
INTRODUCCIÓN
Los inmunomoduladores y los biológicos constituyen fármacos esenciales en
el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). De hecho, su empleo en estas enfermedades se ha incrementado de forma significativa en los
últimos años. Por otra parte, su introducción se ha hecho cada vez más precoz, con la intención de modificar la historia natural de estos procesos y sus
complicaciones. En todos los casos es fundamental conocer sus riesgos y los
efectos secundarios de estas terapias (tabla 1) identificarlos con precocidad y
actuar en consecuencia para minimizar sus consecuencias.
Los inmunosupresores tiopurínicos, los más empleados en el tratamiento de la
enfermedad inflamatoria intestinal, conllevan una tasa de efectos secundarios
del 15% obligando a su retirada en el 10% de los pacientes tratados. La alternativa en caso de intolerancia o efectos secundarios, al menos en la enfermedad
de Crohn, es el metotrexate. Este fármaco también se acompaña de efectos
adversos frecuentes (40%) generalmente leves, que condicionan su suspensión
en un 10-15% de los casos. En el caso de la ciclosporina la tasa de efectos
adversos graves se sitúa en torno al 15% con un riesgo potencial de mortalidad
bajo, pero real (alrededor del 1%).
Los fármacos biológicos que bloquean el TNF-α (infliximab, adalimumab,
certolizumab) también se acompañan de efectos adversos graves hasta en el
5-10% de los pacientes tratados destacando, de entre todos ellos, las infecciones.
El principal efecto secundario grave asociado al empleo de fármacos inmunosupresores son las infecciones, en la tabla 2 se describen las medidas encaminadas a evitar su aparición o sus consecuencias.
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Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología
INMUNOSUPRESORES ALGORITMO 1
1.La causa más frecuente de intolerancia a la azatioprina consiste en la apa-
rición de dispepsia, vómitos, exantema o síntomas pseudogripales. Aunque
no se consideran efectos adversos graves, conducen a la retirada del fármaco en un porcentaje apreciable de casos. En esta situación el cambio por
6-mercaptopurina permite mantener el tratamiento hasta en un 60-70% de
los enfermos.
2.La mielotoxicidad (generalmente leucopenia) es el efecto secundario grave
más frecuente asociado al empleo de tiopurínicos. La incidencia se sitúa
en el 3% por paciente y año (PA), siendo grave en menos de 1% PA. Puede
aparecer en cualquier momento del seguimiento (hasta 27 años después
del inicio del tratamiento) lo que obliga a monitorizar de forma continua a
estos pacientes. El porcentaje de descenso de los leucocitos, en el primer
recuento (≥ 25%), ayuda a identificar a los pacientes con mayor riesgo de
leucopenia precoz grave.
3.La alteración de las transaminasas se puede manejar únicamente con vigi-
lancia, si la elevación es leve. Cuando es moderada, se hace necesario un
descenso transitorio de la dosis administrada. La suspensión definitiva del
fármaco resulta obligada en casos de hepatitis colestásica, al tratarse de un
efecto idiosincrásico.
4.Entre 1-3% de los pacientes que reciben AZT pueden presentar una pancreatitis aguda, generalmente en el primer trimestre. En tales casos debe
retirarse el tratamiento.
5.Los pacientes tratados con ciclosporina (CyA) pueden presentar elevaciones de la glucemia, hipertensión arterial e insuficiencia renal. Los pacientes
con hipocolesterolemia (< 120 mg/dl) o hipomagnesemia pueden presentar convulsiones. La principal causa de mortalidad asociada a CyA son las
infecciones. Este riesgo puede minimizarse evitando la fase de triple inmunosupresión (corticoides sistémicos, ciclosporina y azatioprina), una vez
conseguido el control de la enfermedad, con unos resultados similares en
cuanto a eficacia. En caso de triple inmunosupresión es aconsejable realizar
profilaxis de la neumonía Pneumocystis jirovecii.
6.El metotrexate comporta riesgo de hepatotoxicidad, especialmente en pa-
cientes con factores de riesgo. En éstos casos se aconseja evitar su administración. No se recomienda realizar biopsia hepática en pacientes asintomáticos y con bioquímica hepática normal, incluso con importantes dosis
acumuladas del fármaco, aunque sí estaría indicada en caso de elevación
enzimática mantenida. La administración de ácido fólico disminuye el riesgo
de hepatoxicidad, en particular la hipertransaminasemia.
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35 - Riesgos de las terapias inmunomoduladoras y biológicas en la EII
Manejo de los efectos secundarios de los inmunosupresores tiopurínicos
Enfermedad inflamatoria intestinal
Corticodependencia-Corticorresistencia
Factores de mala evolución
Brote grave
Enfermedad fistulizante
IMM tiopurínicos
MONITORIZACIÓN
PANCREATITIS
RETIRADA
DEFINITIVA
MIELOTOXICIDAD
HEPATOTOXICIDAD
Mod-Grave
PMN<1.000
INTOLERANCIA:
Vómitos,
exantema,
síntomas
pseudogripales,...
Leve
Leve
PMN<1.500
Retirar AZA
Dosis al 50%
Colestasis
grave
(Ictericia)
ModeradaGrave
(Sin ictericia)
Dosis al 50%
Mantener AZA
REAPARICIÓN
RETIRADA
DEFINITIVA
Bioquímica
hepática normal
Reintroducir a dosis
inferior (50%)
SÍ
Cambiar a
6-mercaptopurina
NO
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Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología
BIOLÓGICOS
1.Los fármacos anti-TNF se han asociado a un 3-4% de infecciones graves en
los ensayos clínicos publicados, siendo oportunistas en un 0,3-0,9%. De
entre todas ellas hay que destacar el especial riesgo de reactivación tuberculosa, sobre todo en países de alta incidencia como el nuestro, y las
reactivaciones por el virus de la hepatitis B habiéndose descrito algún caso
con mortalidad. La tabla 2 muestra un conjunto de medidas encaminadas a
evitar, en lo posible, estos riesgos mediante la adopción de medidas preventivas específicas.
2.La incidencia global de tumores no parece aumentar con las terapias bio-
lógicas, con la excepción del cáncer de piel no melanoma y de linfoma.
Aunque en los registros no se detecta un aumento de casos, sí se ha observado un aumento de incidencia en los metaanálisis y estudios de cohortes
publicados. La asociación entre terapias biológicas y linfoma viene apoyada
por la descripción de casos de este tipo de tumor en localizaciones atípicas,
como ocurre con el linfoma hepatoesplénico que es excepcional fuera de un
contexto de inmunosupresión.
3.Debe subrayarse en todo momento que la relación entre el riesgo-beneficio
de los inmunosupresores y biológicos empleados en el tratamiento de la EII
no siempre se ha estudiado, pero los datos disponibles cuando se ha llevado a cabo con azatioprina o infliximab los beneficios obtenidos superan
globalmente a los riesgos.
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35 - Riesgos de las terapias inmunomoduladoras y biológicas en la EII
A
B
Figura. A) Psoriasis palmoplantar: las lesiones cutáneas en pacientes que están siendo
tratados con anti-TNF son frecuentes (hasta un 60% de pacientes en estudios prospectivos)
siendo motivo de la retirada del tratamiento en un 20% de ellos. Una de las lesiones
más características es la pustulosis palmoplantar. B) Tuberculosis miliar: es necesario
un seguimiento estrecho en busca de contactos o síntomas sugestivos de tuberculosis
en los pacientes tratados con anti-TNF, sobre todo al inicio del tratamiento. Se presenta
una tuberculosis miliar desarrollada a los dos meses del inicio de infliximab a pesar de
un adecuado despistaje de tuberculosis con Mantoux, Booster, radiología de tórax y
Quantiferon negativos.
Errores comunes en la práctica clínica
1.
Interrumpir las medicaciones preescritas para el control de la actividad de la
EII durante el embarazo es un error que puede tener consecuencias graves, tanto
para la madre como para el feto. De hecho, el principal determinante de complicaciones ocurridas durante el embarazo está claramente asociado a la actividad de la
enfermedad. Un fármaco claramente teratogénico es el metotrexate. La AZT y los
anti-TNF alfa parecen seguros durante el embarazo y, en todo caso, los beneficios
asociados a su empleo superan los riesgos durante la gestación. Únicamente podría
ser aconsejable suspender los anti-TNF en el último trimestre para no interferir con
las vacunas en el niño.
2. Un error frecuente es esperar a iniciar el protocolo de vacunaciones cuan-
do se va a comenzar un tratamiento biológico. Hay que tener en cuenta que la
eficacia de las vacunas es claramente inferior en pacientes inmunodeprimidos
(> 20 mg prednisona ≥2 semanas, IMM, biológicos) por lo que se recomienda
su prescripción antes de la inmunosupresión y de forma óptima en el momento
de diagnosticar la enfermedad. Esto permite iniciar el tratamiento inmunosupresor o biológico cuando es necesario sin espera, maximizando la eficacia de
las vacunas.
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3. Existe la creencia errónea de que los pacientes con EII que requieren ci-
rugía presentan una mayor tasa de complicaciones cuando están sometidos a
tratamiento biológico. Sin embargo, los últimos metaanálisis publicados no han
logrado documentar un mayor riesgo de complicaciones postquirúrgicas globales, fugas anastomóticas o complicaciones infecciosas. Por el contrario, cuando
se analiza, el riesgo de complicaciones se asocia primordialmente al tratamiento
previo con corticoides.
Tabla 1. Efectos secundarios de los IMM y biológicos
IMM TIPOURÍNICOS
Idiosincráticos No idiosincráticos Metotrexate
Ciclosporina
Graves PancreatitisMielotoxicidad
Mielotoxicidad
Convulsiones
Hepatitis
Infecciones
Hepatotoxicidad
Nefrotoxicidad
colestásica
Tumores
Toxicidad pulmonar Hipertensión
Teratogenicidad Alergia
Infecciones
Infecciones
Neoplasias
Leves Fiebre
Hepatotoxicidad Náuseas y vómitos Náuseas y vómitos
Cuadro Diarrea
Diarrea
pseudogripal
Estomatitis
Hepatotoxicidad
Exantema Rash
Parestesias
Artralgias
Alopecia
Temblor
Vómitos
Toxicidad Hiperplasia gingival
Diarrea
neurológica Hirsutismo
Dolor abdominal
Metabólicas
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Anti-TNF
Inmunogenicidad
Reacciones
paradógicas
(lupus, hepatitis,
etc...)
Insuficiencia
cardiaca
Enfermedad
desmielinizante
Mielotoxicidad
Infecciones
Tumores
Cutáneos
Reacciones locales
35 - Riesgos de las terapias inmunomoduladoras y biológicas en la EII
Tabla 2. Medidas preventivas previas al inicio de tratamiento con inmunosupresores
o biológicos
Evaluación previa al tratamiento inmunosupresor
Historia clínica
• Antecedentes de viajes o estancias en áreas tropicales
• Antecedentes de infecciones bacterianas o fúngicas (intertrigo, c. vaginal u oral)
• Antecedentes de contactos con pacientes con tuberculosis
• Vacunación BCG
• Antecedente de infección tuberculosa latente o activa
• Historia de infecciones víricas: VVZ, VHB, VHS
• Vacunaciones previas: DTP, VHB, etc.
Examen físico
• Investigar la presencia de infecciones activas locales o sistémicas
• Evaluación de la salud bucodental
• Visita ginecológica y citología cervical
Laboratorio
• Recuento leucocitos y linfocitos CD4 en caso de linfopenia
• Proteína C reactiva
• Sedimento/urocultivo en pacientes con síntomas o antecedentes de infecciones urinarias
• Serologías: VVZ, CMV, VHC, VHB, HIV
• Examen de heces y serología Strongiloides en casos con estancias en el trópico
Otros
• Intradermorreacción tuberculínica o PPD
• Radiología de tórax
Educación
• Aprendizaje de síntomas de alarma
• Listeria: evitar leche no pasteurizada y comidas procesadas (patés, embutidos)
• Salmonella: evitar huevos y carnes poco cocinadas
Vacunaciones
Contraindicadas si inmunosupresión (administrar antes, idealmente al diagnóstico)
• Varicela
• Sarampión, rubeola y parotiditis (bajo riesgo en adultos en países industrializados)
• Tifoidea oral, cólera oral o fiebre amarilla en caso de viajes a países endémicos
British Society Rheumatology
Aconsejadas ECCO
• DTP cada 10 años
• Meningococo
• Gripe anualmente
• Haemophilus
• Neumococo cada 5 años
• VHA
• VHB (Además de las anteriores)
• Papilomavirus (< 26 años)
Quimioprofilaxis
• Antituberculosa: contactos recientes, pacientes PPD positivos (≥ 5 mm) o signos TBC
residual no tratada en Rx tórax.
• Anti-Pneumocistis jirovecii: considerar en función de la prevalencia local en caso de 2 o
más IMM o CD4 ≤ 300/μl.
Tratamiento de infecciones víricas subyacentes
• VHB: iniciar tratamiento antiviral al menos 3 meses antes (sobre todo del biológico)
• VIH: considerar tratamiento anti-TNF sólo si CD4 ≥ 500/μl.
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