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Riesgo y complicaciones de las
terapias inmunomoduladoras
y biológicas de la enfermedad
inflamatoria intestinal
Fernando Muñoz
Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León
Introducción
En esta revisión nos centraremos en los efectos
secundarios de los fármacos inmunomoduladores
utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal
(EEI). El hablar exclusivamente de seguridad puede
condicionar la falsa impresión de que se trata de
tratamientos con una relación riesgo-beneficio desfavorable o condicionar reticencias para su empleo.
Sin embargo, en los pocos estudios en que se ha
valorado esta relación, los beneficios siempre han
superado a los riesgos1,2 y por otro lado el emplearlos precozmente cuando son necesarios, no solo
conlleva una mayor eficacia3 sino que además posiblemente consiga prevenir el desarrollo de complicaciones con un número probablemente inferior
de efectos adversos4 mejorándose la eficiencia
global. Por tanto, no hay motivo para retrasar su
introducción ni mucho menos para evitar o limitar
su empleo.
Para intentar mejorar la seguridad global de estos
tratamientos no solo es necesario conocer los efectos secundarios y su frecuencia de aparición, sino
también la monitorización más adecuada con objeto de detectar precozmente su aparición, tratarlos
pronto y así limitar sus consecuencias. Por último
es fundamental proporcionar una información adecuada, veraz e inteligible a los pacientes sobre estos aspectos del tratamiento.
❱❱
❱❱
❱❱
1.
2.
3.
4.
Objetivos de este capítulo
Describir los principales riesgos y efectos
secundarios de los inmunosupresores y
biológicos empleados en la enfermedad
inflamatoria intestinal.
Conocer las medidas preventivas que
pueden adoptarse para evitar su aparición
o minimizar sus consecuencias.
Proporcionar las recomendaciones de
monitorización de estos fármacos para
detectar precozmente la aparición de un
efecto secundario.
REFERENCIAS CLAVE
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evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel
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Opportunistic infections in patients with
inflammatory bowel disease: prevention
and diagnosis. Gut 2008;57:549-58.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 497
Sección 4. Intestino delgado y colon
Inmunomoduladores tiopurínicos
La frecuencia de aparición de efectos adversos (EA)
con estos fármacos, fundamentales en el manejo
de la EII, se sitúa en un 10% en el global de ensayos
clínicos5 siendo la causa de la retirada del fármaco
en un 6%. Globalmente, el número de pacientes a
tratar para que aparezca daño (NND) es de 20. Sin
embargo, el seguimiento en los ensayos clínicos es
limitado y se trata de una población seleccionada
(exclusión de tramos de edad, comorbilidad, etc.)
que no necesariamente representa el riesgo en un
entorno clínico habitual. Por estos motivos, probablemente sea más adecuado valorar la seguridad
en series abiertas amplias o sobre todo en estudios
basados en registros o bases de datos. En España,
en una reciente revisión de la base de datos ENEIDA con 3.900 pacientes tratados con estos fármacos seguidos durante una media de 44 meses, la
incidencia acumulada de efectos adversos fue de
un 26% lo que representa un 7% por paciente y año
de tratamiento6, siendo el motivo de la retirada del
fármaco en un 17% de los pacientes.
Los EA de las tiopurinas los podemos clasificar en
dos grupos diferenciados (tabla 1). Los EA idiosincrásicos se caracterizan por aparecer precozmente,
generalmente en las primeras 3-4 semanas, y con
independencia de la dosis administrada. La reexposición es habitual que reproduzca el mismo EA.
En este grupo se incluyen la pancreatitis, el síndrome pseudogripal, los vómitos, y la intolerancia
digestiva. Los EA no alérgicos pueden aparecer en
cualquier momento del seguimiento, generalmente son dosis-dependientes y son consecuencia del
acúmulo de metabolitos tóxicos o de su capacidad
inmunomoduladora. Globalmente los EA más frecuentes son las náuseas y vómitos (tabla 2) y al
igual que otros idiosincrásicos, como el síndrome
pseudogripal o las artralgias, el cambio a otro inmunosupresor tiopurínico, generalmente de azatioprina a mercaptopurina, consigue rescatar en
torno a un 60% de pacientes7,8.
Pancreatitis
Esta complicación aparece en un 2-4% de los casos
y generalmente lo hace de forma precoz, en las primeras 2-4 semanas del inicio del tratamiento, aunque se han descrito casos excepcionales de aparición tardía (hasta 6 meses)9. Se ha propuesto que
sería más frecuente en la enfermedad de Crohn
(EC) que en otros procesos, sin embargo esto no
se ha confirmado10. Excepcionalmente hay casos
498
TABLA 1. Clasificación de los efectos adversos de los
inmunosupresores tiopurínicos
❱❱ Alérgicos - idiosincrásicos:
• Pancreatitis.
• Fiebre.
• Exantema.
• Artralgias.
• Malestar.
• Vómitos.
• Diarrea.
• Dolor abdominal.
• Hepatitis colestásica.
❱❱ No alérgicos:
• Acúmulo metabolitos tóxicos.
– Leucopenia.
– Trombopenia.
– Hepatitis.
• Inmunomodulación.
– Infecciones.
– Tumores.
graves, siendo lo habitual que se resuelva rápidamente (1-11 días) tras la retirada del fármaco, por
lo que es fundamental la adecuada educación del
paciente sobre esta complicación. Si el antecedente de este EA no se recoge correctamente existe
el riesgo de reexponer al paciente a estos fármacos, en cuyo caso, la recidiva es constante, de ahí
que sea importante constatar su presencia ante un
cuadro compatible y no limitarse a retirar el fármaco sin más. Se han intentado diferentes estrategias
para reintroducir las tiopurinas en pacientes con
esta complicación como pautas de desensibilización o cambio a mercaptopurina sin que se hayan
demostrado eficaces, por la que la aparición de
este EA supone la retirada definitiva del fármaco.
Mielotoxicidad
La leucopenia leve (entre 3 y 4 x 109/l) es frecuente durante el tratamiento con estos fármacos
(5-25%). También la linfopenia es frecuente, aunque en general no conlleva riesgo de infecciones
oportunistas y en la mayoría de los casos se resuelve espontáneamente11. La mielosupresión es la
complicación más temida de las tiopurinas siendo
la neutropenia (neutrófilos menor de 1,5 x 109/l)
la forma más frecuente, seguida de la trombope-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
TABLA 2. Efectos adversos más frecuentes de los inmunosupresores tiopurínicos
Global ensayos clínicos15ENEIDA
n=1.000n=3.900
Vómitos
1,3%8%
Leucopenia3,6%4%
Pancreatitis
1,7%
4%
Reacciones alérgicas
1,5%
-
Hepatotoxicidad0,5%
4%
Infecciones3,5% Mortalidad atribuible
1 caso
-
Hepatotoxicidad
Leve <x5 VN
Moderada-grave
(sin ictericia)
Colestasis grave
(ictericia)
Dosis al 50%
Retirada definitiva
Mantener
Sí
No
¿Bioq. hepática
normal?
Cambiar a
6-MP
Biopsia
hepática
Figura 1. Manejo de la hepatotoxicidad por tiopurinas24.
nia y la aplasia medular. En una reciente revisión
sistemática, la incidencia de esta complicación se
sitúa aproximadamente en un 3% por paciente y
año de tratamiento, siendo grave (neutrófilos menor de 0,5 x 109/l) en menos de un 1% por paciente
y año. La mortalidad acumulada por esta complicación es muy baja (0,06%) y el riesgo de muerte
en pacientes que desarrollan mielosupresión oscila
alrededor del 1%12. Puede aparecer en cualquier
momento, habiéndose descrito tan pronto como
a los 12 días del inicio, como después de 27 años
de tratamiento. La monitorización continua resulta
obligada, aunque la incidencia de mielosupresión,
sobre todo de la grave, es mayor en las primeras
semanas por lo que en este periodo los controles
analíticos deben ser más frecuentes13 (figura 2).
Clásicamente se consideraba que ambos fármacos,
azatioprina y mercaptopurina, tenían el mismo
riesgo de desarrollo de mielosupresión. Sin embargo, en una revisión retrospectiva de los EA de
estos fármacos en la base de datos española ENEIDA, con casi 4.000 pacientes tratados, la mercaptopurina se asociaba con un riesgo 5 veces superior
(OR=5; 2,5-11)14.
El manejo de esta complicación depende de su gravedad. Dado que el riesgo de infección está más estrechamente relacionado con el recuento de neu-
499
Incidencia (100 personas-mes)
Sección 4. Intestino delgado y colon
1,3
1,2
1,1
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Leucopenia leve
Leucopenia grave
< 8 sem. 9-26 sem. > 26 sem.
Figura 2. Momento de aparición de la leucopenia con tiopurínicos.
trófilos que con los leucocitos totales, la actitud a
tomar depende de este valor. Así, si la neutropenia
es leve (entre 1,0 y 1,5 x 109/l) la reducción de la
dosis (p. ej.: un 50%) será suficiente en la mayoría
de los casos. Sin embargo, cuando la neutropenia es grave, la suspensión de la medicación es la
medida más adecuada. Una vez resuelta se puede
reintroducir el fármaco, pero siempre a una dosis
inferior a la que provocó el EA, puesto que a las
mismas dosis la recidiva es la regla. La reaparición
con dosis inferiores supone la retirada definitiva del
tratamiento12.
Utilidad de la determinación de TPMT
y metabolitos
En el metabolismo de las tiopurinas participan varios enzimas con actividad relativamente constante
en la población salvo la tiopurina-metil-transferasa
(TPMT) que tiene una distribución trimodal, de
forma que en los pacientes con actividad baja el
metabolismo se deriva hacia la producción de nucleótidos 6-tioguanina que son los farmacológicamente activos, pero también los responsables de
la mielosupresión. El conocimiento de la actividad
de esta enzima permitiría por un lado evitar el tratamiento en aquellos pacientes con actividad muy
baja (0,3% de la población; 1 de cada 300 pacientes), dado que en estos casos la mielosupresión es
precoz y prácticamente constante, y por otro lado
ajustar la dosis (un 50% menor) en caso de activi-
500
dad intermedia (11% de la población) para intentar
minimizar el riesgo de leucopenia que en estos pacientes está aumentado 4 veces con respecto a la
actividad normal.
Sin embargo, aunque de utilidad, aún se discute
si es imprescindible su determinación sistemática
antes de iniciar el tratamiento o si es necesario el
ajuste de dosis en función de su actividad. Partidarios de la determinación obligatoria son la FDA
y la Asociación Americana de Gastroenterología
(AGA)15. Además, dos estudios de coste-eficacia
con modelos simulados apoyan su rentabilidad16,17.
Sin embargo, otras organizaciones como la ECCO
(European Crohn´s and Colitis Organization), la
consideran como opcional puesto que existe una
amplia experiencia previa en el empleo de estos
fármacos con un margen de seguridad razonable.
Por otra parte, aunque en los pacientes con actividad intermedia el riesgo de leucopenia es mayor,
la mayoría de ellos no la desarrollarán y el utilizar
dosis más bajas de las habituales puede restar
eficacia. Además, solo una cuarta parte de los pacientes que desarrollan mielotoxicidad tienen una
actividad TPMT baja, de forma que no evita realizar
en todos los pacientes la monitorización aconsejada. Por último, en un pequeño estudio (29 pacientes) que compara la estrategia clásica de aumento
progresivo de dosis frente a la determinación de la
TPMT con ajuste según su actividad concluye que
el conocer la actividad TPMT no evita la aparición
de EA y supone un incremento de los costes18. En
nuestra opinión se sobrevaloran los costes de una
determinación que hay que hacer una sola vez en
cada paciente y que cuesta menos de 50 €.
También se ha propuesto la determinación de los
metabolitos 6-TG y 6MMP tanto para predecir respuesta en caso del primero, como para valorar la
posibilidad de EA, ya que se correlacionan con mielotoxicidad el primero de ellos y con hepatotoxicidad el segundo. De esta forma podemos identificar
en cuál de las posibles ventanas terapéuticas que
se muestran en la figura 4 se sitúa el paciente. Sin
embargo, su capacidad predictiva dista mucho de
ser perfecta. En una revisión sistemática19 la correlación de los nucleótidos 6-TG con la eficacia es
significativa (OR=3,1; 1,77-5,62) pero con una sensibilidad y especificidad del 60% y 58% respectivamente, claramente insuficiente para tener utilidad
clínica real. Resultados muy similares se obtienen
posteriormente en el estudio prospectivo español
METAZA20. Por otro lado, también la capacidad de
predicción de hepatotoxicidad con los metabolitos
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
6-metil mercaptopurina
ribonucleótidos
6-metil mercaptopurina
TPMT
Azatioprina
6-mercaptopurina
84%
TPMTHH 88,6%
TPMTHL 11,1%
TPMTLL 0,3%
HGPRT
TPMT
6-TIMP
IMPDH
XO
Ácido 6-tioúrico
6-tioguanina
Nucleótidos
Catabólica
Anabólica
Metil-4nitroimidazol
Figura 3. Esquema del metabolismo de las tiopurinas.
6-MMP
(pmol/8x108
RBC)
AZA Resistencia
Respuesta clínica
Riesgo de
Hepatotoxicidad
Riesgo de
Hepatotoxicidad
5.700
Dosis insuficiente
Falta de adherencia
Disminuir dosis
Riesgo de
Hepatotoxicidad y
mielotoxicidad
Disminuir dosis
Respuesta clínica
Riesgo de
mielotoxicidad
Respuesta clínica poco Venta terapéutica ideal
Probable déficit de
probable
TPMT
235
450
Nucleótidos 6-TG
(pmol/8x108 RBC)
Figura 4. Utilidad potencial de la determinación de metabolitos 6-MMP y 6-TG.
6-MMP es incompleta, porque hasta el 90% de los
pacientes con niveles superiores a los considerados
de riesgo no desarrollarán esta complicación y a la
inversa, hasta un 40% de pacientes con alteración
de la bioquímica hepática tienen niveles normales21. Por tanto la utilidad real de estos metabolitos
es limitada. Algunas de las posibles aplicaciones
clínicas donde podrían tener un mayor rendimiento son: detectar falta de adhesión al tratamiento,
vigilar interacciones como en la coadministración
de tiopurinas con alopurinol o identificar la situación de metabolismo preferencial hacia la producción de 6-MMP, donde la asociación con alopurinol
podría mejorar los resultados, aunque la evidencia
disponible aún es escasa. Además, el alopurinol
es un fármaco con numerosas interacciones que
pueden dificultar el tratamiento global de estos
pacientes.
Monitorización aconsejada
Los controles analíticos deben concentrarse al
inicio del tratamiento, cuando el riesgo de mielosupresión es mayor. Las recomendaciones de
la ficha técnica incluyen analíticas semanales durante las 8 primeras semanas y posteriormente
con una periodicidad no inferior a 3 meses. Sin
embargo esta pauta conservadora (no basada en
la evidencia) contrasta con la recomendada por la
501
Sección 4. Intestino delgado y colon
FDA con analítica cada 15 días hasta el ajuste de la
dosis y controles trimestrales después15 o con las
recomendaciones de la Sociedad Canadiense de
Gastroenterología22 que aconseja controles en las
semanas 1, 2, 4, 6, 8, 12 y después cada 8 semanas
de forma indefinida. No está definida cuál es la mejor pauta de monitorización, pero en cualquier caso
debe extenderse a lo largo de todo el periodo de
tratamiento ante la posibilidad de leucopenias de
aparición tardía.
La dosificación inicial del fármaco también está
sujeta a controversia. Se ha propuesto que en ausencia de disponibilidad de la TPMT el tratamiento
pueda iniciarse con dosis bajas (25-50 mg) con posteriores incrementos semanales hasta alcanzar la
dosis objetivo en un intento de evitar la aparición
precoz de mielotoxicidad, sobre todo en los pacientes con actividad TPMT muy baja. Sin embargo, con
esta pauta retrasamos el inicio de acción del fármaco y no evitamos la aparición de otros EA no dosisdependientes. Además con la dosis de 25-50 mg no
evitamos la aparición de esta complicación en homocigotos y, por otra parte, el primer control analítico suele realizarse antes del momento previsible
de aparición más precoz de la leucopenia (12 días)
con lo que se podría detectar a tiempo. En este sentido, el porcentaje de descenso de leucocitos en el
primer recuento realizado con respecto a los niveles basales se correlaciona con el riesgo de leucopenia precoz grave13, incluso aunque se encuentre
dentro de límites normales. Esto permite identificar
un subgrupo de pacientes de mayor riesgo. Queda
por determinar la rentabilidad diagnóstica de este
parámetro.
Es importante además instruir al paciente sobre los
posibles síntomas de alarma como fiebre, hematomas, etc., así como de las posibles interacciones
con otros fármacos de especial riesgo, destacando
al alopurinol y la ribavirina23.
Hepatotoxicidad
Definida como un aumento de transaminasas 2
veces por encima de los valores normales, una
reciente revisión sistemática24 sitúa la prevalencia
de este EA en un 3,4%, con una incidencia anual
del 1% aproximadamente, aunque si se consideran
elevaciones menores la frecuencia puede alcanzar
al 7% de los pacientes tratados25. La mayoría de los
estudios incluidos son retrospectivos y en el único
estudio prospectivo publicado, la incidencia es mucho más alta, alcanzando el 10% en un seguimiento
502
limitado a 9 meses, por lo que podría ser incluso
mayor26. Por tanto, la hepatotoxicidad es una complicación frecuente, cuando se busca de forma intencionada. Puede aparecer en cualquier momento, pero al igual que otros EA, es más frecuente en
los primeros 5 meses del inicio del tratamiento y
constituye el motivo de retirada del fármaco en un
3,5% de los pacientes25. Como factor predictivo de
esta retirada se ha propuesto una elevación de la
GGT por encima de 4 veces el límite superior de la
normalidad (LSN) al inicio de la alteración enzimática26.
Existen tres posibles síndromes de lesión hepática
inducida por tiopurinas. La forma más frecuente
es un patrón hepatocelular citolítico, dosis-dependiente y provocado por el acúmulo de metabolitos
tóxicos (6MMP). También puede aparecer un síndrome de hipersensibilidad con colestasis importante y elevaciones menores de las transaminasas .
Suele ser de aparición precoz, a las 2-3 semanas, y
aparece independientemente de la dosis utilizada.
Por su gravedad conlleva la retirada definitiva del
fármaco24. El tercer síndrome engloba varias entidades mediadas por una posible lesión endotelial,
dependiente de la dosis administrada, e incluyen a
la enfermedad venooclusiva hepática, la hiperplasia nodular regenerativa (HNR) y la peliosis hepática. Estos cuadros tienen en común la aparición de
hipertensión portal (HTP) que en ocasiones puede
no acompañarse de alteraciones analíticas. Por
este motivo, es obligada la realización de una biopsia hepática ante un cuadro de HTP en un paciente
en tratamiento con tiopurinas, independientemente de la existencia de alteraciones analíticas o no.
Afortunadamente, la incidencia de estos cuadros es
baja con tasas acumuladas de HNR a los 10 años del
1,28%. Se ha identificado a la resección intestinal
como un factor de riesgo27.
El manejo de los pacientes con hepatotoxicidad
por tiopurinas se muestra en la figura 1. La mayor
parte de los pacientes con elevaciones leves de las
transaminasas (menor de 5 veces el LSN) son transitorias y se puede mantener la dosis del fármaco.
Cuando las cifras superan estos valores, la actitud
será disminuir la dosis en un 50% y reevaluar al paciente. En el caso de persistir la alteración, lo aconsejable sería retirar el fármaco, al igual que en el
caso de aparición de colestasis grave. Una opción
antes de retirar el fármaco es intentar el cambio de
azatioprina a mercaptopurina, actitud que viene
refrendada por algún estudio retrospectivo (31 pacientes) donde pudo observarse que la alteración
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
Incidencia anual (por 100 PY)
6
5,41
5
4
3
2,58
2
1 0,37
0
0 0
< 50 años
1,88
1,68
0,66
0,4
50 - 65 años
> 65 años
Tiopurinas actual
Tiopurinas retiradas
Nunca tiopurinas
Figura 5. Incidencia de linfoma con tiopurinas. Estudio
CESAME.
bioquímica (incluyendo formas colestásicas) no reapareció hasta en un 87% de pacientes.
Infecciones
Los inmunosupresores tiopurínicos aumentan el
riesgo de infecciones graves en otras indicaciones
como la artritis reumatoide. En un amplio estudio
casos-control anidado29 con más de 23.000 pacientes estos fármacos se asociaban con un riesgo
aumentado de infecciones que requerían hospitalización (RR=1,52; 1,18-1,97), aunque inferior al
observado con corticoides (RR=2,56; 2,29-2,89). Sin
embargo, los datos no son tan claros en la EII. En los
ensayos clínicos, las infecciones no eran superiores
a las observadas en el grupo placebo y en series
abiertas esta complicación aparece en aproximadamente un 7% de los pacientes tratados (1,8%
graves)30, aunque sin poder valorar la influencia de
otros factores, dada la ausencia de grupo control.
En los registros publicados (TREAT) tampoco se observa un aumento de las infecciones31; sin embargo
se han descrito infecciones graves en el 6,5% de los
pacientes con leucopenias12 y diversas infecciones
oportunistas no asociadas a mielotoxicidad como
herpes zoster, listeriosis, etc.15, constituyendo globalmente la principal causa de mortalidad atribuida
a estos fármacos, aunque el riesgo es muy bajo.
Entre las infecciones no graves se ha encontrado un aumento de las producidas por el virus del
herpes simple o genital y de verrugas cutáneas,
aunque no de infecciones respiratorias virales32. Al
contrario que los corticoides, la administración de
tiopurínicos, no comporta un riesgo aumentado de
abscesos intraabdominales33. En cuanto a las complicaciones infecciosas postquirúrgicas no parece
que estos fármacos las favorezcan. Únicamente un
estudio34 de los 4 publicados34-37 muestra un mayor
riesgo. Sin embargo, el metaanálisis de los estudios llevados a cabo no muestra una asociación
(OR=1,17; 0,81-1,69; I2=43%).
Neoplasias
La administración de tiopurinas no comporta un
mayor riesgo de tumores, cuando éstos se consideran de un modo global, como se deriva de un
metaanálisis que incluyó 9 estudios con más de
4.000 pacientes tratados38. Sin embargo, hay tres
neoplasias que podrían estar relacionadas con el
tratamiento con tiopurinas: el linfoma, el cáncer de
piel no melanoma y la displasia cervical.
La relación entre linfoma y tiopurinas se conoce
desde hace años y se fundamenta en la comunicación de casos aislados de localización atípica,
excepcionales fuera de una situación de inmunosupresión, como el linfoma cerebral primario, por
el hecho de estar asociado frecuentemente a la
presencia del VEB, de forma análoga a la enfermedad linfoproliferativa postrasplante y por último
por casos aislados de regresión espontánea tras la
retirada del fármaco. Sin embargo, son dos los estudios que han establecido firmemente esta relación
y su magnitud. El primero es un metaanálisis39 que
incluye 6 estudios con 11 casos de linfoma frente
a los 2,63 esperados lo que supone un riesgo relativo de 4,18 (2,07-7,51). El segundo es un estudio
de cohortes poblacional con casi 20.000 pacientes
seguidos durante una media de 3 años en el que
encontraron 23 linfomas (1 linfoma de Hodgkin y
22 LNH), de los cuales 15 fueron diagnosticados en
pacientes que recibían tratamiento con tiopurinas:
en 2 casos las habían tomado previamente y en 5
nunca las habían recibido. La hazard ratio no ajustada con respecto a los pacientes no tratados fue
de 3,45 (1,34-8,89), para los que recibían el fármaco y de 0,74 (0,15-3,68), para quienes lo habían tomado con anterioridad. En el análisis multivariante
se encontraron como factores de riesgo, la edad
mayor de 65 años, el sexo masculino y el empleo
actual (no pasado) de tiopurinas con una HR=5,26
(2,20-12,6; p=0,0002).
503
Sección 4. Intestino delgado y colon
La incidencia del cáncer de piel no melanoma
(CPNM) parece estar aumentada en pacientes con
EII, como se observa de forma constante en los 3
estudios epidemiológicos de cohortes retrospectivos publicados40 con tasas de incidencia ajustadas
que oscilan entre 1,4 y 2,2 con respecto la población general. Uno de los factores predisponentes
es la inmunosupresión, como se ha comprobado
en el caso de los trasplantes de órgano sólido, y
de forma particular el tratamiento con tiopurinas.
Éstas tienen la capacidad de incorporarse al ADN
de la piel, favoreciendo la aparición de metabolitos
mutagénicos, en presencia de radiación ultravioleta A (UVA). Existen datos recientes que apoyan
la asociación entre tiopurinas y este tipo de neoplasia en la EII. El primer estudio con un diseño
de casos control anidado incluyó a 742 pacientes
con EII y CPNM y encontró una incidencia mayor
de este tumor en pacientes con empleo reciente
(OR=2,07; 1,28-3,33) o continuado de tiopurinas
(OR=4,27; 3,08-5,92)41. Nuevamente, la evidencia más sólida de la aporta el estudio CESAME42
ya mencionado. Éste informó la aparición de 32
casos de CPNM, mostrando una incidencia mayor
en pacientes con empleo actual o pasado de tiopurinas, diferencias que aumentaban con la edad
(figura 6). Los factores asociados al desarrollo de
CPNM fueron tres: tratamiento actual con tiopurinas (OR=7,3), tratamiento pasado (OR=5,1) y la
edad (OR=1,1).
Finalmente, se discute la relación entre la administración de tiopurinas y la probabilidad de desarrollar una displasia cervical. De hecho, se ha encontrado una incidencia aumentada de citologías
patológicas con respecto a la población general en
varios estudios de casos-control43-46 aunque en el
que incluye un mayor número de pacientes47 no se
encuentra esta asociación. Por tanto, la asociación,
caso de existir, es débil con unos riesgos relativos
discretos (1,4-1,5). Conceptualmente, esta asociación es posible, dado el origen vírico de este tipo
de tumores, además de haberse descrito la regresión de este tumor tras la retirada de la inmunosupresión44. Por este motivo, es recomendable la
vacunación cuando corresponda y las revisiones
504
6
Incidencia (por 1.000 PY)
Este riesgo plantea la duda de si existe una adecuada relación riesgo-beneficio para estos fármacos y
en el único estudio que lo valora a través de un modelo teórico existe un beneficio claro a favor de tratar, mayor cuanto más dure el tratamiento y cuanto
más joven sea el paciente1.
5,06
5
4,04
4
3
2,59
1,96
2
1
0
0,59
0,5
0,6
0,84
0
< 50 años
50 - 65 años
> 65 años
Tiopurinas actual
Tiopurinas previas
No tiopurinas
Figura 6. Incidencia de cáncer de piel no melanoma con
tiopurinas. Estudio CESAME.
ginecológicas aconsejadas para pacientes inmunodeprimidos, generalmente anuales.
Gestación y lactancia
Estos fármacos están incluidos dentro de la categoría D de la FDA, es decir que este organismo asume
que hay evidencia de riesgo, pero los beneficios
pueden superar a los riesgos. Sin embargo, las datos sobre su teratogenicidad se basan en modelos
experimentales animales donde las dosis utilizadas
son mucho más elevadas que las empleadas en la
clínica habitual. De hecho, en animales no se observan alteraciones por debajo de una dosis de
5 mg/kg48. Por otro lado, aunque la azatioprina
pase la placenta, el hígado fetal carece de la enzima encargada de la conversión a mercaptopurina
(inosinato fosforilasa) protegiendo al embrión en el
periodo de organogénesis de la exposición a estos
fármacos49. Algunos estudios publicados han encontrado una asociación entre bajo peso al nacer y
prematuridad50,51 y el empleo de azatioprina en pacientes con EII durante la gestación. En general se
acepta que ello puede ser más bien la consecuencia
de la propia actividad de la enfermedad que del fármaco en sí y, de hecho, esta asociación no se recoge
en otros estudios52-54.
En cuanto a si estos fármacos aumentan el riesgo
de malformaciones, los datos de la mayoría de los
estudios52,53,55,56, destacando el de cohortes pros-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
TABLA 3. Efectos adversos más frecuentes del metotrexate
LevesGraves
Gastrointestinales
Mielotoxicidad
Náuseas y vómitos
Leucopenia
DiarreaTrombopenia
Estomatitis
Rash
Macrocitosis
Hepatotoxicidad
Alopecia
Toxicidad pulmonar
Toxicidad neurológica
Teratogenicidad
pectivo realizado dentro del proyecto CESAME54,
muestran una incidencia similar a la observada
en la población general y en pacientes no tratados. Únicamente en el Registro Médico Sueco
de Nacimientos50 que recoge 300 gestaciones de
mujeres tratadas con azatioprina (la mayor serie en la actualidad) se encuentra una tendencia a una mayor frecuencia de malformaciones
(6,2% vs. 4,7%; OR=1,41; 0,98-2,04) y una asociación significativa con defectos septales auriculares
o ventriculares (OR=3,18; 1,45-6,04). Sin embargo,
el riesgo global es bajo y probablemente sean necesarios más estudios prospectivos y multicéntricos
para establecer con mayor precisión este riesgo.
A pesar de este potencial y pequeño riesgo de estos
fármacos hay que tener presente que el principal
condicionante del resultado de la gestación en la EII
es la actividad de la enfermedad y en este sentido
las principales sociedades científicas57,58 recomiendan continuar con su administración durante el embarazo porque los beneficios superan claramente a
los riesgos.
En cuanto a la lactancia, a pesar de estar desaconsejada por la ficha técnica del fármaco, la administración de tiopurinas probablemente sea segura
puesto que no se ha detectado en la leche materna59 o bien a concentraciones mínimas, estimadas
en un nivel inferior a 0,008 mg/kg/día, en el lactante60, probablemente de consecuencias nulas o
irrelevantes. De hecho, en un pequeño estudio de
casos-control realizado sobre 11 lactantes de madres en tratamiento con azatioprina no se encontró
un aumento del riesgo de infecciones61. La concentración de mercaptopurina en la leche materna es
más alta durante las 4 horas siguientes a su administración, por lo que una medida a considerar se-
ría la administración del fármaco en una dosis única
nocturna, procediendo a la evacuación de la leche
excretada en las 4 horas siguientes60. En definitiva,
con los datos actuales podemos recomendar a la
paciente mantener el fármaco durante la gestación
y la lactancia.
Metotrexato
Este fármaco se emplea con menos frecuencia en
la EII y prácticamente se limita a la enfermedad de
Crohn, como alternativa a los inmunosupresores
tiopurínicos. Los EA con este fármaco son frecuentes, al menos en series abiertas62, donde hasta un
79% de los pacientes experimentan algún efecto
secundario obligando a la retirada del fármaco en
el 33%. Esto contrasta claramente con los resultados de los ensayos clínicos presentados donde los
EA son poco frecuentes y con retiradas excepcionales63. En la tabla 3 se enumeran los EA relacionados
con este fármaco, destacando por su frecuencia los
gastrointestinales (náuseas y vómitos, diarrea y estomatitis) y los relacionados con toxicidad hepática.
La hepatotoxicidad debida a la administración crónica de metotrexato consiste en una infiltración
grasa con grados variables de inflamación que
pueden conducir a necrosis celular y finalmente a
fibrosis-cirrosis. La progresión a cirrosis depende
de la dosis administrada y puede ocurrir en ausencia de alteraciones analíticas. Por este motivo,
y dada la elevada incidencia encontrada en otras
indicaciones (7%), fundamentalmente en pacientes
con psoriasis, se ha aconsejado la realización de
una biopsia hepática a partir de una determinada
dosis acumulada (mayor de 1,5 g)64. La frecuencia
de fibrosis observada en la biopsia hepática de
pacientes con otras enfermedades como la artritis
reumatoide65 es claramente inferior (0,5%) aunque
ello contraste con la frecuencia con la que se observan alteraciones de las enzimas hepáticas (31%
en 3 años). A menudo éstas se resuelven de forma
espontánea o tras disminuir la dosis del fármaco. La
información disponible en la enfermedad de Crohn
es más pobre pero probablemente se acerque más
a la incidencia observada en la artritis reumatoide
(AR). Así, en una serie de 20 pacientes66 con una
dosis acumulada media de 2.633 mg únicamente
un paciente mostraba fibrosis grave en la biopsia, asociando en este caso otros factores de riesgo como diabetes y obesidad. Por este motivo, la
biopsia hepática no se aconseja67 en función de una
dosis acumulada del fármaco, aunque es posible
que métodos no invasivos de valoración de fibrosis
505
Sección 4. Intestino delgado y colon
Intolerancia a AZA/6-MP
STOP
Sí
Bio
psia
hep
ObesidadAlcoholismo
Diabetes
Hepatopatía
átic
a
No
Anticoncepción
Metrotexate + Ác. fólico
Dosis
GOT/GPT x 3 VN
Monitorización
Hemograma + 1/mes x2
Albúmina + 1/4-8 sem.
Transaminasas
Albúmina
Fibroscan < 7,3
GOT/GPT en 5/9
Biopsia
hepática
Figura 7. Manejo y monitorización aconsejada del metrotexato.
como el Fibrotest® o el Fibroscan® puedan ser de
utilidad en la monitorización de estos pacientes68,69.
Las recomendaciones para evitar esta complicación15 son las propuestas por el American College
of Rheumatology (ACR)65 y consisten en evitar el
empleo de este fármaco en pacientes con factores
de riesgo de esteatosis como diabetes, obesidad,
ingesta elevada de alcohol o hipertransaminasemia
basal. Los controles bioquímicos aconsejados (figura 7) son mensuales debiendo reducir la dosis del
fármaco al 50% cuando se observa una elevación
de las transaminasas superior a 3 veces el LSN. La
biopsia hepática estaría indicada en caso de hipertransaminasemia persistente (5 de 9 determinaciones en 12 meses), sobre todo si se acompaña de
hipoalbuminemia. En todos los casos, se aconseja
la administración de ácido fólico, dado que reduce en un 80% el riesgo de hipertransaminasemia,
además de mejorar la tolerancia digestiva70 sin disminuir su eficacia.
Otro EA a tener en cuenta por su gravedad es la
toxicidad pulmonar. Su forma más representativa
es la neumonitits intersticial que aparece con una
frecuencia de 2-3 casos/100 pacientes-año. Suele
aparecer en el primer año de tratamiento y se caracteriza por tos seca, disnea y fiebre, además de
la aparición de un infiltrado intersticial en la radiología de tórax. Es importante reconocerla precozmente y tratarla con corticoides y retirada del fár-
506
maco lo antes posible, porque tiene una mortalidad
elevada (17%)71. Respecto al riesgo de neoplasia, y
en particular de linfoma, no hay datos de que este
fármaco esté relacionado con el desarrollo de este
tumor72.
En cuanto a los efectos inmunosupresores, el riesgo de infecciones está mínimamente aumentado y
es poco probable que aumente el riesgo de infecciones oportunistas. Aunque la experiencia en la
EII es limitada, en la AR existen amplios estudios
que lo corroboran. Así, un estudio casos-control
anidado con más de 23.000 pacientes informó un
riesgo de neumonía discretamente aumentado
(RR=1,6; 1,02-1,33) pero no se registraron infecciones graves u oportunistas.
Por último, recordar que es un fármaco que está
formalmente contraindicado en el embarazo al ser
abortígeno y teratógeno, habiéndose descrito una
embriopatía por metotrexato que incluye malformaciones craneofaciales, del tubo neural y alveolitis fibrosante. Las recomendaciones en este sentido15,58 son las de adoptar medidas anticonceptivas
eficaces durante el tratamiento y retirar el fármaco
al menos 3-6 meses antes de la concepción.
Ciclosporina
La ciclosporina es un fármaco cuya indicación en la
EII está limitada al brote grave de colitis ulcerosa
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
TABLA 4. Efectos adversos de la ciclosporina 75
Leves
Gastrointestinales:
Náuseas y vómitos (6%).
Dispepsia.
Diarrea.
Hepatotoxicidad (3%).
Metabólicas:
Hiperglucemia.
Hiperpotasemia.
Neurotoxicidad:
Parestesias.
Temblor (7%).
Cefalea (5%).
Hiperplasia gingival (2%).
Hirsutismo (13%).
Graves
Neurotoxicidad:
Convulsiones (1%).
Encefalopatía.
Nefrotoxicidad (6%).
Hipertensión (11%).
Alergia.
Infecciones (3%).
Neoplasias.
(CU) donde en la actualidad los fármacos anti-TNF
constituyen una alternativa con una eficacia similar73 y una monitorización más sencilla (aunque
con un coste notablemente superior), por lo que
es un fármaco que probablemente tienda a emplearse con menos frecuencia en el futuro. Los EA
más frecuentes han quedado reflejados en la tabla
4. Globalmente son frecuentes, apareciendo en un
31-67% de los pacientes, aunque generalmente son
leves. El principal riesgo son las infecciones oportunistas, un hecho que debe de ser firmemente considerado, especialmente en el contexto de un brote
grave, donde es utilizado con mayor frecuencia. Aunque en alguna serie constituye la causa principal de
mortalidad asociada a este fármaco (2,8%)74, la tasa
de mortalidad global de todas las series publicadas,
con más de 1.200 pacientes tratados, se situaría en
el 1%. El riesgo de infección aumenta con la dosis y
con las asociaciones con otros inmunosupresores,
algo habitual en el brote grave de CU, donde los
pacientes reciben además corticosteroides. Para
intentar minimizar este riesgo se aconseja utilizar,
sobre todo en situaciones de triple inmunosupresión, profilaxis frente al P. jiroveci (P. carinii) con
trimetoprim-sulfamatoxazol (160/800 3 veces/semana)75. Por otro lado, es posible que se pueda evitar la recomendación de prolongar el tratamiento
con ciclosporina 3-6 meses evitando la triple inmunosupresión, dado que los resultados en cuanto a
eficacia podrían ser similares76. También es importante utilizar las dosis mínimas eficaces y en este
sentido la utilización de 2 mg/kg con ajuste posterior para conseguir unos niveles de ciclosporinemia
entre 150-250 ng/ml es tan eficaz como el empleo
de las dosis inicialmente aconsejadas de 4 mg/kg77.
En este punto, es primordial el poder disponer de
una monitorización adecuada con determinación
de sus niveles cada 48 horas o bien diarios, si no
se encuentran dentro del rango aconsejado. Especial importancia tiene la monitorización de algunos
parámetros como la función renal y los valores de
colesterol y de magnesio, dado que la probabilidad
de neurotoxicidad parece mayor cuando están disminuidos. De hecho se aconseja no iniciar el tratamiento si el colesterol es inferior a 120 mg/dl (una
aseveración que se repite constantemente en la
literatura, sin que pueda sustentarse en evidencias
consistentes). Es bien conocido que la ciclosporina
puede elevar los niveles de tensión arterial y la glucemia.
Biológicos: anti-TNF
En el presente apartado se comentan los EA de los
dos agentes biológicos autorizados para el tratamiento de la EII, infliximab y adalimumab y de otros
relacionados con alguno de los que puede utilizarse con la nomenclatura de fármaco fuera de indicación, entre los que se incluyen el certolizumab,
golimumab, natalizumab y ustekinumab.
Los EA de los fármacos anti-TNF se pueden clasificar en 3 grupos en dependencia de su especificidad
(tabla 5): específicos de clase, esto es comunes a
todos los fármacos; específicos de fármaco, en este
caso vinculados al empleo de un biológico concreto, con opción a cambiar a otro agente sin riesgo de
que reaparezca el EA y específicos de la enfermedad, es decir que favorecerían la aparición de infecciones dependientes de la enfermedad, aunque
este punto no está suficientemente aclarado.
La frecuencia de EA en todas las indicaciones, no
solo en la EII, se ha establecido en un reciente
507
Sección 4. Intestino delgado y colon
TABLA 5. Efectos adversos de los fármacos anti-TNF.
Específicos de la enfermedad
E.S. de clase
E.S. específicos de cada fármaco
Infecciones intracelulares
Autoinmunidad
Neoplasias (linfoma)
Inmunogenicidad
Sepsis abdominal
Insuficiencia cardiaca
Alergias
Enfermedad desmielinizante
Hepatotoxicidad
Hematológicos
Raros: Broncoespasmo, retinopatía,
mialgias
metaanálisis78 que incluyó a más de 60.000 pacientes en 163 ensayos clínicos y 46 estudios de extensión. Globalmente, los EA son más frecuentes en
el grupo tratado que en los controles, aunque con
una magnitud muy discreta (OR=1,19; 1,09-1,3). De
hecho, el número de pacientes a tratar para que
aparezca daño (NNH) es de 37. Similares resultados
se obtienen para la retirada de la medicación por
EA, con una OR de 1,32 (1,06-1,64) y un NNH de
37. Es decir que los EA de estos fármacos aparecen
con una frecuencia ligeramente superior al placebo o a los tratamientos clásicos, si bien es cierto
que algunos de ellos pueden ser graves (véase más
adelante).
Infecciones
Si bien el riesgo global de infección asociado al empleo de anti-TNF está bien establecido en la artritis reumatoide79, en la EII no es tan evidente, al no
haberse documentado un aumento de infecciones
frente a los controles, ni en los ensayos clínicos, ni
en los registros publicados. Además, los resultados
en las indicaciones reumatológicas no son necesariamente extrapolables a la EII, porque en general
los pacientes son más jóvenes y con una menor comorbilidad. En el metaanálisis de Peyrin-Biroulet80
que engloba todos los ensayos clínicos publicados
con IFX en la EC hasta ese momento, no se detectaron diferencias en la prevalencia de infecciones
graves cuando se comparó con la observada en
sujetos control. Los resultados con otros fármacos
anti-TNF como el adalimumab81 o el certolizumab82
son similares. Probablemente los ensayos clínicos
no son capaces de detectar diferencias porque la
propia enfermedad puede predisponer a las infecciones, el seguimiento es corto, el número de
pacientes incluidos es relativamente pequeño, en
comparación con otros diseños como los registros,
508
y sobre todo porque la comorbilidad y el riesgo de
infección en general pueda ser más bajo que el
existente en un “entorno real”83. Sin embargo, tampoco los registros TREAT y ENCORE encontraron en
el análisis multivariante un aumento en la tasa de
infecciones graves con respecto a los controles31,84.
Esto ha cambiado recientemente, ya que en la última actualización del registro TREAT85 se encuentra
un aumento discreto pero significativo del riesgo
de infección (HR=1,44; 1,03-2,01). En cifras absolutas, el riesgo es bajo en las series publicadas. En
la más numerosa de Lovaina86 con 734 pacientes y
un seguimiento medio de 58 meses, el porcentaje
de pacientes que desarrolló infecciones era del 6%
frente al 9% en el grupo control, lo que representaba una tasa de 1,6 eventos/paciente-año. En series
iniciales como la de la Clínica Mayo la frecuencia es
superior con un 4% de infecciones graves y hasta
un 0,8% de mortalidad, aunque es cierto que prácticamente todos los fallecimientos tuvieron lugar
en pacientes mayores de 60 años, en un momento
en el que no se conocía por completo el perfil de
seguridad del fármaco (insuficiencia cardiaca, tuberculosis, etc.). En definitiva, y a título orientativo,
la tasa de infecciones graves asociadas al empleo
de estos fármacos y que se mantiene de forma relativamente constante y llamativa en todos los registros y revisiones sistemáticas, se sitúa en alrededor de 5/100 pacientes-año79,4,81,87,88 incluyendo un
0,8-2% de infecciones oportunistas.
El tratamiento combinado con inmunomoduladores, no parece incrementar el riesgo de infecciones
(globalmente consideradas) en los pacientes con
EII, a la luz de los datos proporcionados por estudios que han evaluado la tasa de infecciones en
pacientes con monoterapia, frente a tratamiento
combinado, tanto en ensayos clínicos89, como en
series abiertas86 o estudios poblacionales90. Sin em-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
No solo los fármacos y su asociación aumentan
el riesgo de infección, existen otros factores que
debemos tener en cuenta en la toma de decisiones, unos dependientes de la enfermedad como la
duración, gravedad, malnutrición, etc. y otros dependientes del individuo, como las comorbilidades
existentes o la edad. En este sentido el empleo de
fármacos anti-TNF aumenta no solo las infecciones
graves en pacientes mayores de 65 años, sino también la mortalidad94.
Son múltiples las infecciones que se han descrito
con estos fármacos y no es posible hacer una revisión de todas ellas, por ello nos centraremos en
las que son susceptibles de medidas preventivas
eficaces.
Infecciones bacterianas: tuberculosis
Aunque han sido los fármacos anti-TNF los que han
despertado la alarma sobre esta infección, ya en la
era prebiológicos los pacientes con EII presentaban
un riesgo aproximadamente doble de sufrir esta
enfermedad95, posiblemente en relación con la exposición a corticoides, entre otros factores. Con los
anti-TNF el riesgo de tuberculosis (TBC) está claramente aumentado. En áreas de baja prevalencia, la
probabilidad de desarrollar esta infección es entre
4 y 8 veces superior a la observada en la población
no expuesta96,97, sin embargo en áreas endémicas
como España el riesgo es mucho mayor, con una
incidencia de hasta 90 veces la esperada98. Además,
la presentación es agresiva, con predominio de formas extrapulmonares (60%) y diseminadas (24%)99
y con una mortalidad que oscila entre el 0,9% y el
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Pacientes (%)
bargo, el riesgo de infecciones oportunistas sí parece que aumente con la asociación. En el estudio
de casos-control de Toruner et al.91 la OR para un
inmunosupresor en monoterapia es de 2,9 (1,5-5,3)
frente a 14,5 (4,9-43) para la asociación de 2-3 fármacos. Por otra parte, el perfil de infecciones es diferente para cada medicación, así los corticoides se
asocian más con infecciones fúngicas, los anti-TNF
con procesos granulomatosos y los inmunomoduladores con infecciones víricas, aunque con mucho
solapamiento entre ellos. A pesar de que algunos
estudios sugieren que la combinación con inmunosupresores podría aumentar el riesgo de infecciones92,93, (figura 8) en condiciones de ensayo clínico
controlado (las más rigurosas) esto no es realmente
así. Mención aparte, los corticoides aumentan los
riesgos en muchos estudios (Toruner, TREAT, el registro europeo de infliximab, etc.).
p=0,005
p=0,064
p=0,034
8,9
11,6
9,9
5,7
ADA ADA + IMM ADA + Cx ADA + IMM
+ Cx
Figura 8. Aumento del riesgo de infecciones con la asociación de biológicos con IMM y corticoides. Global de ensayos
clínicos con adalimumab en la enfermedad de Crohn93.
13%100. Los casos de TBC aparecen precozmente
tras el inicio del tratamiento. En el caso del IFX, la
mayoría ocurren tras la 2ª-3ª dosis, por tratarse
de reactivaciones de formas latentes. Las medidas
propuestas por las principales sociedades científicas15,101,102 van dirigidas a la identificación de estas
formas latentes, ya que en estos casos el tratamiento
adecuado ha demostrado ser eficaz. De hecho, tras
la implantación de estos programas de prevención,
las tasas de incidencia han llegado a igualarse con
las de la población general103. Estas medidas incluyen la realización de Mantoux, que en caso de resultar negativo hay que repetir entre 1-8 semanas
después (Booster) (especialmente en pacientes con
tratamiento inmunosupresor), radiología de tórax y
una detallada investigación relativa a la exposición
con posibles contactos. En caso de un Mantoux positivo (induración mayor o igual a 5 mm), radiología
compatible o contacto comprobado reciente, debe
descartarse la existencia de una TBC activa y realizar
quimioprofilaxis con alguna de las pautas existentes, aunque la más frecuentemente empleada es la
isoniazida durante 9 meses102. Es prioritario seguir
estas recomendaciones puesto que un seguimiento
incompleto conlleva un riesgo 7 veces superior de
tuberculosis, algo que se detecta en cerca del 40%
de los tratamientos iniciados104. Una vez hecho el
estudio inicial, no hay que relajar la atención sobre
esta infección puesto que ni la quimioprofilaxis tiene
una eficacia completa100, ni podemos descartar contactos futuros. Aunque no hay recomendaciones en
este sentido, en algunos centros se realiza Mantoux
anual que permitiría identificar en el seguimiento
509
Sección 4. Intestino delgado y colon
EII
Serología VHB
Ac HBc +
Ag HBs +
DNA
DNA y GOT/GPT
VHB crónica
DNA> 2000 UI/ml
↑GOT/GPT
VHB
inactivo
VHB inactivo
DNA>50 UI/ml
Tratamiento
Profilaxis
antiviral
• Tenofovir
• ¿Interferón? (EC) • Entecavir
• Tenofovir
• Lamivudina si
• Entecavir
tto. corto (< 1 año)
Al diagnóstico
Ag HBs y Ac HBc –
Anti HBs +
Vacunación
previa
VHB resuelto
DNA<50 UI/ml
Vigilancia
Anti HBs –
Vacunar
Anti HBs < 10 mUI/ml
Revacunar
Figura 9. Manejo de la hepatitis B en la EII151.
hasta un 8% anual de nuevos diagnósticos de TBC
latente105 (nuevos contactos o falsos negativos de las
determinaciones iniciales). Además es importante la
vigilancia de contactos y síntomas para diagnosticar
y tratar precozmente los casos que se produzcan. Los
IGRA (Interferon-Gamma Release Assays), cuando
están disponibles, aportan varias ventajas, incluyendo su comodidad y rapidez (no es necesario acudir
de nuevo a la lectura), su mayor especificidad, al no
interferir con la vacunación, y su mayor sensibilidad
al conseguir un 10-20%106 más de diagnósticos de
TBC latente. Sin embargo, es difícil que sustituyan al
Mantoux puesto que son pruebas diagnósticas que
tienen una baja concordancia entre sí (k=0,2-0,3)
y sobre todo porque su capacidad diagnóstica está
limitada en un contexto de inmunosupresión107,108.
Por este motivo, probablemente, y al menos en
áreas como la nuestra, deban emplearse conjuntamente.
Otras infecciones bacterianas
Dentro de las infecciones bacterianas cabe destacar
a las infecciones granulomatosas83 como la listerio-
510
sis, nocardiosis o la infección por micobacterias no
tuberculosas. De todas ellas, debe subrayarse a la
primera, dada su gravedad y su tasa de mortalidad,
que puede alcanzar hasta un 30%, a pesar del tratamiento antibiótico102. Medidas dietéticas de carácter preventivo incluyen el evitar la leche y queso no
pasteurizados, carnes poco cocinadas o vegetales
crudos.
Infecciones víricas: Hepatitis B
En el año 2004 se describe por primera vez la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en dos pacientes con EII tratados con IFX que eran portadores
del antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs),
uno de los cuales fallece. Ya se había descrito con
anterioridad esta situación en enfermedades reumatológicas110,111. La probabilidad de reactivación
quedó bien patente en el estudio prospectivo español REPENTINA112, cifrándose en un 36% de los
pacientes con AgHBs que se hallaban en tratamiento inmunosupresor. El único factor predictivo de
que este hecho ocurriera fué la asociación de 2 o
más IMM. A partir de ese momento, se consideró
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
obligado evaluar la situación con respecto a la infección por el VHB antes de iniciar el tratamiento
con anti-TNF, aunque estas recomendaciones se
puedan generalizar al empleo de fármacos con potencial inmunosupresor. En el caso de detectarse
una hepatitis crónica o la presencia del AgHBs, es
obligado iniciar tratamiento antiviral, al menos 3
semanas antes del biológico y prolongarlo al menos 3 meses después de abandonarlo102, siempre
que el estado de la infección virológica lo permita.
Se ha descrito un único caso de reactivación en
ausencia de AgHBs y con AcHBc positivo113 tras tratamiento con IFX. Sin embargo, este hecho parece
excepcional y en una serie reciente que incluyó a
72 pacientes con este patrón de infección, no logró
demostrarse la replicación del virus B en ninguno
de ellos tras el tratamiento con IFX114. Por este motivo, no se recomienda en la actualidad realizar profilaxis sistemática en pacientes con AcHBc positivo
y AgHBs negativo, aunque esto no excluye una vigilancia cuidadosa de los marcadores y del DNA viral.
Finalmente, en todos los pacientes con EII es aconsejable la vacunación frente al VHB, idealmente en
el momento del diagnóstico. En todos los casos se
aconseja una vigilancia monitorizando los títulos de
anti-HBs con periodicidad, ya que hasta un 57% de
los pacientes pierden la protección al cabo de un
año de seguimiento115. En la figura 9 se describe el
manejo de la hepatitis B en pacientes con EII.
En la hepatitis C no parece que los inmunomoduladores tengan un efecto deletéreo sobre la replicación viral, por lo que estos tratamientos se pueden
iniciar o continuar si es preciso102. En el caso particular de los fármacos anti-TNF tampoco parece que
influyan sobre la evolución de la hepatitis C, aunque el número de pacientes recogido en la literatura (85 pacientes en 11 publicaciones) es todavía
escaso116.
Dentro de las infecciones víricas habría que destacar a la reactivación del virus JC con aparición de
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), tal
como se ha observado tras el tratamiento con algunos biológicos como natalizumab, efalizumab y
rituximab117. Ninguno de ellos está aprobado para
el tratamiento de la EII, aunque el natalizumab está
disponible en Europa bajo la fórmula de tratamiento fuera de indicación (uso compasivo) pero sometido a un estrecho programa de vigilancia (TOUCH
prescibing program). La legislación obliga en este
supuesto a su administración en monoterapia, aunque esto no evita que pueda aparecer la LMP118. La
incidencia estimada es de 1 caso/1.500 pacientes
tratados119 y su pronóstico es infausto en la mayoría de los casos, aunque recientemente se ha publicado un enfermo tratado con éxito y sin secuelas
graves120.
Virus como el HHV-6, Epstein-Barr y CMV no parecen tener un papel destacado tras el tratamiento
con biológicos121. Destacar al VVZ con el que se
han descrito casos de infecciones graves tanto con
corticoides, como con inmunomoduladores o biológicos122. Por este motivo, ante la aparición de una
infección por este virus se aconseja retirar la inmunosupresión temporalmente e iniciar tratamiento
antiviral102.
Infecciones fúngicas y parasitarias
Son múltiples las infecciones descritas102 aunque
poco frecuentes. Deben destacarse la infección por
P. Jiroveci (anteriormente P. Carinii) por su elevada mortalidad (hasta un 27%)123. Es posible utilizar
tratamiento quimiopreventivo (cotrimoxazol 160800 mg 3 veces/semana, p.o) que adoptaremos en
función de la prevalencia local. En general, se aconseja en caso de triple inmunosupresión cuando uno
de los fármacos corresponde a un anti-TNF102 o ciclosporina como ya se ha mencionado.
Neoplasias
De forma global las neoplasias no se han encontrado con más frecuencia en los pacientes en tratamiento con anti-TNF en los diferentes tipos de
estudios: ensayos clínicos80, registros124, estudios
de cohortes125 o series abiertas86. En la artritis reumatoide (AR), un metaanálisis de los ensayos clínicos publicados hasta ese momento, encontraba un
riesgo aumentado de neoplasia en pacientes que
recibían dosis altas79 del fármaco. De nuevo, estos
datos no son necesariamente extrapolables a la EII
por el diferente riesgo basal de neoplasia en ambas patologías o por una edad media superior en la
AR. Recientemente la European Medicines Agency
ha publicado un metaanálisis con 22.000 pacientes
en 74 ensayos clínicos en todas las indicaciones
posibles y con todos los fármacos anti-TNF, encontrando un riesgo de neoplasia similar al de los controles126 salvo para el cáncer de piel no melanoma
(CPNM) con un riesgo relativo de 2,02 (1,11-3,95).
Un riesgo similar encuentran en el estudio de casos-control anidado127 comentado a propósito de
los tiopurínicos, por lo que las recomendaciones
de prevención para estos fármacos son extensivas
a los anti-TNF.
511
Sección 4. Intestino delgado y colon
El linfoma es la neoplasia que más preocupación
ha suscitado, no solo por un riesgo aumentado,
sino por la descripción de formas especialmente
graves como el linfoma hepatoesplénico. El único
metaanálisis128 que valora este aspecto y que incluye cerca de 9.000 pacientes con un seguimiento
medio de 74 semanas, encuentra una incidencia de
6,1 casos/10.000 persona-año (PA) frente a los 2 casos/10.000 de la población general, lo que la hace
tres veces superior (SIR=3,23; 1,5-6,9) y similar a la
encontrada con las tiopurinas. Datos procedentes
del registro prospectivo francés RATIO que incluye
a pacientes de todas las indicaciones, no solo EII,
apoyan estos resultados al encontrar una incidencia de 4,2 casos/10.000 PA doblando a la de la población general129.
El linfoma hepatoesplénico es una entidad excepcional habiéndose descrito 36 casos en la EII130, habitualmente asociado a inmunosupresores tiopurínicos o bien a la utilización conjunta de éstos con
fármacos anti-TNF. Su incidencia calculada aproximada se situaría en torno a 1:22.000 pacientes con
tratamiento combinado y algo menor (1:45.000)
para la monoterapia con tiopurinas. Aparece generalmente en pacientes varones y menores de 35
años, aunque hay casos descritos por encima de
dicha edad. Su pronóstico es generalmente infausto, lo que ha llevado a la recomendación de evitar
la asociación de tiopurinas y anti-TNF en pacientes
jóvenes67.
Existen menos datos que con los fármacos tiopurínicos sobre el papel de los anti-TNF en la displasia
cervical. Un único estudio casos-control45 encuentra una incidencia discretamente elevada con respecto a la población general (1,82; 1,39-2,39), pero
no con respecto a pacientes con EII y sin esta medicación (1,25; 0,65-2,40), por lo que los resultados
son contradictorios. En todo caso, la magnitud de
la asociación es pequeña y no cambia la recomendación de las revisiones ginecológicas que establezcan las sociedades correspondientes.
El cáncer de pulmón se ha encontrado con una
frecuencia mayor de la esperada en alguna serie
abierta (hasta un 23% en pacientes fumadores mayores de 65 años), incluso con algún caso de regresión espontánea tras la retirada del anti-TNF, lo que
apoya la responsabilidad del fármaco en su aparición. Además, en un ensayo clínico con infliximab
realizado sobre 157 pacientes con EPOC se detectaron 9 casos de este tipo de tumor en el grupo tratado y 2 casos más en el seguimiento posterior, frente
512
a un solo caso en el grupo control. Por este motivo,
aunque el abandono del hábito tabáquico resulta
prioritario en todos los casos, cobra más importancia, si cabe, cuando el paciente está siendo tratado
con tratamiento inmunosupresor o biológico.
Reacciones locales e infusionales
La administración de proteínas exógenas tiene el
potencial de inducir inmunogenicidad con aparición de anticuerpos frente al fármaco que estemos
administrando, bien anticuerpos antiinfliximab
(ATI) o antiadalimumab (AAA). Estos anticuerpos
se han correlacionado con pérdida de respuesta al
fármaco y la aparición de reacciones infusionales131
o reacciones locales132 aunque no se encuentran en
todos los pacientes que experimentan este tipo de
EA. De hecho, su valor predictivo positivo es solo
del 36%133. Las reacciones infusionales se presentan hasta en un 27% de los pacientes cuando el
tratamiento es episódico y en un 4-6% en el caso
de que el tratamiento de mantenimiento sea continuo. Menos de un 3% de los pacientes tratados se
ven obligados a interrumpir o abandonar la terapia
por esta razón. En el caso del adalimumab, las reacciones locales serían el equivalente y se presentan
hasta en un 19% de los pacientes tratados, si bien
es excepcional que motiven la sustitución del fármaco (menor de 1%)134. Las reacciones infusionales
pueden ser agudas (aparecen durante la infusión
o poco después de retirarla) o retardadas. Son similares a una reacción anafiláctica de intensidad
variable y se manifiestan por síntomas como palpitaciones, sudoración, mareo, con o sin hipotensión, dolor torácico, disnea, urticaria y fiebre en
casos graves. La administración concomitante de
inmunosupresores o la premedicación con corticoides tienen un papel protector135. Sin embargo, se
consideran reacciones anafilactoides al no tener las
características de una reacción de hipersensibilidad
tipo I, y no estar medidas por la IgE. Su tratamiento consiste en detener la infusión y reintroducirla a
ritmo creciente, junto con la administración de antihistamínicos y corticoides en los casos graves. En
las siguientes infusiones la mayoría de los autores
recomiendan premedicación (sobre todo si la reacción fue grave), aunque existe escasa evidencia al
respecto133. Las reacciones infusionales retardadas
aparecen entre 3-12 días después de la infusión y
se caracterizan por mialgias, artralgias, rash, fiebre o urticaria. Generalmente aparecen cuando ha
existido un periodo más o menos largo sin administración del fármaco.
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
TABLA 6. Efectos adversos de base inmune como
complicación del tratamiento con anti-TNF
Switch
Sistémicas
• Lupus medicamentoso
+
• Vasculitis
?
• Sarcoidosis
+
Órgano-específicos
• Cutáneos→Psoriasis
–
• Enf. desmielinizantes y polineuropatías
?
• Uveítis
?
• Hepatitis
+
• Renales (Sd. nefrótico y glomerulonefritis) ?
• Neumonitis intersticial
?
aunque si se buscan intencionadamente pueden
aparecer hasta en un 62%140. Las lesiones pueden
ser muy variadas: vasculitis leucocitoclástica, piel
seca, pustulosis, infecciosas, etc., siendo las más
características las lesiones inflamatorias eczematiformes y psoriasiformes. En general, bien por su
extensión limitada o por buena respuesta al tratamiento tópico solo obligan a suspender el anti-TNF
en un 1% de los pacientes, aunque en el caso de las
lesiones inflamatorias este porcentaje asciende a
un 22-34%140,141. Las localizaciones más frecuentes
de las lesiones psoriasiformes son el cuero cabelludo, las flexuras (“psoriasis inversa”) y la pustulosis
palmoplantar, esta última muy característica. La
retirada del fármaco consigue el control de las lesiones en la mayoría de los casos, pero tras la reintroducción o el cambio a otro anti-TNF es habitual
que reaparezca la sintomatología141.
Manifestaciones neurológicas
Fenómenos autoinmunes
Existen múltiples manifestaciones de base inmune
que se han asociado al empleo de fármacos antiTNF (tabla 6). Todos ellos aparecen con una frecuencia excepcional, salvo las manifestaciones cutáneas, y en la mayoría de los casos son específicas
de grupo, es decir que el cambio a otro anti-TNF
conlleva la reaparición del EA. Sin embargo, en algunos casos como la sarcoidosis, hepatitis autoinmune o el lupus, el cambio a otro fármaco del mismo grupo permite continuar el tratamiento136,137.
La aparición de marcadores de autoinmunidad
durante el tratamiento es muy frecuente con aparición de ANAs hasta en un 44-56%138,139. Aunque
este fenómeno suele ocurrir generalmente de
forma precoz, no conllevan un riesgo elevado de
lupus medicamentoso, por lo que su determinación sistemática no está recomendada. En series
abiertas138,139, se sitúa en un 1% aproximadamente,
predominando la afectación articular y cutánea. La
afectación visceral, sin embargo, es excepcional.
Los factores de riesgo que se asocian a la aparición
de este EA son la edad avanzada y unos niveles de
anti-DNA mayores o iguales a 9 U/ml. Los IMM, por
el contrario, parecen tener un papel protector138.
Lesiones cutáneas
Las lesiones cutáneas asociadas al tratamiento con
fármacos anti-TNF se observan hasta en un 20%
de los pacientes tratados en series retrospectivas86
Se ha descrito la aparición o exacerbación de enfermedades desmielinizantes previas, principalmente
esclerosis múltiple, por lo que se debe evitar en
este grupo de pacientes. La frecuencia estimada
es de 1/1.000 PA y los síntomas más frecuentes
son parestesias, alteraciones visuales, confusión y
alteraciones de la marcha. La retirada del fármaco
conlleva la resolución de los síntomas en casi todos
los casos, aunque no siempre142. Es cierto que la esclerosis múltiple podría estar aumentada en la EII143
pero la secuencia temporal y sobre todo la resolución tras la retirada apoya el papel de los fármacos
anti-TNF en la aparición de este EA. Se han descrito muchos otros EA neurológicos, aunque con una
frecuencia excepcional, entre los que se incluyen:
síndrome de Guillain-Barré144, neuritis óptica o neuropatía desmielinizante.
Gestación y lactancia
Los estudios más amplios publicados49 con infliximab que incluyen las gestaciones recogidas en el
registro TREAT (66) o las de la base de datos Infliximab Safety Database (96) no detectan un aumento
del riesgo de abortos o prematuridad con este fármaco. Con adalimumab, los resultados del estudio
OTIS son similares, aunque en este caso se observa
un aumento de abortos espontáneos que pudieran
explicarse más por la actividad de la enfermedad
que por el propio fármaco. En estas series no se
ha detectado un aumento de malformaciones,
aunque en una revisión de más de 120.000 EA con
anti-TNF registrados en la base de datos de la FDA
513
Sección 4. Intestino delgado y colon
TABLA 7. Medidas preventivas a adoptar ya desde el diagnóstico para prevenir complicaciones del tratamiento
Evaluación previa al tratamiento inmunosupresor
Educación
❱❱ Historia clínica
•
Aprendizaje de síntomas de alarma
• Antecedentes de viajes o estancias en áreas tropi cales
•
Evitar exposición solar
•
Listeria: evitar leche no pasteurizada y comidas
procesadas (patés, embutidos)
• Antecedentes de infecciones bacterianas o fúngi cas (intertrigo, candidiasis vaginal u oral)
• Antecedentes de contactos con pacientes con
tuberculosis
• Vacunación BCG
• Antecedente de infección tuberculosa latente o
activa
• Historia de infecciones víricas: VVZ, VHB, VHS
• Vacunaciones previas: DTP, VHB, etc.
❱❱ Examen físico
• Investigar la presencia de infecciones activas
locales o sistémicas
• Salmonella: evitar huevos y carnes poco cocinadas
Vacunaciones
❱❱ Contraindicadas si inmunosupresión (administrar
antes, idealmente al diagnóstico)
•
Varicela
•
Sarampión, rubeola y parotiditis (bajo riesgo en
adultos en países industrializados)
•
Tifoidea oral, cólera oral o fiebre amarilla en caso
de viajes a países endémicos
❱❱ Aconsejadas en inmunodeprimidos
• Evaluación de la salud bucodental
•
Papilomavirus
• Visita ginecológica y citología cervical
•
DTP cada 10 años
❱❱ Laboratorio
•
Gripe anualmente
• Proteína C reactiva
•
Neumococo cada 5 años
• Sedimento/urocultivo en pacientes con síntomas
antecedentes de infecciones urinarias
•
VHB (3 dosis)
• Serologías: VVZ, CMV, VHC, VHB, HIV
• Antituberculosa: contactos recientes, pacientes
PPD positivos (≥ 5 mm) o signos TBC residual no
tratada en Rx tórax
• Examen de heces y serología estrongiloides en
pacientes con estancias en áreas tropicales
❱❱ Otros
• Intradermorreacción tuberculínica o PPD
• Radiología de tórax
Quimioprofilaxis
• Anti-pneumocistis jiroveci: considerar en función
de la prevalencia local en caso de 2 o más IMM o
CD4 ≤ 300/μl
Tratamiento de infecciones víricas subyacentes
• VHB: iniciar tratamiento antiviral al menos
3 meses antes (sobre todo del biológico)
• VIH: considerar tratamiento anti-TNF solo si
CD4≥500/μl
se encontraron 61 malformaciones congénitas, la
mayoría con alguna de las incluidas en la asociación
conocida como VACTERL (anomalías vertebrales,
atresia anal, defecto cardiaco y anormalidades renales, traquoesofágicas o de las extremidades)145.
Sin embargo, no se conoce la incidencia real, que
probablemente sea muy baja, y además la malformación completa solo estaba presente en un niño.
Datos no publicados de un estudio español multicéntrico demuestran que los biológicos, como las
tiopurinas, son fármacos seguros en el embarazo,
514
en un estudio de más de 600 embarazos y sus correspondientes controles (Gisbert JP et al., comunicación personal).
Tanto el infliximab como el adalimumab experimentan un paso activo por la placenta detectándose niveles en el recién nacido hasta 6 meses después del parto por lo que se ha recomendado evitar
su administración, siempre que sea posible, a partir
de la semana 30 de la gestación para el infliximab
y de la 32-34 para el adalimumab y así evitar inter-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas
de la enfermedad inflamatoria intestinal
TABLA 8. Vacunaciones recomendadas en pacientes con EII.
Vacuna
DosisComentarios
Recomendaciones ECCO
Papilomavirus
0,1-2,6
9 a 26 años
Neumococo
1 dosis
Repetir cada 3-5 años
Comprobar eficacia
VHB
0,1,6
Gripe
1 dosis
Anual
Varicela
2 dosis
No en inmunodep.
Otras recomendaciones (British Society of Rheumatology)
Haemophilus BÚnica
-
Meningococo C
Única
-
Zoster*
Única
> 50 años
0,6
Booster 10 años
VHA
ferencias con las vacunaciones, fundamentalmente
rotavirus y BCG que son las que están elaboradas
con gérmenes vivos. La lactancia probablemente
sea segura, al no detectarse niveles de infliximab146
o mínimos de adalimumab147.
Otros efectos secundarios
Insuficiencia cardiaca
Del empleo de anti-TNF a en dos ensayos clínicos en
pacientes con insuficiencia cardiaca se desprende
que estos fármacos están contraindicados en grados
avanzados de la enfermedad (NYHA III y IV) al encontrarse un aumento de la mortalidad133. La incidencia
de este tipo de complicación es de 3/1.000 PA de forma global, siendo mucho menor en pacientes menores de 50 años (1/3.333 PA). Hay que tener presente
que hasta en un 50% de los casos puede aparecer
en pacientes sin insuficiencia cardiaca o factores de
riesgo cardiovascular, siendo lo habitual la resolución del cuadro tras la retirada del biológico142.
Comunicación de riesgos al paciente
La comunicación al pacientes de las complicaciones
del tratamiento es fundamental que se haga de
forma adecuada para que la percepción del riesgo
sea la correcta, sin infraestimar ese riesgo. Existen
pocos datos publicados al respecto, pero en una
entrevista realizada por el Dr. Siegel a pacientes en
una reunión de la CCFA, hasta un 45% de ellos no
recordaban la conversación con su médico sobre
los riesgos de la medicación y una proporción im-
portante (47%) los infraestimaba148. Por este motivo, es importante proporcionar la información de
una forma adecuada, utilizando riesgos absolutos
en lugar de relativos y evitando porcentajes pequeños poco intuitivos (p. ej.: 0,01%) o términos imprecisos como “raro”. Suele ser de utilidad expresar
estos riesgos en forma de gráfica o ponerlos en relación con situaciones de riesgo percibido conocidas149. Por último, siempre hay que destacar que la
relación de riesgo-beneficio en los pocos estudios
que hay publicados es favorable al fármaco2.
Medidas preventivas
Es importante incorporar como parte fundamental
del manejo de los pacientes con EII una serie de
medidas preventivas encaminadas a evitar complicaciones, fundamentalmente infecciosas, derivadas del tratamiento o de la propia enfermedad.
Este tipo de medidas hay que adoptarlas de forma
ideal desde el mismo momento del diagnóstico, no
solo porque no vamos a retrasar la introducción de
fármacos con potencial inmunomodulador, cuando
sean necesarios, sino porque van a ser más eficaces, especialmente las vacunas, cuando estos tratamientos aún no se han introducido.
Entre las actuaciones a realizar se incluyen (tabla 7):
❱❱ Una evaluación previa del riesgo del paciente.
❱❱ Medidas preventivas propiamente dichas que
incluyen quimioprofilaxis cuando corresponda
(tuberculosis, P. Jiroveci, hepatitis B), vacunaciones (tabla 8) y educación del paciente sobre
515
Sección 4. Intestino delgado y colon
síntomas de alarma, evitar exposición solar, o
consejos dietéticos.
❱❱ Dado que las medidas recomendadas son muchas y que es relativamente frecuente su incumplimiento150 puede ser de utilidad la adopción
de listas de comprobación o checklist. En http://
gow.im/w5 se pone a disposición del lector un
ejemplo.
❱❱ Por último, para intentar minimizar riesgos es
importante una monitorización estrecha de
estos pacientes para intentar un diagnóstico y
tratamiento precoz de los EA, cuando se producen, disminuyendo al máximo sus consecuencias. Finalmente debe optimizarse la relación de
riesgo-beneficio para cada paciente, teniendo
en cuenta no solo los EA del tratamiento, sino
las características particulares de cada paciente.
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