Download papel de la quimioterapia metronómica

CANCER DE MAMA METASTÁSICO
PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA METRONÓMICA
Dra. S. Del Barco
H. Josep Trueta, ICO Girona
[email protected]
1.
2.
3.
4.
5.
6.
INTRODUCCIÓN
DEFINICIÓN Y RACIONAL
MODO DE ACCIÓN
LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA
ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA
CONCLUSIONES
Administrar el tratamiento en CMM más tiempo se asocia a :
SLP
SG
Genari et al, J Clin Oncol 2011; 29:2144-9
Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials
Cáncer de mama metastásico:
 Los tratamientos con taxanos o antraciclinas se consideran como la
primera opción de tratamiento en CMM HER2 negativo
 No es realista su utilización hasta progresión debido a su toxicidad
acumulativa
Estrategias para incrementar la duración del tratamiento:
 Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad
Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.
IMELDA: Añadir Capecitabina en mantenimiento tras 1ª L de QT aumenta la SG
Capecitabina: Sd mano pie
(G3=31% vs 0%)
Discontinuidad del tratamiento: 10%
Limitaciones del estudio:
 Randomización sólo para respondedores (excluye pts resistentes
 Se incluye Bevacizumab en las 2 ramas
Gligorov J et al. Lancet Oncol 2014;15(12):1351-60.
Otras estrategias para incrementar la duración del tratamiento:
 Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad
 Monoquimioterapia secuencial durante un determinado número de
ciclos
 Quimioterapia metronómica
Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.
1. INTRODUCCIÓN
2. DEFINICIÓN Y RACIONAL
3.
4.
5.
6.
MODO DE ACCIÓN
LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA
ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA
CONCLUSIONES
Qué es la quimioterapia metronómica?
• Término acuñado 2000 por Douglas Hanahan
• Consiste en la administración frecuente y sin largos intérvalos de
descanso de un fármaco a dosis por debajo de la dosis máxima tolerada,
durante un tiempo prolongado y sin toxicidad
Quimioterapia pulsátil, esquema convencional (cada 3 semanas)
3 semanas
3 semanas
3 semanas
Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema semanal
Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema diario
Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36
Es importante puntualizar que cuando decimos dosis bajas, nos
referimos a la dosis en cada administración, no en la cantidad
de citotóxico total acumulado ( dosis densas)
Características de la QT metronómica
La quimioterapia metronómica se dirige al
endotelio o estroma tumoral en lugar de
dirigirse al tumor
Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36
INDICE TERAPEÚTICO
El beneficio global de la terapia oncológica depende del índice terapéutico, un
balance entre la actividad antitumoral conseguida y el nivel de las toxicidades
asociadas al tratamiento
Muller PY, Milton MN. Nat Rev Drug Discov 2012 Oct;11(10):751-61
G Bocci& G Francia, eds. Metronomic Chemotherapy: Pharmacology and Clinical Applications. Berlin: Springer-Verlag; 2014:263-279.
Dosis máxima tolerada
QTM
 Modelo clásico administración QT
 Los efectos tóxicos precisan de
descanso para la recuperación
hematológica
 Dirigida a respuesta biológica del
huésped
 MTD induce regulación al alza de la
respuesta inflamatoria
 Dirgida sólo cél. tumorales en
proliferación
 Retrasa la progresión
 Selecciona
resistente
una
población
 Mecanismo de acción lento, evita la
selección de cél tumoral resistente
Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.
Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.
Ventajas de la QT metronómica
 Reduce el nivel de toxicidad
 Disminuye o elimina la necesidad de soporte con factores de
crecimiento para acelerar la recuperación por mielosupresión
 Al ser esquemas de baja toxicidad, están especialmente
indicados para tratamientos prolongados que aumenten el
control de la enfermedad preservando la calidad de vida
 Puede tener efecto anti-tumor superior, en términos de
prolongación de supervivencia, a los regímenes convencionales (
target vasculatura tumoral)
Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36
34 artículos:
31.12.2014 – 23.05.2016
Montagna E. Cancer Treatment Reviews 40 (2014): 942-950
1. INTRODUCCIÓN
2. DEFINICIÓN Y RACIONAL
3. MODO DE ACCIÓN
4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA
5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA
6. CONCLUSIONES
Mecanismos contribuyen a la eficacia de la quimioterapia metronómica
Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)
Regulación de la angiogénesis: Balance entre inhibición y estimulación
Vaso sanguíneo estable
Basement
membrane
Vaso sanguíneo angiogénico
Endothelial cell
Lumen
Pericyte
Tie2
Cell junction
Basement
membrane
Lumen
Endothelial
cell
Stalk cells
Tip cell
Angpt1
Pericyte
Leukocyte
Leukocyte
VEGF
Lumen
Integrin Angpt2
?
Tie2
Weibel-Palade
body
Angpt2
?
Hypoxia
Angpt1
Angpt1
Angpt2
Blood vessel
Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest 2011;121:2157-9
Albini A et al. Nat Rev Clin Oncol 2012;9:498-509.
•
Acciones directas en
células endoteliales
las
•
↓ proliferación de células
endoteliales=>
↓
neovasculatura del tumor
•
↓ movilización de las
células
progenitoras
endoteliales (CPE)
• Apoptosis
de
células
endoteliales
circulantes
(CEC)
Acción
indirecta
como
aumentar los niveles de
Trombospondina-1 (TSP-1)
(potente inhibidor de la
angiogenesis)
Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)
Regímenes a DMT
Actividad de la recuperación vascular durante los
períodos en los que no se adminstra fármaco
debido a la regulación de los factores proangiogénicos
Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer
Administración
metronómica
Incremento del efecto antivascular
por bloqueo de la recuperación
de la neovascularización sin
aumento de los efectos adversos
Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer
CEL. ENDOTELIALLES PROGENITORAS como marcador farmacodinámico de VRLm
en ratones: determinación de la Dosis Optima Biológica
MDA-MB-231/LM2-4 cáncer de mama
humano tratado con VRL oral administrada 3
días a la semana a la dosis indicada
Dosis óptima terapéutica , es decir
la dosis que induce la mayor
reducción de niveles de CPE viables y
la reducción del volumen del tumor,
con una mínima o ausencia de
toxicidad
Reagan-Shaw S, pNroihfaels Msio, nAahlms ad N. FASEB J 2008;22(3):659-61.
Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.
Hipoxia severa confiere Resistencia a la acción antiproliferativa de la VRL
Proliferación a 24 horas
Proliferación a 72 horas
Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.
Hay biomarcadores de respuesta clínica?
• VEGFR-1 & VEGFR-2… posibles pero no confirmados en QT
metronómica
• Células circulantes endoteliales y sus progenitores se correlacionan
como biomarcadores de angiogénesis y por ende, de agresividad:
 Niveles basales fueron predictores de respuesta al tto y
evolución.
 Problema: no estandarizado
• Macrocitosis: se ha relacionado con PD en pacientes en tratamiento
con capecitabina + CTX+ Bevacizumab (marcador precoz de
respuesta)
• miRNA circulante predictores de respuesta ( 451, 122, 142.. )
Bertolini, F. et al. Cancer Res. 63, 4342–4346 (2003); Shaked, Y. et al. Cancer Cell 7, 101–111 (2005); Shaked, Y. et al. Blood 106, 3058–3061 (2005);
Dellapasqua, S. et al. Breast 21, 309–313 (2012); Emmenegger, U. et al. Ann. Oncol. 25 (Suppl. 4), 178P (2014).
Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39(1):1-10.
Acción inmunomoduladora
- Inducción
a
la
muerte
inmunogénica de la célula
cancerígena
¿Cómo lo consigue?
- Aumentando la presentación del
antígeno
mediante
la
modulación de las células
dendríticas
- Depleccionando las células T
reguladoras
- Modulando de las células
supresoras de origen mieloide
(MDSC)
- Aumentando
la
actividad
citotóxica de las células inmunes
efectoras ( células T y células
Tγδ) Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)
Ciclofosfamida metronómica: Restaura la inmunidad
Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1.Neoplasia. 2014 Jan;16(1):84-96.Intermittent metronomic drug schedule
is essential for activating antitumor innate immunity and tumor xenograft regression.
.
La quimioterapia metronómica puede restablecer
un perfil favorable de células T
Circulating numbers of Tregs before (D0) and 1
month after (D30) initiation of metronomic
chemotherapy and for healthy volunteers (HV)
Treg evolution as absolute number before (D0)
and 1 month after (D30) initiation of metronomic
therapy
Ghiringhelli F et al. Cancer Immunol Immunother 2007;56(5):641-8.
Kareva I et al. Metronomic chemotherapy: an attractive alternative to maximum tolerated dose therapy that can
activate anti-tumor immunity and minimize therapeutic resistance. Cancer Lett. 2015 Mar 28;358(2):100-6
Acción citotóxica
 Reducción del número de células
“progenitoras ” ( CD133/ CD44+)
 Inhibición del Factor de
Inhibición de Hipoxia- FHI-1α
 Modulación de la evolución
clonal tumoral
Orr BA, Eberhart CG. Clin Cancer Res 2015;21(1):18-23.
Endothelial cells filter
the passage of immune cells …
… but tumour cells change this process
Motz GT, Coukos G. Nat Rev Immunol 2011;11(10):702-11.
COMBINACION DE TERAPIAS PARA MERJORAR BENEFICIO CLINICO
Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5047-56
• Combinaciones de
tratamientos pueden ser
sinérgicos
( PD- 1, CTLA -4 , QT, inhib
TK, vacunas .. )
• Varios jugadores en la
cascada inmune contra el
cáncer , (células T, NK,
linfocitos citotóxicos)
• Múltiples puntos de
control y las vías de
señalización que deben
ser activados
adecuadamente o
inhibidos para permitir
éxito aclaramiento
Terapias convencionales contra el cáncer
pueden ayudar a crear un microambiente
tumoral inmunogénico
Provides a rationale
for combination
therapy with
conventional agents
plus immunotherapy
Sharma P, Allison JP. Science 2015;348(6230):56-61.
1. INTRODUCCIÓN
2. DEFINICIÓN Y RACIONAL
3. MODO DE ACCIÓN
4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA
5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA
6. CONCLUSIONES
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
• Dosis usadas son empíricas
• Precisamos estudios preclínicos que integren datos PK y
permitan establecer relación entre concentración
plasmática con actividad antitumoral
• Parámetros PK (Css) se afecta con disfunción orgánica, med. Complementarias,
edad, cumplimiento de tratamiento ( fármacos orales), variabilidad genetica
CTX:
• Efecto farmacológico mantenido, pero su AUC se incrementa con la edad
• Diferentes esquemas provocan diferentes concentraciones plasmáticas
• Efecto antitumoral por diferentes mecanismos de accion ( inhib
angiogénesis o activación sistema inmune innato) difiere según la dosis
Microtubule binding agents
• Inhibe función cel. endotelial
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
o
o
o
o
PK lineal
Ratio concentración: dosis constante
Incremento proporcional en concentración al escalar dosis
Css para VNR & 4-O-deacetylvinorelbina se alcanza a los 14d, sin acúmulo de dosis
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
Clinical optimization of the exact dosage and timing of metronomic
chemotherapy might need to be adjusted considering each patient´s
INMUNE STATUS, TYPE OF TUMOUR, and OPTIMAL PLASMA
CONCENTRATION of the drug administered toachieve the desired
mechanims of action
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
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INTRODUCCIÓN
DEFINICIÓN Y RACIONAL
MODO DE ACCIÓN
LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA
5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA
6. CONCLUSIONES
¿Qué fármaco utilizar?




Fármacos con actividad probada en CM
Fármacos preferiblemente orales, para evitar visitas al hospital
Sin efectos adversos acumulativos
Que preserven la calidad de vida del paciente
¿Cómo administrarlo?
 IV contínua (5FU)
 Oral contínua (Prodrogas 5U )
 semanal (doxorubicina)
 cronomodulada (5FU)
 metronómica
Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
6 estudios previos fase II, PFS 6 meses
Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534
Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534
Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534
Mayoria de estudios con QTM se ha centrado en
• QTM como una alternativa a un esquema convencional de QT
con un mejor perfil de tolerancia
• Como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento
estándar que podría prolongar la eficacia de un tratamiento
convencional ( CAMELIA, MAVERICK)
• Como partner con un agente inmunológico , antiangiogénico y
anti HER2
• Como partner con tratamiento endocrino
Fulvestrant + capecitabina (1) : 2 línea PFS 25 meses
Fulvestrant + CTX/MTX (2): BC 56%
(1) Schwartzberg LS. Clin Breast Cancer 2014; 14: 13-19. (2) Aurilio G. Breast J 2012; 18: 470-474
Aplicaciones nuevas:
sistemas de liberación con nanopartículas
• Freely distributed small – molecule drugs without
tumour specific biodistribution to reduce accumulated
dose and improve effectiveness on tumor blood
vessels without affecting antitumor efficacy
• Nanoparticles target the tumor vascular endothelial
cells directly
 Efficacy with EndoTAG-1 ( paclitaxel cationic liposomes
that target tumor vessels)
 SP5-2- conjugated nanoparticles with docetaxel
CONCLUSIONES
 La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar
el control de la enfermedad minimizando los efectos adversos
de las dosis convencionales.
 Implica un tratamiento quimioterapéutico de larga duración a dosis
relativamente bajas, sin paros de administración.
 La quimioterapia metronómica se diseñó para:
• Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor
• Minimizar la toxicidad
 Los fármacos orales se adapta particularmente bien a la quimioterapia
metronómica
 Opción : mantenimiento en RH negativos CMM
 Mecanismos de acción de QT metronómica no son específicos de un único
subtipo molecular, tal vez estudios futuros deberán focalizarse en los diferentes
subtipos biológicos
GRACIAS