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XIV Jornadas Invernales de Epilepsia FRONTERAS: DEMARCANDO LA EPILEPSIA Y SU MANEJO Cannabinoides y Epilepsia ¿An1epilép1cos o epileptógenos? Dra. Carla Manterola M Residente de Neurología Infan1l U. Chile – H. Luis Calvo Mackenna La Tercera. 19 marzo, 2014 La Tercera. 6 de marzo. 2014 Epilepsia. Mayo 2014 Cannabis SaNva en Medicina •  4000 AD: Dolor y convulsiones. •  2000 AD: Asirios: –  “ganzi‐gun‐nu” la droga que se llevaba la mente –  Efectos médicos. •  100 DC: China –  MúlNples afecciones –  Exceso podría llevar a ver demonios •  Siglo 19: Introducción a Europa y EEUU –  AnNeméNco, anNespasmódico, analgésico e hipnóNco •  Siglo 20: Preocupación por su uso recreacional Marihuana •  489 compuestos •  70 cannabinoides •  ∆9‐Tetrahidrocannabinoide (THC) •  Cannabidiol –  Su concentración determina los diferentes efectos terapéuNcos y psicoacNvos Koppel et al. Neurology. 2014 THC en Muestras de Marihuana Longo. NEJM. 2014 Riesgos del uso de Marihuana Longo. NEJM. 2014 Uso de Marihuana como tratamiento médico Longo. NEJM. 2014 SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Sistema Endocannabinoide •  Endocannabinoides endógenos: –  Anandamina –  2‐araquidonoilglicerol •  Receptores : –  CB1 –  CB2 Laprairie et al. BriNsh Journal of Pharmacology. 2012 Receptores Endocannabinoides: CB1 •  Gen codificado en: 6q 14‐15 •  Proteína de 7 hélices transmembrana. Mukhopadhyay et al. CPL. 2002 Receptores Endocannabinoides: CB1 Laprairie et al. BriNsh Journal of Pharmacology. 2012 Receptores Endocannabinoides:CB1 •  Ganglios de la base, sustancia nigra, globo pálido, cerebelo, hipocampo y corteza. •  En diferentes Npo neuronales. •  Rol en la moNvación y cognición. Hill et al. Biology of Mood & Anxiety Disorders. 2013 CB1 CB1 ↑ Ca++ CB1 Gi/o Endocannabinoides Inhibición cAMP AcNvación de proteinas kinasas Regulación de canales de Ca++ Apertura de canales de K+ CB1 CB1 CB1 Degradación enzimáNca: ‐ Monoacilglicerol lipasa ‐ Amida hidrolasa de ácidos grasos GLUT GABA CB1 CB1 DEPOLARIZACIÓN QUE INDUCE SUPRESIÓN DE INHIBICIÓN Hipocampo Cerebelo Ganglios de la base Corteza cerebral Hipotalamo Amígdala DEPOLARIZACIÓN QUE INDUCE SUPRESIÓN DE EXITACIÓN Cerebelo Hipocampo Hipotálamo Área tegmentada ventral Alger. Science. 2003 Receptores Endocannabinoides: CB2 •  Principalmente periféricos: células inmunes. •  SNC: microglía •  Su rol aún no esta establecido. Efecto no‐CB1, no‐CB2 •  Receptores unidos a proteína G –  GPR55: núcleo caudado y putamen. •  Rol anNnocicepNvo –  PPARα: Regulador del balance energéNco y metabolismo lipídico •  Diferenciación de fibroblastos a adipocitos. –  GPR119: páncreas y tracto gastrointesNnal. •  Inductor de secreción de insulina –  Canales TRP SISTEMA ENDOCANNABINOIDE Y EPILEPSIA ‐/‐ Modelo animal CB1 •  Modelo epileptogénico de acido kaínico en ratones . Marsicano et al. Science 2003 •  Antagonista de receptores CB1 •  Medicamento uNlizado en el tratamiento de patología asociada a obesidad. •  En Octubre 2008, se reNra la aprobación a Rimonabant por sus efectos adversos, principalmente asociados a depresión y suicidio Aumento de CB1 en modelo de Epilepsia Wallace et al. The Journal of Pharmacology and Experimental TherapeuNcs. 2003 CANNABINOIDES 9
∆ ‐Tetrahidrocannabinoide (THC) •  1963: se aísla el compuesto •  1967: Es sinteNzada ∆9‐Tetrahidrocannabinoide (THC) •  Agonista parcial CB1/CB2: –  Efecto anN‐inflamatorio –  EsNmulante del apeNto –  Efecto anNeméNco –  Relajante muscular –  Efecto analgésico –  Efecto psicogénico Efecto Psicogénico THC •  Alta asociación estadísNca •  Hipótesis: –  Inhibición GABAérgica en el estriado y la corteza prefrontal, produciría un aumento dopaminérgico, que sería responsable de la psicosis. Cannabidiol •  Componente no‐psicogénico de Cannabis saNva. •  1963: estructurado •  En la actualidad se ha propuesto como un potencial agente terapéuNco en múlNples patologías Cannabidiol •  Sin efecto psicogénico •  Potencial uso como tratamiento médico: –  AnN‐inflamatorios –  Neuroprotector –  AnNpsicóNco –  AnxioliNco –  anNepilepNco MECANISMO NO TENDRÍA RELACIÓN CON RECEPTORES CANNABINOIDES Modelo animal de epilepsia: Cannabinol como anNconvulsivante Hill et al. BriNsh Journal of Pharmacology. 2013 ESTUDIOS EN CURSO •  Intervencional •  Randomizado, doble ciego. –  Cannabidiol (GWP42003‐P) vs Placebo •  Estudio farmacocinéNco ClinicalTrials.gov •  Outcome primario: –  Incidencia de efectos adversos durante el tratamiento (día 0 al día 63) •  Outcome secundario –  Concentración plasmáNca de cannabidiol –  Parametros farmacocinéNcos •  C max, T max y t ½ •  Área de concentración plasmaNca bajo la curva ClinicalTrials.gov •  Criterios de inclusión: –  Hombres o mujeres entre 4 y 10 años –  Historia documentada de Síndrome de Dravet que actualmente no este controlada con anNepilépNcos –  Pacientes 4 o menos crisis durante el periodo de observación (28 días) –  Paciente en tratamiento con al menos 1 FAE en dosis estables ClinicalTrials.gov •  Criterios de exclusión: –  Condición medica inestable fuera de la epilepsia –  Paciente que use o haya usado cannabis anteriormente. –  Paciente con hipersensibilidad conocida a los cannabinoides o sus excipientes ClinicalTrials.gov •  Autorización: –  Estados Unidos: Food and Drug AdministraNon •  Inicio del enrolamiento: Agosto 2014 •  EsNmación de pacientes enrolados: 30 ClinicalTrials.gov •  Intervencional •  Randomizado, doble ciego. –  Cannabidiol (GWP42003‐P) vs Placebo •  Fase 2 •  Propósito primario: Tratamiento ClinicalTrials.gov •  Outcome primario: –  Cambio de frecuencia de crisis desde estado basal al completar tratamiento por 12 semanas. •  Outcome secundario: – 
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Número de sujetos que disminuye crisis en 50% Cambio en el Nempo libre de crisis Cambio en trastornos del sueño Cambio conductual Impresión global del cuidador Cambio en la escala de calidad de vida ClinicalTrials.gov •  Criterios de inclusión: –  Hombres y mujeres entre 2 y 18 años –  Historia documentada de Síndrome de Dravet que actualmente no este controlada con anNepilépNcos –  Pacientes 4 o más crisis durante el periodo de observación (28 días) –  Paciente en tratamiento con al menos 1 FAE en dosis estables ClinicalTrials.gov •  Criterios de exclusión: –  Condición medica inestable fuera de la epilepsia –  Paciente que use o haya usado cannabis anteriormente. –  Paciente con hipersensibilidad conocida a los cannabinoides o sus excipientes ClinicalTrials.gov •  Autorización: –  Estados Unidos: Food and Drug AdministraNon •  Inicio del enrolamiento: Enero 2015 •  EsNmación de pacientes enrolados: 80 ClinicalTrials.gov Nature. 2014 Conclusiones •  El sistema endocannabinoide se compone de endocannabinoides endógenos y dos receptores ampliamente distribuidos. •  El rol principal de los endocannabinoides es la comunicación sinápNca retrograda. •  La marihuana esta consNtuido por múlNlpes c a n n a b i n o i d e s , e n t r e l o s q u e d e s t a c a e l tetrahidrocannabinoide por su efecto psicogénico. •  Los cannabinoides presentan efecto anNconvulsivante. •  En la actualidad existen estudios randomizados, doble ciego para el uso de cannabidiol en epilepsia refractaria, cuyo objeNvo es evaluar la seguridad y la efecNvidad terapéuNca. XIV Jornadas Invernales de Epilepsia FRONTERAS: DEMARCANDO LA EPILEPSIA Y SU MANEJO Cannabinoides y Epilepsia ¿An1epilép1cos o epileptógenos? Dra. Carla Manterola M. Residente de Neurología Infan1l U. Chile – H. Luis Calvo Mackenna