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Investigación, prevención y comunicación basada en evidencia
científica de los efectos de la mariguana
Dra. Silvia L. Cruz Martín del Campo
Departamento de Farmacobiología, Cinvestav
 Efectos de la mariguana
Los preparados más comunes de la mariguana son combinaciones de hojas
secas y botones de flores de la planta Cannabis sativa que se fuman en
cigarrillos o pipas de agua. Aunque menos frecuentemente, la cannabis
también se consume mezclada en alimentos y bebidas, como hachís
(material resinoso de la planta) o en aceite. La principal sustancia
psicoactiva de la mariguana es el delta-9-tetrahidrocannabinol o THC. Su
concentración es variable entre diferentes partes de una planta (hay mayor
contenido en los botones de las flores) así como entre diferentes variedades
y ejemplares, incluso de una misma región geográfica.1
Los efectos de cualquier sustancia dependen de la potencia y eficacia
del principio activo, la dosis, formulación farmacéutica, vía de administración
y persona que la consume. Igualmente, los efectos de la mariguana
dependen del tipo y proporción de compuestos activos presentes en una
planta determinada, la vía de administración (fumada, por vía oral o
transdérmica), el tiempo de exposición y las características particulares del
consumidor (genética, edad, sexo, estado de salud, etc.). Las expectativas
del sujeto y el entorno también influyen en la experiencia.
La mariguana produce euforia, relajación, alteraciones perceptuales,
deterioro de la memoria, menor velocidad de procesamiento de información,
Burgdorf JH et al. Heterogeneity in the composition of marijuana seized in California. Drug
Alcohol Dep 2011;117:59-61.
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aumento de la frecuencia cardiaca (incluso al doble de lo normal),
disminución de la presión arterial por dilatación de vasos sanguíneos, menor
coordinación motriz y velocidad de reacción, resequedad de la boca,
disminución de la motilidad intestinal y aumento del apetito.2 Algunos
consumidores experimentan ansiedad, pensamientos paranoides y/o
ataques de pánico. En general, la memoria que más se afecta es la de
eventos recientes y la de trabajo, lo que dificulta el aprendizaje bajo los
efectos de la mariguana. Esto puede tener consecuencias negativas en el
desempeño escolar. En este sentido, se ha encontrado una asociación entre
el inicio de consumo en individuos menores de 15 años y un mayor índice
de deserción escolar.3 Por otro lado, la percepción inadecuada de la
distancia y el tiempo, y el deterioro de la coordinación motriz aumentan el
riesgo de sufrir accidentes automovilísticos y disminuyen la capacidad de
reaccionar adecuadamente frente a situaciones imprevistas.4 Cabe
mencionar que los efectos psicoactivos de la mariguana se perciben más
rápidamente cuando se fuma que cuando se ingiere porque la absorción
pulmonar es más eficiente y rápida que la que se da por vía oral.
La combustión de la mariguana genera compuestos similares a los que
se encuentran en el humo del tabaco, los cuales ingresan al organismo
cuando ésta se fuma. Entre ellos se encuentran nitrosaminas y
benzopirenos que tienen potencial carcinogénico. En diversos estudios se
ha encontrado que el consumo regular de la mariguana favorece la
presentación de trastornos respiratorios similares a los de las personas que
Hall W y Degenhardt L. Adverse health effects of non-medical cannabis use. Lancet 2009;
374: 1383–1391.
3 Ellickson P et al. Does early drug use increase the risk of dropping out of high school? J Drug
Issues 1998;28:357–380.
4 Li M et al. Marijuana use and motor vehicle crashes. Epidemiol Rev 2012;34:65–72.
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fuman tabaco, tales como irritación de vías aéreas, bronquitis crónica y un
riesgo mayor de desarrollar cáncer pulmonar.5
El consumo frecuente de mariguana produce tolerancia a algunos de sus
efectos y dependencia. Esta última se caracteriza por la dificultad de
controlar o suspender su consumo a pesar de desearlo y de tener
conciencia del daño que causa. La dependencia se desarrolla en una
proporción de 1 de cada 9 personas si éstas inician el consumo de cannabis
después de los 18 años, pero se eleva a 1 de cada 6 si lo hacen en la
adolescencia.6
La suspensión del uso regular de mariguana después de periodos
prolongados (diario o casi diario, por varios meses o años) puede producir
un síndrome de abstinencia que se caracteriza por irritabilidad, dificultad
para dormir, inquietud, nerviosismo y ansiedad, combinado con molestias
físicas como dolor abdominal, escalofríos, temblores o dolor de cabeza.7
En estudios con mujeres embarazadas se ha encontrado que la
exposición intrauterina a mariguana se asocia a bajo peso al nacer y déficits
de memoria y atención de la descendencia.8 El uso frecuente y por tiempos
prolongados de mariguana también se relaciona con déficits cognitivos que
son más importantes y persistentes cuando el consumo se inicia en la
adolescencia que en la edad adulta.9 De particular interés es el aumento del
Callaghan RC et al. Marijuana use and risk of lung cancer: a 40-year cohort study. Cancer
Causes Control. 2013;24:1811-1820.
6 Wagner FA y Anthony JC. From first drug use to drug dependence: Developmental periods
of risk for dependence upon marijuana, cocaine, and alcohol. Neuropsychopharmacol
2002;26:479-488.
7 American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,
ver. 5, American Psychiatric Publishing, 2013.
8 Warner TD et al. It’s not your mother’s marijuana: Effects on maternal-fetal health and the
developing child. Clin Perinatol 2014;41:877–894.
9 Meier MH et al. Persistent cannabis users show neuropsychological decline from childhood
to midlife. Proc Natl Acad Sci 2012;109:E2657-E2664.
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riesgo de desarrollar diversos trastornos psiquiátricos.10 En este sentido,
estudios longitudinales realizados con un número elevado de participantes
han encontrado que el riesgo de presentar esquizofrenia en jóvenes
consumidores regulares de mariguana es de dos a tres veces mayor que en
quienes no la consumen. La mariguana no parece ser causa suficiente para
generar psicosis, pero sí un factor facilitador en personas con vulnerabilidad
genética.11
 Fitocannabinoides y endocannabinoides
La mariguana contiene más de 400 sustancias, de las cuales
aproximadamente 70 son cannabinoides (o fitocannabinoides, por su origen
vegetal). Entre ellos se encuentran el delta-8-THC y el cannabinol que son
menos potentes que el THC, el cannabidiol que no es psicoactivo, el
cannabicromeno y el cannabigerol. Los fitocannabinoides tienen efectos
porque mimetizan las acciones de compuestos endógenos llamados
endocannabinoides (eCN). De ellos, los mejor estudiados son la
anandamida (araquidoniletanolamina) y el 2-AG (2-araquidonil-glicerol).
Estos compuestos participan en la modulación del dolor, el aprendizaje y la
memoria, el desarrollo y maduración cerebral, algunas funciones
neuroendócrinas y procesos inflamatorios.
El conocimiento y caracterización del sistema endocannabinoide
(receptores, ligandos y enzimas) es esencial para entender los efectos de la
mariguana.12 Los eCN se sintetizan a demanda, por requerimientos
específicos del organismo. Se liberan en respuesta a un aumento del calcio
Leweke M y Koethe D. Cannabis and psychiatric disorders: it is not only addiction.
Addiction Biol 2008;13:264-275.
11 Rubino T y Parolaro D. Cannabis abuse in adolescence and the risk of psychosis: a brief
review of the clinical evidence. Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry 2013;52:41-44.
12 Fizar Z. Phytocannabinoids and endocannabinoids. Curr Drug Abuse Rev 2009;2:51-75.
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4
intracelular, actúan sobre los receptores específicos llamados CB1 y CB213 y
se inactivan o degradan rápidamente, por lo que su tiempo de acción es
corto. Esto contrasta con los efectos de los fitocannabinoides que no se
consumen en respuesta a un proceso fisiológico específico, tienen efectos
que duran típicamente varias horas y permanecen largo tiempo
almacenados en los depósitos grasos del organismo. Se conocen algunas
de las enzimas que participan en la síntesis y degradación de los eCN, de
las cuales las más estudiadas son la FAAH (amida hidrolasa de ácidos
grasos) que metaboliza a la anandamida, y la MAGL (monoacilglicerol
lipasa), que metaboliza al 2-AG.
La comunicación neuronal se realiza por interacciones celulares a través
de la sinapsis. La neurona presináptica emite una señal y la neurona
postsináptica la recibe. Los eCN se sintetizan en la neurona postsináptica (a
partir de precursores lipídicos de la membrana) en respuesta a una
señalización repetida. Una vez sintetizados, se liberan y difunden hasta
receptores localizados en la neurona presináptica donde ejercen un efecto
inhibidor. Los eCN modulan así la liberación de dopamina, acetilcolina,
serotonina, glutamato, GABA y glicina.14
Los eCN tienen un papel importante en procesos de aprendizaje y
memoria así como en la maduración de regiones cerebrales durante la
adolescencia.15 En dichos procesos la activación de los receptores a
glutamato es fundamental y esta actividad está modulada por los eCN. Por
Los receptores CB1 y CB2 están acoplados a proteínas Gi/o. Al activarse, inhiben a la enzima
adenilato ciclasa, disminuyen la síntesis de cAMP, activan MAP cinasas y tienen efectos sobre
canales iónicos (para detalles, ver referencias 4, 6 y 14).
14 Maldonado R et al. Neurochemical basis of cannabis addiction. Neuroscience 2011;181:117.
15 Arain M et al. Maturation of the adolescent brain. Neuropsychiatr Dis Treat 2013;9:449461.
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ello, cuando se altera su equilibrio por el consumo repetido de mariguana
pueden producirse efectos deletéreos en la función y estructura de algunas
regiones cerebrales.16
Los receptores CB1 se encuentran en mayor cantidad en el sistema
nervioso en regiones anatómicas relacionadas con la memoria, el
aprendizaje, la recompensa, la ansiedad, el dolor, la coordinación motriz y
funciones endócrinas (hipocampo, corteza, ganglios basales, amígdala,
cerebelo e hipotálamo). Los receptores CB2 predominan en las células del
sistema inmune (linfocitos B y T, monocitos, macrófagos, células cebadas,
células asesinas naturales y microglía),17 de allí que los cannabinoides
tengan efectos sobre procesos inflamatorios y en la respuesta del
organismo frente a infecciones. Hay receptores CB1 fuera del sistema
nervioso y CB2 fuera del sistema inmune, pero en menor cantidad.
Otros blancos moleculares sobre los que actúan los cannabinoides son:
a) los receptores TRPV1 (receptores vanilloides de potencial transitorio) que
se activan por calor, protones y capsaicina (la sustancia picante del chile);
b) los PPAR (receptores activados de proliferación de peroxisomas) que
unen ácidos grasos libres y desempeñan un papel importante en el
metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas y en procesos de
diferenciación celular y desarrollo; c) diversos canales de calcio; y d)
receptores a otros neurotransmisores.18 La activación de estos blancos se
presenta a concentraciones más altas que las que se necesitan para los
Ver, por ejemplo: Lopez-Larson et al. Altered prefrontal and insular cortical thickness in
adolescent marijuana users. Behav Brain Res 2011;164-172.
17 Cervantes Villagrana RD et al. Endocannabinoides e inflamación. El Residente 2011;6:127135.
18 Pertwee RG et al. International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX.
Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacol Rev 2010;62:588631.
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receptores CB1 y CB2. Esto puede explicar por qué se producen efectos
diferentes e incluso opuestos a diferentes dosis de cannabinoides.
 Cannabinoides con potencial terapéutico
La mariguana no es un medicamento porque es una mezcla variable de más
de 400 sustancias en proporciones desconocidas y con efectos diferentes.
Para que una sustancia sea un medicamento debe evaluarse en ensayos
clínicos controlados para determinar sus beneficios y riesgos, las relaciones
dosis-efecto y las formulaciones farmacéuticas más adecuadas. Cuando
hay datos que permiten suponer que una sustancia tiene potencial
terapéutico, se somete un protocolo de investigación que debe ser aprobado
por una agencia reguladora (como la FDA en EEUU). Los ensayos clínicos
tienen 4 fases. En la primera se valora la seguridad de la sustancia y sus
características de absorción, distribución y eliminación en un grupo pequeño
de voluntarios sanos. En la segunda se monitorea un grupo de pacientes
que recibe el tratamiento experimental para evaluar si es más eficaz que
una sustancia inerte (que funciona como placebo) y determinar la dosis que
tiene mejor efecto. En la fase 3 se hacen estudios en diferentes centros de
atención médica para evaluar el compuesto en varios cientos o algunos
miles de pacientes. La pregunta que se desea contestar es si el tratamiento
experimental tiene alguna ventaja sobre los ya existentes. Para ello se
administra un medicamento de referencia con eficacia comprobada a un
grupo de personas, y el medicamento de referencia más el compuesto en
estudio, a otro. Si los resultados son mejores (o cuando menos iguales) en
el segundo grupo, se pasa a la fase 4 que se lleva a cabo una vez que la
sustancia ha sido comercializada. En ella se evalúa la seguridad del
tratamiento a través del tiempo en población abierta. Si aparecen efectos
7
adversos poco comunes pero severos, se retira del mercado. Se estima que
por cada sustancia aprobada se descartan alrededor de 10,000 y 20,000.19
Las mejores posibilidades de desarrollar medicamentos a partir de la
mariguana se encuentran en moléculas purificadas y en compuestos
sintéticos específicos. Hasta 2014, la FDA había aprobado el dronabinol
(Marinol®) y la nabilona (Cesamet®) para el tratamiento de la nausea y
vómito severos en pacientes con quimioterapia y como antianoréxicos en
pacientes con SIDA. De acuerdo con un análisis reciente, estos compuestos
son eficaces pero no superiores terapéuticamente a otros antieméticos
disponibles20. Están en estudio varios compuestos naturales y sintéticos que
activan o bloquean diferencialmente a los receptores CB1 y CB2, así como
inhibidores de las enzimas FAHH y MAGL para trastornos como dolor
neuropático, alimenticios, artritis, esclerosis múltiple y epilepsia, entre otros.
La mayoría de estos ensayos se encuentran en sus fases iniciales. El
cannabidiol es particularmente interesante porque no es psicoactivo y tiene
algunos efectos opuestos al TCH. Actualmente se evalúa su posible eficacia
como antipsicótico, entre otras posibles aplicaciones.21
Aunque este es un campo muy promisorio, hasta el momento las
moléculas estudiadas no han mostrado ser superiores en eficacia y/o
seguridad a los estándares de referencia.22 Un caso que ejemplifica las
Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, 12ª ed. (Brunter L et al.,
eds), McGraw-Hill, 2012.
20 Tafelski S et al. Efficacy, tolerability, and safety of cannabinoids for chemotherapy-induced
nausea and vomiting-a systematic review of systematic reviews. Schmerz 2016; doi:
10.10007/s00482-015-0092-3.
21 Iseger TA et al. A systematic review of the antipsychotic properties of cannabidiol in
humans. Schizophrenia Res 2015;162:153-161.
22 Ver, por ejemplo: Fitzcharles MA et al. Efficacy, tolerability and safety of cannabinoid
treatments in the rheumatic diseases: A systematic review of randomized controlled trials.
Arthritis Care Res 2015, doi: 10.1002/acr.22727.
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8
dificultades a las que se enfrenta el desarrollo de medicamentos
cannabinoides es el del Rimonabant (también conocido como SR141716),
un bloqueador de receptores CB1 con eficacia comprobada para el
tratamiento de la obesidad y el síndrome metabólico. Este compuesto se
comercializó a mediados de la década pasada pero tuvo que ser retirado
unos meses después porque produjo reacciones adversas severas de tipo
psiquiátrico (ansiedad y depresión) que sólo se hicieron evidentes al ser
usado en población abierta por tiempos más largos.23 Otro caso inesperado
ocurrió recientemente en Francia con un inhibidor de la FAAH que se estaba
evaluando en fase 1 para ser usado como analgésico y produjo la muerte en
uno de los voluntarios y efectos adversos serios en otros 5 participantes.
Hasta el momento se desconocen las causas, pero este evento ilustra la
importancia de evaluar con cuidado los cannabinoides con potencial
terapéutico en desarrollo. 24
 Cannabinoides sintéticos como nuevas sustancias psicoactivas
Recientemente ha aumentado el número de cannabinoides que se
sintetizan en laboratorios clandestinos y se comercializan por vías
electrónicas con nombres como “spice”, “spike” o K2. Son sustancias
psicoactivas muy potentes y tóxicas que se rocían en mezclas herbales para
fumarse. Se venden bajo la apariencia de productos naturales y evaden
controles sanitarios. Los casos de sobredosis e ingresos a servicios de
emergencia por estos productos se han multiplicado y no sólo la población
general, sino también la comunidad médica tiene poco conocimiento de sus
Christensen R et al. Efficacy and safety of the weight-loss drug rimonabant: a metaanalysis of randomised trials. Lancet 2007; 370: 1706–13
24 Butler D y Callaway E. Scientists in the dark after French clinical trial proves fatal. Nature
(News in Focus) 2016;529:263-264.
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efectos. Es importante estudiar mejor estos compuestos y alertar a la
población sobre sus riesgos para la salud.25
 Conclusiones
Algunas personas consideran que la mariguana “no hace daño porque es
natural”, a pesar de que el origen natural o sintético de una molécula no
influye en la calidad de sus efectos. Muchos compuestos tóxicos (los
venenos de los animales, por ejemplo) son naturales y muchos sintéticos
(como los medicamentos) son benéficos. También es común escuchar que
la mariguana no es peligrosa porque no produce muerte por sobredosis,
pero esto equivale a considerar a la muerte como el único efecto indeseable
y dejar de lado evidencia clara de los efectos adversos asociados a su
consumo. Por otro lado, al presentar a la mariguana como si fuera un
medicamento aprobado, en lugar de cannabinoides individuales con
potencial terapéutico, se genera una falsa percepción de seguridad respecto
al consumo de la planta.
La evidencia científica indica que la mariguana no es un sustancia inocua
y que hay grupos más vulnerables a sus efectos, como los adolescentes y
personas con predisposición genética a presentar diversos trastornos
psiquiátricos. Independientemente del marco jurídico prevalente en un lugar
o momento determinado, esta información debe ser clara, actualizarse
continuamente, utilizarse en campañas de prevención y estar disponible
para el público en general.
Las evidencias también indican que algunos componentes de la
mariguana tienen un potencial terapéutico que debe explorarse a
profundidad. En ese sentido, es necesario modificar algunos aspectos
Seely KA et al. Spice drugs are more than harmless herbal blends: A review of the
pharmacology and toxicology of synthetic cannabinoids. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 2012;39:234-243.
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regulatorios nacionales para facilitar el acceso a los compuestos por parte
de especialistas para hacer investigación de acuerdo con protocolos
previamente aprobados.
Existen cannabinoides ya aprobados por la FDA para ser usados a dosis
específicas y en preparaciones farmacéuticas apropiadas para ciertos
trastornos particulares. Hasta el momento no son compuestos superiores en
eficacia a los existentes, pero pueden incluirse en la terapéutica cuando su
uso esté plenamente justificado. Por otra parte, la aparición continua de
nuevos cannabinoides sintéticos tóxicos en el mercado requiere de la
atención de la comunidad científica y de las autoridades de salud pública
para alertar a la población sobre los riesgos de su consumo. Finalmente, es
necesario promover la comunicación basada en evidencia científica para
prevenir el consumo de mariguana, particularmente entre adolescentes.
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