Download Ranolazina / Ranolazine

Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos
(CADIME) Campus Universitario de Cartuja
Cuesta del Observatorio, 4
Ap. Correos =2070, Granada 18080. España
Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505
[email protected]
RANOLAZINA (DCI)
Calificación(*): NO SUPONE UN AVANCE TERAPÉUTICO
Fecha de evaluación: mayo 2010
Nuevo principio activo
Marca/s registrada/s (Laboratorio/s): Ranexa® (Laboratorios Menarini S.A.)
Presentación/es: comprimidos liberación prolongada (375, 500 y 750 mg)
Fecha autorización (procedimiento): mayo 2009 (centralizado)
Fecha comercialización: enero 2010
Condiciones de dispensación: Receta médica. Aportación reducida.
Grupo Terapéutico: C01EB. Otros preparados para el corazón.
Coste tratamiento/día comparativo:
Principio activo .............................................Coste diario en euros
Ranolazina……………………………….….2,58 (a)
Ivabradina……………………………………2,27
Atenolol……………………………………...0,08
Amlodipino…………………………………..0,12
(a) Presentación Ranexa® 750 mg, 60 comp
Fuente: Subdirección de Prestaciones. Servicio Andaluz de Salud
Resumen:
- La RA es un fármaco indicado en la angina estable en pacientes que sean intolerantes o que no
se controlen con los tratamientos de primera elección. Su mecanismo de acción es prácticamente
desconocido.
- No se dispone de estudios frente a comparadores activos y, en los estudios frente a placebo, ha
mostrado una eficacia de modesta relevancia clínica en mejorar el tiempo de ejercicio y la
frecuencia de episodios anginosos. No ha mostrado utilidad en el tratamiento del síndrome
coronario agudo; asimismo, tampoco ha demostrado reducir la morbilidad coronaria.
- En los ensayos clínico, el tratamiento con RA fue bien tolerado, siendo los principales efectos
adversos descritos los gastrointestinales (estreñimiento, nausea, vómitos) y mareos. Su
utilización, puede prolongar el intervalo QT de forma dependiente de la dosis; asimismo,
presenta un potencial de interacciones farmacológicas con una gran variedad de medicamentos
empleados en el tratamiento de los pacientes con enfermedad cardiovascular, aumentando el
riesgo de aparición de efectos adversos. Dicho riesgo también aumentaría en los pacientes con
enfermedad renal o hepática, de bajo peso o de edad avanzada.
- A la vista de las limitadas evidencias disponibles con relación a la utilización en terapéutica de
RA, parece que la modesta eficacia mostrada frente al placebo en la prevención de episodios de
angina no compensa el riesgo potencial de efectos adversos graves; consecuentemente, no
representa ventajas frente a los fármacos recomendados en la actualidad (betabloqueantes,
nitratos y/o calcioantagonistas) como tratamiento de primera línea de los pacientes con angina
estable.
Indicaciones
Tratamiento complementario de pacientes sintomáticos con angina de pecho estable que sean
intolerantes o que no se controlen adecuadamente con las terapias antianginosas de primera
línea (como betabloqueantes y/o antagonistas del calcio) (1).
Posología / Administración
La dosis inicial de ranolazina (RA) recomendada en adultos es de 375 mg dos veces al día.
Después de 2-4 semanas ésta se debe aumentar a 500 mg y, en función de la respuesta del
paciente, se podrá aumentar adicionalmente hasta una dosis máxima de 750 mg dos veces al día.
Si un paciente experimenta reacciones adversas relacionadas con el tratamiento, puede ser
necesario reducir la dosis a 500 mg ó 375 mg dos veces al día; y si los síntomas no se resuelven
tras dicha reducción, se deberá suspender el tratamiento (1).
Los comprimidos (de liberación prolongada) deben tragarse enteros, sin machacarlos, romperlos ni
masticarlos; pudiendo tomarse con o sin alimentos. Los envases contienen, además del prospecto,
una tarjeta de alerta para el paciente, que debe presentar, junto con la lista de medicamentos que
toma, en cada visita a su profesional sanitario (1)
Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos
(CADIME) Campus Universitario de Cartuja
Cuesta del Observatorio, 4
Ap. Correos =2070, Granada 18080. España
Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505
[email protected]
Mecanismo de acción
El mecanismo de acción de la RA es prácticamente desconocido. Una hipótesis es que inhibe la
corriente tardía de sodio en las células cardiacas, resultando una reducción de la acumulación
intracelular de sodio y en consecuencia, una rebaja de la sobrecarga de calcio intracelular. Se
considera que la RA reduce estos desequilibrios iónicos intracelulares durante la isquemia; y
cabe esperar que esta reducción de la sobrecarga de calcio celular, aumente la relajación
miocárdica y por tanto reduzca la rigidez diastólica de la cavidad ventricular izquierda. Estos
efectos no dependen de los cambios de la frecuencia cardiaca, de la tensión arterial, ni de la
vasodilatación (1).
Farmacocinética
Tras la administración oral de RA, las concentraciones plasmáticas máximas ocurren a las 2-6
horas; alcanzándose el estado estacionario por lo general, a los 3 días de su administración dos
veces al día (1). La biodisponibilidad absoluta media osciló del 35 al 50%, presentando una alta
variabilidad interindividual. Aproximadamente el 62% se encuentra unido a proteínas
plasmáticas. Menos del 5% de la dosis se elimina en forma inalterada en la orina y las heces; y
tras la administración oral de una única dosis de 500 mg en sujetos sanos, se recuperó un 73%
en la orina y un 23% en las heces (1).
Alternativas terapéuticas
Los objetivos básicos del tratamiento de la angina de pecho estable consisten en mejorar el
pronóstico (previniendo el infarto agudo de miocardio y la muerte prematura) y minimizar o
eliminar las crisis de angor (2-4).
En pacientes con angina leve-moderada y, salvo contraindicación expresa, los betabloqueantes
son los fármacos de primera línea, al haber mostrado mayor eficacia para aliviar los síntomas y
reducir la mortalidad tras infarto agudo de miocardio (2-6). Los nitratos de acción larga y los
calcioantagonistas limitadores de la frecuencia (verapamilo, diltiazem) o las dihidropiridinas de
acción larga (amlodipino, felodipino, etc.) se consideran una alternativa cuando los
betabloqueantes no se toleran o están contraindicados; dependiendo su selección de la
comorbilidad y las interacciones (2-6). Los nitratos de acción larga deben utilizarse de forma
intermitente, ya que su uso continuado produce taquifilaxia (2-4).
En pacientes que no responden a los betabloqueantes en monoterapia a dosis máximas/óptimas,
se recomienda su asociación con nitratos de acción larga y/o calcioantagonistas; estableciendo
tratamientos individualizados, en función de la características y comorbilidad de cada paciente
(2-6).
De forma complementaria al tratamiento antianginoso, se recomienda la modificación del estilo
de vida de los pacientes y el control de otros factores de riesgo coronario modificables,
incluyendo el tratamiento de enfermedades asociadas (2,3,5,6). En este sentido y, con el
objetivo de reducir la morbi-mortalidad cardiovascular y mejorar la supervivencia, se
recomienda la administración conjunta de antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico),
hipolipemiantes (estatinas) e IECA (2-6).
Como última opción de tratamiento en caso de ineficacia de los tratamientos farmacológicos o
en pacientes con enfermedad grave de mal pronóstico, se considerará la utilización de técnicas
de revascularización: angioplastia o cirugía coronaria (4,6).
Eficacia
Estudios frente a placebo
Se han realizado varios ensayos clínicos aleatorizados frente a placebo para establecer la eficacia
antianginosa de la RA, pero solo uno de ellos valoró su eficacia en las indicaciones y dosis
autorizadas en terapia combinada: el estudio CARISA (7). Adicionalmente, en estos ensayos se
emplearon dosis de RA superiores a la máxima recomendada en la ficha técnica (750 mg/ 12 h)
(1).
Estudio CARISA (7)
Se analizó la eficacia de RA a dosis de 750 mg/12 h y de 1 g/12 h frente a placebo, en 823
pacientes de al menos 21 años. Los pacientes estaban diagnosticados de angina estable crónica al
menos 3 meses antes del inicio del estudio y en la prueba de esfuerzo presentaban síntomas
limitantes y signos de isquemia miocárdica. El estudio duró 12 semanas. Las características de los
pacientes eran similares para todos los grupos al comienzo del ensayo. La edad media de los
pacientes era de 63,9 años, siendo el 77,5% hombres.
Todos los pacientes presentaban tratamiento antianginoso: 180 mg diltiazem ó 50 mg atenolol ó 5
mg amlodipino; siendo una limitación del estudio el hecho de que estos fármacos se utilizaban a
dosis de inicio y no a la dosis máxima tolerada. Adicionalmente, se permitía la utilización de
nitroglicerina sublingual (8).
La variable principal del estudio fue el cambio en la duración del ejercicio en la fase valle, desde
la situación basal hasta después de 12 semanas de tratamiento. Como variables secundarias se
evaluaron: el tiempo hasta el comienzo de la angina, el tiempo hasta la isquemia ECG, la
frecuencia de los casos de angina y la frecuencia del uso de nitroglicerina. La duración del
ejercicio en la situación basal fue de aproximadamente 7 minutos en las tres ramas del estudio.
Los dos grupos tratados con RA aumentaron de forma estadísticamente significativa el tiempo de
ejercicio comparado con el placebo. No hubo sin embargo, diferencias entre las dos dosis de RA.
El beneficio medio frente a placebo, analizando los dos grupos de RA fue de 23,9 segundos (0,40
minutos).
Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos
(CADIME) Campus Universitario de Cartuja
Cuesta del Observatorio, 4
Ap. Correos =2070, Granada 18080. España
Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505
[email protected]
Placebo
Valor basal
418,3
Cambio en el tiempo de ejercicio hasta la 91,7
angina
Diferencia media frente a placebo 12 semanas
Valor p
Ranolazina
750 mg/12 h
416,4
115,4
23,7
45,1)
0,03
(2,3
Ranolazina
1 g/12 h
414,7
115,8
– 24,0 (2,4
45,7)
0,029
Según los resultados obtenidos, la eficacia de RA fue estadísticamente significativa frente a
placebo, aunque el beneficio neto fue modesto y la relevancia clínica escasa. En cuanto a las
variables secundarias, el tiempo hasta el comienzo de la angina mostró diferencias significativas,
mientas que el tiempo hasta la isquemia en el ECG no presentó diferencias significativas.
Estudio ERICA (9)
Analiza la eficacia de la RA en pacientes con síntomas con angina persistente a pesar de estar
tratados con 10 mg de amlodipino. Los criterios de inclusión –entre otros- señalaban que los
pacientes debían estar diagnosticados de angina crónica estable al menos 3 meses antes del
comienzo del estudio, con al menos 3 episodios de angina a la semana durante 2 semanas a pesar
de estar tratados con amlodipino. Se aleatorizaron 565 pacientes para ser tratados con RA (500
mg/12 h) o placebo durante 1 semana, seguido de RA (1 g / 12 h) o placebo durante 6 semanas,
añadido a amlodipino. Los pacientes debían haber comenzado un tratamiento con amlodipino al
menos 2 semanas antes de entrar en el ensayo. El resto de fármacos antianginosos no se permitían
excepto nitroglicerina de acción larga o sublingual.
La variable principal fue la comunicación personal de los episodios de angina durante las 6
semanas de la fase de doble ciego. La diferencia entre los grupos fue estadísticamente
significativa, aunque su valor mostró una relevancia clínica escasa, menor de 1 episodio menos de
angina por semana en el grupo de RA. La frecuencia de los episodios de angina en el grupo de RA
fue de 2,9 frente a 3,3 en el grupo placebo (p = 0,028).
Frecuencia de episodios de angina semanal
Consumo semanal de nitroglicerina
Placebo
3,31 ± 0,22
2,68 ± 0,22
Ranolazina
2,88 ± 0,19
2,03 ± 0,20
Una de las variables secundarias fue el consumo medio de nitroglicerina semanal, que disminuyó
también en 0,7 comprimidos en el grupo de RA, siendo esta diferencia también estadísticamente
significativa.
–
Estudio MARISA (10)
Se trata de un ensayo frente a placebo, aleatorizado, doble ciego, cruzado, con 4 fases de 1 semana
de duración cada una. Participaron 191 pacientes con angina estable. Las dosis utilizadas fueron
500 mg, 1 g y 1,5 g de RA dos veces al día. Los pacientes debían suspender la medicación
antianginosa (excepto nitrogliceina sublingual si era necesario). La variable principal fue la
duración total del ejercicio a las 12 horas de tomar el fármaco (fase valle). Las variables
secundarias fueron: el tiempo hasta comienzo de la angina y el tiempo hasta la isquemia en la fase
valle, después de 3 dosis de RA. Se obtuvieron datos de eficacia en 175 pacientes, en los que la
duración del ejercicio fue de 24 s, 34 s y 46 s más que la media de la obtenida con placebo, con
dosis de 500 mg, 1 g y 1,5 g respectivamente. Todas estas diferencias fueron estadísticamente
significativas. El ensayo mostró un modelo de dosis-respuesta. No obstante, los ensayos cruzados
deben tener un periodo de lavado suficiente, algo que no ocurrió, lo que limitaría los resultados
obtenidos. Tanto el porcentaje de abandonos, como la proporción de abandonos por efectos
adversos fueron mayores en el grupo de RA 1,5 g: 7% y 6% respectivamente; lo cual ha
determinado que no se autoricen dosis de RA superiores a 1 g /12 h.
Estudio MERLIN-TIMI 36 (11)
Analiza la RA en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST. Es el
único estudio publicado que mide variables de morbimortalidad cardiovascular y con una duración
de casi un año (348 días). Es un estudio doble ciego, en el que participaron 6.560 pacientes
ingresados en el hospital. En las primeras 48 h de comienzo de los síntomas de isquemia, se
aleatorizaron a un tratamiento con RA o placebo, inicialmente intravenoso y después oral, siendo
la dosis oral de 1 g/12 h. La variable principal fue una combinación de muerte cardiovascular,
infarto de miocardio e isquemia recurrente. Los resultados de seguridad incluían muerte por
cualquier causa, reingreso y arritmias sintomáticas documentadas. La variable principal ocurrió en
un 23,5% en el grupo placebo y en 21,8% en el grupo de RA (HR = 0,92 IC 95% = 0,83 – 1,02).
Este resultado muestra la ausencia de beneficio de RA en el tratamiento del síndrome coronario
agudo (12,13).
Seguridad
En los ensayos clínicos no se describen efectos adversos graves relacionados con la RA, siendo
éstos dosis-dependientes. Los más frecuentes (<10%) incluyeron: mareos, estreñimiento, nausea,
astenia y dolor de cabeza. Un análisis realizado en subgrupos de pacientes con EPOC,
insuficiencia cardiaca congestiva o diabetes, no mostró diferencias en la frecuencia de efectos
adversos en ninguno de ellos; aunque ésta sí fue superior en los mayores de 75 años (13).
Los efectos adversos graves más frecuentes fueron los episodios de angina inestable, infarto y
angina de pecho, lo que resulta esperable en la población estudiada. Un efecto adverso grave
menos frecuente pero clínicamente importante fue el síncope (12).
Algunas evidencias muestran que RA prolonga el intervalo QT de forma dosis dependiente, lo que
podría predisponer a la aparición de arritmias cardiacas (13). Los datos disponibles indican que el
efecto arritmogénico es relativamente bajo, aunque a concentraciones plasmáticas muy altas, este
potencial efecto podría llegar a ser peligroso. En los estudios MARISA y CARISA (7,10) se
Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos
(CADIME) Campus Universitario de Cartuja
Cuesta del Observatorio, 4
Ap. Correos =2070, Granada 18080. España
Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505
[email protected]
observaron prolongaciones del intervalo QT de hasta 9,2 milisegundos con dosis de RA de 1g/12h
(distinta a la autorizada).
Se han observado aumentos reversibles de pequeña magnitud, clínicamente insignificantes, de los
niveles de creatinina sérica, tanto en sujetos sanos, como en pacientes tratados con RA. Estos
resultados no se relacionaron con toxicidad renal alguna (1).
En el estudio MERLIN (11), que fue el de mayor duración y con mayor número de pacientes,
no se describen otros problemas de seguridad por RA diferentes a los ya descritos.
En general, los abandonos por efectos adversos ocurrieron en un 8,9%, siendo los principales
causantes: mareos, náuseas y episodios de angina (12). Los pacientes no abandonaron los
ensayos por problemas de prolongación del intervalo QT y no se notificaron problemas de
arritmias peligrosos, aunque los estudios no tenían suficiente potencia para mostrar efectos
adversos raros, por lo que harían falta estudios a largo plazo y de mayor duración (13).
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina < 30ml/minuto). Insuficiencia hepática moderada o grave.
Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (zumo de pomelo, itraconazol,
ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina,
telitromicina, nefazodona). Administración concomitante de antiarrítmicos de clase Ia (ej,
quinidina) o clase III (ej, dofetilida, sotalol) distintos de la amiodarona (1).
Precauciones / Uso en situaciones especiales / Interacciones
Cuando se prescriba RA o se aumente la dosis, hay que tener en cuenta que puede esperarse una
exposición aumentada al fármaco producida por: administración concomitante de inhibidores
moderados del CYP3A4 (diltiazem, fluconazol, eritromicina…), de inhibidores de la glicoproteina
P (P-gp) (verapamilo, ciclosporina, quinidina…); desconocerse el potencial de inhibición del
CYP2B6 (se recomienda prudencia durante la administración concomitante de p.ej. bupropion,
efavirenz y ciclofosfamida); insuficiencia hepática leve; insuficiencia renal de leve a moderada
(aclaramiento de creatinina entre 30 y 80 ml/minuto); personas de edad avanzada; pacientes con
bajo peso (≤ 60Kg); pacientes con ICC moderada a grave (clases III-IV de la NYHA) (1).
Si se utiliza RA en pacientes que presenten una combinación de varios de estos factores, es
probable que se produzcan reacciones adversas dependientes de la dosis, debiendo monitorizarse
la aparición de las mismas y si fuera necesario, reducir la dosis de RA e incluso, interrumpir el
tratamiento (1). El riesgo es mayor en pacientes con ausencia de actividad del CYP2D6
(metabolizadores lentos) que en sujetos con capacidad metabólica del CYP2D6 (metabolizadores
rápidos). Las precauciones anteriormente indicadas deberían seguirse en metabolizadores lentos y
cuando se desconoce el estado del paciente respecto al CYP2D6; siendo menor la necesidad de
seguimiento en los metabolizadores rápidos, en los que podría utilizarse RA con precaución,
aunque coexistan varios de los factores de riesgo mencionados (1).
No se dispone de estudios que analicen los efectos de RA en pacientes con prolongación
preexistente del intervalo QT (síndrome QT alargado congénito, hipopotasemia no corregida,
antecedentes de taquicardia ventricular), o tratados con otros fármacos que prolonguen el intervalo
QT (otros antiarrítmicos, antipsicóticos, antihistamínicos, eritromicina y antidepresivos
tricíclicos); debiendo evitarse el uso de RA en ambos casos (1).
La función renal disminuye con la edad y por tanto, durante el tratamiento con RA es importante
controlar la función renal a intervalos de tiempo regulares (1).
La RA no debería utilizarse en pacientes tratados con inductores del CYP3A4 (p.ej. rifampicina,
fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hipérico o hierba de San Juan), porque la coadministración
con éstos podría reducir las concentraciones plasmáticas de RA, produciendo una pérdida de su
eficacia (1).
Los inhibidores del CYP3A4 elevan las concentraciones plasmáticas de RA, lo que podría
aumentar el potencial de reacciones adversas dependientes de la dosis (ej, náuseas, mareos). En
pacientes tratados con inhibidores del CYP3A4 moderadamente potentes (ej, diltiazem,
eritromicina, fluconazol), se recomienda realizar un ajuste (reducción) de la dosis de RA (1).
Los inhibidores de la P-gp (ej, ciclosporina, quinidina, verapamilo) elevan los niveles
plasmáticos de RA, recomendándose un ajuste controlado de la dosis de ésta (reducción) en
pacientes tratados con dichos medicamentos. La RA se metaboliza parcialmente por el
CYP2D6, por lo que los inhibidores de este enzima (p.ej. paroxetina) pueden elevar sus
concentraciones plasmáticas (1).
La RA puede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina, debiendo monitorizar
éstas después de iniciar el tratamiento con RA o finalizado el mismo. Asimismo, la RA puede
aumentar la concentración de simvastatina y la actividad de inhibición de la HMG-CoA
reductasa (1).
No existen datos suficientes sobre la utilización de RA durante el embarazo, por lo que no debe
utilizarse, excepto si fuese claramente necesario. Se desconoce si RA se excreta en la leche
materna, por lo que no debe utilizarse durante la lactancia. El efecto de RA sobre la frecuencia
de la angina y la tolerancia al ejercicio fue considerablemente menor en mujeres que en
hombres. No se han estudiado los parámetros farmacocinéticas de RA en la población
pediátrica (<18 años), ni sus posibles efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y
utilizar máquinas, aunque RA puede producir mareos y visión borrosa (1).
Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos
(CADIME) Campus Universitario de Cartuja
Cuesta del Observatorio, 4
Ap. Correos =2070, Granada 18080. España
Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505
[email protected]
Análisis comparativo
Fármacos comparador/es: betabloqueantes, nitratos y/o calcioantagonistas
1- Eficacia: No se dispone de estudios frente a comparadores activos y sólo uno de los
ensayos clínicos frente a placebo valoró la eficacia de RA en las indicaciones y dosis
autorizadas.
2- Seguridad: No se dispone de estudios frente a comparadores activos y sólo uno de los
ensayos clínicos frente a placebo valoró la eficacia de RA en las indicaciones y dosis
autorizadas.
3- Pauta: Similar
4- Coste: Superior
Lugar en terapéutica
No se dispone de estudios comparativos realizados con RA frente a comparadores activos y,
sólo en uno de los ensayos clínicos frente a placebo, se evaluó su eficacia/seguridad en las
indicaciones y dosis autorizadas en el momento de su comercialización (7). Los resultados de
los estudios frente a placebo han mostrado una eficacia estadísticamente significativa, en la
mejora del tiempo de ejercicio (24 segundos más con RA tras 12 semanas de tratamiento) y en
la frecuencia de ataques anginosos (un episodio menos de angina con RA después de 7 semanas
de tratamiento). Estos resultas muestran un beneficio cuantitativo modesto y de escasa
relevancia clínica. No ha mostrado utilidad en el tratamiento del síndrome coronario agudo;
asimismo, tampoco ha demostrado reducir la morbilidad coronaria.
En general, la RA se ha mostrado bien tolerada y los efectos adversos más frecuentes fueron
leves: problemas gastrointestinales (estreñimiento, nausea y vómitos) y mareos. La RA puede
prolongar el intervalo QT de forma dosis-dependiente y presenta interacciones fármacológicas
con una gran variedad de medicamentos utilizados en pacientes con enfermedad cardiovascular,
pudiendo aumentar sus concentraciones plasmáticas y, en consecuencia, el riesgo de efectos
adversos. Los pacientes con enfermedad renal o hepática, los de bajo peso o los ancianos,
presentan también mayor riesgo de efectos adversos.
A la vista de las limitadas evidencias disponibles con relación a la utilización en terapéutica de
RA, parece que la modesta eficacia mostrada frente al placebo en la prevención de episodios de
angina no compensa el riesgo potencial de efectos adversos graves (14). Y, consecuentemente,
no representa ventajas frente a los fármacos recomendados en la actualidad (betabloqueantes,
nitratos y/o calcioantagonistas) como tratamiento de primera línea de los pacientes con angina
estable.
BIBLIOGRAFÍA.
1.- Ficha técnica de Ranexa® (Laboratorios Menarini S.A.). Disponible en URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR__Product_Information/human/000805/WC500045937.pdf
2.- Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Management of stable angina. Edinburg;
SIGN. February 2007. (SIGN Guideline no.96).
3- The Task Force on the management of stable angina pectoris of the European Society of
Cardiology. Guidelines on the management of stable angina pectoris: Executive summary. Eur
Heart J 2006; 27: 1341-81.
4- Kannam JP et al. Calcium channel blockers in the management of stable angina pectoris. In:
Rose BD, editor. UpToDate® ONLINE 2008; (16.1). Disponible en URL: www.uptodate.com
[consultado el 18/03/2008].
5.- Vilaseca Canals J, coordinador. Guía Terapéutica en Atención Primaria. Basada en la
selección razonada de medicamentos. 4ª ed. Barcelona: SEMFYC, 2010. Disponible en URL:
www.guiaterapeutica.net
6.- Angina Estable. Proceso Asistencial Integrado. 2ª ed. Sevilla: Junta de Andalucía. 2007.
7.- Chaitman BR et al., for the combination assessment of ranolazine in stable angina
(CARISA) investigators. Effects of Ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on
exercice tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina. A randomized
controlled trial. JAMA 2004; 291(3): 309-16.
8.- Ranolazine. New Drug Evaluation 2009; (94). Disponible en URL:
http://www.nyrdtc.nhs.uk/docs/nde/NDE_94_Ranolazine.pdf
9.- Stone PH et al., for the ERICA investigators. Antianginal efficacy of ranolzine when added
to treatment with amlodipino: The ERICA (Efficacy of Ranolazine inChronic Angina) tiral. J
Am Coll Cardiol 2006; 48(3): 566-75.
10.- Chaitman BR et al., and MARISA investigators. Anti-ischemic effects and long-term
survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll
Cardiol 2004; 43(8): 1375-82.
11.- Morrow DA et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with
non-ST-elevation acute coronary syndromes: The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA
2007; 297(16): 1775-83.
Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos
(CADIME) Campus Universitario de Cartuja
Cuesta del Observatorio, 4
Ap. Correos =2070, Granada 18080. España
Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505
[email protected]
12.- Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe Público Europeo de
Evaluación (EPAR). Ranexa® (Ranolazina) EMEA/CHMP/30876/2008. Disponible en URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/000805/WC500045942.pdf
13.-Ranexa aprroval letter FDA
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021526s012lbl.pdf
14.- Ranolazine (Ranexa°). Angor stable : le jeu n'en vaut pas la chandelle. Rev Prescr 2009;
29(305): 168-71.
(*)CALIFICACIÓN
DEFINICIÓN
La bibliografía disponible sobre la novedad es insuficiente,
No valorable:
poco concluyente o no se dispone de ensayos clínicos de
información
calidad frente a comparadores adecuados, lo que no permite
insuficiente
identificar su grado de aportación terapéutica
La novedad no aporta ventajas frente a otros medicamentos
No supone un
avance terapéutico ya disponibles en la indicación para la que ha sido autorizado
La novedad puede ser de utilidad en alguna situación clínica
Aporta en
y/o en un grupo determinado de pacientes
situaciones
concretas
La novedad aporta ventajas relacionadas con la comodidad
Modesta mejora
posológica y/o el coste del tratamiento
terapéutica
Importante mejora La novedad representa una clara ventaja en términos de
eficacia y/o seguridad frente a las alternativas terapéuticas
terapéutica
disponibles para la misma indicación o condición clínica
. Este informe ha sido realizado de acuerdo con el Procedimiento Normalizado de Trabajo de los Comités de
Evaluación de Nuevos Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco; y revisado por el
Grupo Multidisciplinar de Expertos en Uso Racional de Medicamentos del Servicio Andaluz de Salud.
. La evaluación de novedades terapéuticas en el momento de su comercialización se apoya en información cuya
validez puede verse limitada con el paso del tiempo, por lo que debe ser empleada con precaución.
. Queda totalmente prohibido el uso de este documento con fines promocionales.
Centro Andaluz de Documentación e
Información de Medicamentos (CADIME)
Campus Universitario de Cartuja
Cuesta del Observatorio, 4
Ap. Correos V2070, Granada 18080. España
Telf. +34 958 027 400, Fax 958 027 505
Referencia
(Autor,
publicación)
Chaitman BR et al.,
for the CARISA
Investigators.
JAMA 2004;
291(3): 309-16
INFORME DE RANOLAZINA: TABLA RESUMEN DE ENSAYOS CLÍNICOS CONTROLADOS (ECR)
Tipo de estudio
Población
Pauta de
Variables de
Resultados
Comentarios
Calidad del
(tamaño / valores
estudio (escala
y objetivo
estudiada
tratamiento
medida
Jadad) (*)
(criterios de
(endpoint)
p / intervalos de
inclusión y
confianza)
exclusión)
ECA doble ciego
controlado con
placebo, grupos
paralelos.
Objetivo:
Determinar si la
RA mejora el
tiempo total de
ejercicio en la fase
valle, en pacientes
con síntomas de
angina a pesar de
estar tratados con
dosis bajas de
atenolol,
amlodipino o
diltiazem
Pacientes ≥21 años
con cardiopatía
coronaria
confirmada y al
menos 3 meses de
historia de angina
de esfuerzo con
prueba de esfuerzo
positiva
n= 823
edad media = 63,9
años
RA 750 mg/12h
(279)
RA 1g/12h (275)
Placebo/12h (269)
Todos los pacientes
llevaban
tratamiento
antianginoso:
180 mg diltiazem o
50 mg atenolol o
5 mg amlodipino
nitroglicerina
sublingual si
necesidad
Variable
principal:
tiempo que tolera el
paciente en una
prueba de esfuerzo
Secundarias:
Tiempo hasta el
comienzo de la
angina
77,5% hombres y
Tiempo hasta la
Duración: 12
98% caucásicos
isquemia ECG
semanas de
tratamiento
Se excluyeron
pacientes con
Tolerancia basal en
insuficiencia
la prueba de
cardiaca grave
esfuerzo = 416,5
(clase III y IV) o
seg
con síndrome
Frecuencia de casos
coronario agudo o
Diferencia frente a
placebo (seg)
RA 750mg/12h
23,7 (10,9) p=0,03
RA 1g/12h
24,0 (11,0) p=0,03
Placebo = 510 seg
Diferencia frente a
placebo
RA 750mg/12h
29,7 (12,1) p=0,01
RA 1g/12h
26,0 (12,2) p=0,03
Placebo = 441 seg
Diferencia media
frente a placebo
RA 750mg/12h
19,9 (12,2) p=0,10
RA 1g/12h
21,1 (12,4) p=0,09
Placebo = 424 seg
RA 750mg/12h = 2,5
Limitaciones:
No se señala el
análisis por ITT ni
el cumplimiento.
Exclusión de
pacientes con
insuficiencia
cardiaca grave (III
y IV)
Los antianginosos
con los que se
compara la RA se
utilizan a dosis
bajas
La dosis de 1g/12h
de RA es superior a
la dosis máxima
autorizada
Total: 5 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: 1
Ciego apropiado: 1
que se les había
realizado una
revascularización
en los dos meses
anteriores a la
inclusión.
de angina a la
semana
RA 1g/12h = 2,1
Placebo = 3,3
Efectos adversos
vértigos, nauseas,
astenia ≤ 7,3%
Aumentos de QT:
RA 750mg/12h = 6,1
miliseg
RA 1g/12h = 9,2
miliseg
Número medio de
Stone PH, et al., for ECA doble ciego,
Variable
Pacientes ≥ 18 años RA 500 mg/12h o
placebo (1 semana), principal:
the ERICA
controlado con
episodios de
con cardiopatía
Número medio de
RA 1g/12 h o
Investigators.J Am placebo, grupos
angina/semana
coronaria y al
episodios de angina RA = 2,9 episodios /
placebo (6
paralelos.
Coll Cardiol
menos 3 meses de
a la semana
semanas)
2006;48(3): 566-75
semana
historia de angina
en combinación con
Placebo = 3,3
Objetivo:
de esfuerzo y al
Determinar si la
episodios / semana
menos 3 episodios 10 mg de
amlodipino/d y
RA mejora la
p=0,028
de angina por
frecuencia semanal semana, a pesar del nitroglicerina si es
necesaria
media de episodios tratamiento con
Utilización media de
Secundarias:
Frecuencia del uso nitroglicerina/semana
de angina (según
amlodipino 10 mg /
Duración: 1 semana de nitroglicerina
una valoración del día
RA = 2,0 episodios /
de fase inicial + 6
paciente).
semana
semanas de doble
Todos los pacientes n= 565
Placebo = 2,7
ciego
presentaban
episodios / semana
síntomas
p=0,014
edad media = 61,6
persistentes a pesar años
del tratamiento con
amlodipino
72,5% hombres y
98,5% caucásicos
Se excluyeron
pacientes con
insuficiencia
cardiaca grave clase
IV, infarto de
miocardio o angina
inestable en los dos
Limitaciones:
El estudio plantea
únicamente la
comparación con
amlodipino 10 mg y
no con
betabloqueantes
combinados con
amlodipino.
La dosis de 1g/12h
de RA es superior a
la dosis máxima
autorizada
Total: 3 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: 0
Ciego apropiado: 0
Chaitman BR et al.,
for the MARISA
Investigators. J Am
Coll Cardiol 2004;
43(8): 1375-82
ECA doble ciego
controlado con
placebo, cruzado.
Objetivo:
Determinar la
relación dosisrespuesta de la RA
en la duración del
ejercicio en la fase
valle
meses anteriores a
la inclusión.
También se
excluyeron, entre
otros, pacientes con
historia de torsades
de pointes, que
hubieran recibido
fármacos que
aumenten el QT o
con QT aumentado
(QTC> 500) y
pacientes que
tomen fármacos
que inhiban el CYP
3A4 o con
enfermedad
hepática o renal
Pacientes ≥ 21 años
con cardiopatía
coronaria y al
menos 3 meses de
historia de angina
de esfuerzo
medicada
n = 191
edad media = 64,3
años
73,5% hombres y
91,1% caucásicos
Se excluyeron
pacientes con
insuficiencia
cardiaca congestiva
clase III y IV,
RA 500 mg/12h
RA 1 g/12h
RA 1,5g/12h
Placebo/12h
Variable
principal:
tiempo que tolera el
paciente en una
prueba de esfuerzo
Solo se permitía
utilizar
nitroglicerina
sublingual si era
necesario
Duración: 4
semanas de
tratamiento.
Secundarias:
Tiempo hasta el
comienzo de la
angina.
Tiempo hasta la
Diferencia frente a
placebo (seg)
RA 500 mg/12h
23,8 (7,9) p<0,003
RA 1 g/12h
33,7 (8,0) p<0,001
RA 1,5g/12h
45,9 (8,0) p<0,001
Placebo = 506 seg
Diferencia frente a
placebo
RA 500 mg/12h
27,0 (9,5) p=0,005
RA 1 g/12h
45,9 (9,5) p<0,001
RA 1,5g/12h
59,6 (9,6) p<0,001
Placebo = 407 seg
Diferencia media
Limitaciones:
Los diseños
cruzados tienen
dificultades para
asignar la dosis más
adecuada.
No se describe el
método de
aleatorización ni el
análisis por ITT.
88% de los
participantes
finalizaron el
estudio.
El uso de RA en
monoterapia no está
autorizado
Total: 3 puntos
Aleatorización: 1
Doble Ciego: 1
Pérdidas: 1
Aleatorización
apropiada: 0
Ciego apropiado: 0
infarto, angina
inestable o
revascularización
en los dos meses
previos a la
inclusión, aumento
del QT (QTC> 500)
o cualquier fármaco
que aumente el QT,
pacientes que
tomen o ingieran
alimentos que
afecten al
metabolismo de
CYP 3A4.
isquemia ECG
frente a placebo
RA 500 mg/12h
27,6 (8,1) p<0,001
RA 1 g/12h
44,5 (8,1) p<0,001
RA 1,5g/12h
64,6 (8,2) p<0,001
Placebo = 443 seg
Efectos adversos
RA 500 mg/12h =
16,0%
RA 1 g/12h = 21,7%
RA 1,5g/12h =
34,2%
Placebo = 15,6%
Los efectos adversos
más importantes
fueron:
angina, dolor de
cabeza, astenia,
mareos y náuseas.
Los efectos adversos
aumentaron al
aumentar las dosis de
RA: sustancialmente
más frecuentes con
1,5 mg/12h que con
1g/12h.
Los abandonos por
efectos adversos se
produjeron
especialmente con la
dosis de 1,5mg/12h
RA: ranolazina; seg: segundos; los valores corresponden a la fase valle = 12 horas post-dosis
(*) Rango de puntuación: 0-5. Estudio de baja calidad: puntuación < 3
La dosis de 1g/12h
de RA es superior a
la dosis máxima
autorizada