Download Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del CH

VALSARTAN
En infarto de miocardio reciente con
insuficiencia cardiaca, insuficiencia
cardiaca, hipertensión arterial y nefropatía
diabética
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del C.H. La Mancha Centro)
Fecha 17/11/06
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Valsartán
Indicación clínica solicitada: Infarto de miocardio (IM) reciente con insuficiencia cardiaca (IC)
asociada. IC. Hipertensión arterial. Nefropatía diabética.
Autores / Revisores: Mercedes Fernández Prieto, Mª Dolores Fraga Fuentes
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No hay
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Antonio J. Paule.
Servicio: Medicina Interna (Cardiología)
Justificación de la solicitud: Alternativa disponible en pacientes intolerantes a IECAs en IAM
con IC
Fecha recepción de la solicitud: 17/04/06
Petición a título: Consensuada y con el visto bueno del Jefe de Servicio.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Valsartán
Nombre comercial: Distintas marcas comerciales (ver tabla I)
Laboratorio: Novartis Farmaceutica (Diovan®), Lacer (Kalpress®), Cepa Schwarz Pharma
(Miten®), Esteve (Vals®)
Grupo terapéutico: C09CA: Antagonistas de angiotensina II
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Receta médica. Aportación reducida.
Vía de registro: Reconocimiento mutuo. AEM Diciembre 2001 (Indicación de IM aprobada en
julio 2005).
Tabla 1:Presentaciones y precios de las distintas marcas comercializadas en España.
Forma farmacéutica y dosis
Envase de Coste por unidad PVP con Coste por unidad PVL con IVA
x unidades IVA (1)
Diovan® cardio 40 mg comp. cubierta
14
0,66 €
0,44 €
pelicular (comprimido divisible)
Diovan® 80 mg comp. cubierta pelicular
280
0,63 €
0,54 €
Diovan® 80 mg comp. cubierta pelicular
28
0,85 €
0,57 €
Diovan® 160mg comp. cubierta pelicular
280
0,91 €
0,78 €
Diovan® 160mg comp. cubierta pelicular
28
1,22 €
0,81 €
Kalpress cardio 40 mg comp. recubiertos.
14
0,66€
0,44€
Kalpress® 80 mg comp. recubiertos
28
0,85 €
0,56€
Kalpress® 160 mg comp. recubiertos
28
1,22 €
0,83€
Miten® 80 mg comp. cubierta pelicular
28
0,85 €
0,57 €
Miten® 160 mg comp. cubierta pelicular
28
1,22 €
0,81 €
Vals cardio® 40 mg comp. cubierta
28
0,66 €
0,44€
pelicular
Vals® 80 mg comp. cubierta pelicular
28
0,85 €
0,57 €
Vals® 160 mg comp. cubierta pelicular
28
1,22 €
0,81 €
(1)Apartado para cumplimentar sólo en medicamentos con posible impacto en el área de atención primaria
1
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Antagonista de los receptores de angiotensina II con actividad por vía oral, es selectivo para los
receptores AT1.La angiotensina II es la hormona vasoactiva principal del sistema reninaangiotensina-aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia
cardiaca y otras alteraciones vasculares. Valsartán no inhibe la ECA que transforma la la
angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. Tampoco se une ni bloquea otros
receptores hormonales o canales iónicos que intervienen en la regulación cardiovascular 1.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación AEMyPS y
EMEA: Hipertensión arterial esencial. Insuficiencia cardiaca sintomática cuando no se puedan
utilizar los IECA o como tratamiento añadido a los IECAs cuando no se puedan utilizar los
betabloqueantes. Tratamiento de pacientes clínicamente estables con insuficiencia cardiaca
sintomática o disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo después de un infarto de
miocardio reciente (12 horas – 10 días)
FDA: Hipertensión. Insuficiencia cardiaca. Pacientes estables con insuficiencia ventricular
izquierda o disfunción ventricular izquierda después de un infarto (Indicación aprobada en
agosto de 2005)2
4.3 Posología y forma de administración.
Hipertensión(HTA): 80 mg/día. Dosis máxima: 160 mg/día.
Insuficiencia cardiaca (IC): Dosis de inicio 40 mg cada 12h. Titular dosis en intervalos de al
menos 2 semanas, según tolerancia del paciente. Dosis máxima: 160 mg cada 12h.
Infarto de miocardio reciente: Dosis de inicio 20 mg cada 12h. Ajuste de dosis en base a
tolerancia del paciente. Se recomienda llegar a 80 mg cada 12h a las dos semanas de inicio de
tratamiento y la dosis máxima: 160 mg cada 12h, a los tres meses.
Nota: Las presentaciones de 40 mg sólo están indicadas para el tratamiento inicial de
infarto de miocardio reciente
4.4 Farmacocinética1.
Absorción: Biodisponibilidad del 23%.
Distribución: Se une a proteínas séricas en un 94-97%.Volumen de distribución 17 L.
Eliminación: Principalmente inalterado en bilis y orina. Aclaramiento renal 30%. La cinética de
eliminación es exponencial (t1/2<1 hora y t1/2 9 h).
Grupos poblacionales:
Pacientes con alteración de la función renal moderada o leve no precisan ajuste de dosis. En
pacientes con Clcr<10 ml/min o en diálisis no hay datos.
En un estudio farmacocinético (n=11) la exposición a valsartán se duplicó si existía alteración
hepática leve o moderada. No se dispone de datos en disfunción hepática grave.
4.5. Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
comercializados en España.
Tabla 2: Comparativa con medicamentos incluidos en GFT utilizados para las indicaciones
solicitadas
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Valsartán (Diovan®1)
Captoprilo (Capoten®, Dilabar® 3)
Losartan (Cozaar®4)
40,80,160 mg
12.5, 25, 50, 100 mg
12.5, 50, 100 mg
HTA
IC
IC tras IM
HTA
IC
IM
Nefropatía diabética
HTA
IC
Prevención de ACV en HTA
ER con diabetes tipo 2 , proteinuria e
HTA
IM: 75-150 mg/d
IC: 6.25-75 mg/12h
HTA: 12.5-75 mg/12h
Nefropatía diabética: 75-100
mg/día
HTA: 50-100 mg/24h
IC: 12.5-50 mg/24h
ER con diabetes tipo 2 con proteinuria e
HTA: 50-100 mg/24h
Indicación
Posología
Características
diferenciales
IM: 20-160 mg/12h.
IC: 40 -160mg/12h
HTA: 80-160 mg/24h
Dmáx:360 mg dividida en
tomas
FDA: Aprobado para IM
reciente en agosto 2005
Precio unitario:
40 mg:PVP: 0.43€
80 mg: PVP:0.63€
160 mg: PVP:0.91€
Precio unitario:
12.5 mg: PVP: 0.17€
25 mg: PVP: 0.13-0.18€
50 mg: PVP: 0.25€
ER: Enfermedad renal
2
Primer ARA II aprobado por la FDA para
el tratamiento de la HTA
Precio unitario:
50 mg: PVP:0.68€
Tabla 3. Indicaciones aprobadas FDA
MEDICAMENTO
HTA
INDICACIONES APROBADAS FDA
HTA/LVH
IC
IM reciente
Valsartan
Losartan
X
X
X
X
Nefropatía
diabética
X
X
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Infarto de miocardio reciente:
No se dispone del informe EPAR de la EMEA ni del informe CEDER de la FDA para esta
indicación.
En infarto de miocardio reciente no hay estudios comparativos directos entre ARA II, y en los
ensayos comparativos con IECAs (OPTIMAAL5 -losartan vs captoprilo-y VALIANT6 -valsartan
vs captoprilo-) los ARAII no se han mostrado superiores a los IECAS. Para realizar la
evaluación se ha utilizado el ensayo pivotal VALIANT 6.
El estudio VALIANT6, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico es el ensayo pivotal que
compara tres grupos de tratamiento con una duración media de 24,7 meses. Evalúa en
pacientes con infarto de miocardio (IM) reciente (12 h-10 días) y signos clínicos y radiológicos
de IC (N=14.703) el tratamiento con valsartán, captoprilo y valsartán combinado con
captoprilo.
La variable principal de eficacia fue la mortalidad por cualquier causa, siendo similar en los tres
grupos de tratamiento. Las variables secundarias mortalidad cardiovascular, IM recurrente y
hospitalización por IC fueron similares en los tres grupos. (Ver tabla 5). Al no ser superior, se
evalúo la no inferioridad de valsartán vs captoprilo. Se fijó un valor delta del 14-16% de la
variable reducción de mortalidad basado en 3 ensayos postinfarto de captoprilo y otros dos
IECA vs placebo. El límite superior del IC 97.5% estaba dentro del margen de la no inferioridad
en el análisis por intención de tratar (p=0.0004) y en el análisis por protocolo (p=0,002).
Insuficiencia cardiaca:
Se
dispone
del informe
CEDER
de
la
FDA
(20-665/S16
&
21-283/S1
14/8/2002)7, el estudio pivotal que sirvió para la aprobación fue el estudio Val-HeFT8. No hay
estudios comparativos directos entre ARA II que comparen todas las causas de mortalidad,
hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, mejoría sintomática o calidad de vida en pacientes
con insuficiencia cardiaca. Estudios comparativos de ARAII e IECAs (ELITE II-losartan vs
captoprilo-)9, así como revisiones10,11 sobre el tema no han demostrado que los ARA II sean
superiores a lo IECAs en IC y sí se posicionan como alternativa en caso de intolerancia.
Val-HeFT8, es un ensayo multicéntrico, doble ciego que evalúa en pacientes con IC clases II-IV
de la New York Heart Association (NYHA) y fracción de eyección(FE) <40% (N=5.010) la
eficacia de valsartán vs placebo durante una media de 23 meses. El 93% de los pacientes
tomaba IECAs, 86% diuréticos, 67% digoxina y el 36% betabloqueantes.
Las variables principales de eficacia fueron la mortalidad por cualquier causa y el criterio de
valoración combinado constituido por la morbimortalidad (incidencia de parada cardiaca con
reanimación, hospitalización por IC o administración de fármacos inotrópicos o vasodilatadores
IV al menos 4 horas sin hospitalización). No se encontraron diferencias para la primera
variable, pero sí en la segunda. Las variables secundarias evaluadas fueron: modificaciones en
FE, clase funcional NYHA, puntuaciones en calidad de vida y signos de IC.
En un análisis post hoc se halló un incremento de mortalidad y morbilidad en pacientes con
tratamiento conjunto con valsartán, IECA y betabloqueante.
Hipertensión arterial:
No hay estudios comparativos bien diseñados y de larga duración entre los diferentes ARA II
en hipertensión arterial. La mayoría de los estudios son de baja calidad, ensayos controlados
3
con placebo que no ofrecen resultados concluyentes. En pacientes con hipertensión esencial
no hay datos que sugieran que un ARA II es superior a otro 12. El estudio LIFE13 fue el primer
estudio realizado con ARA II en hipertensión. En este estudio, losartán presentó una incidencia
menor que atenolol en la variable combinada de IAM, accidente cerebrovascular y muerte de
causa cardiovascular.
Para realizar la evaluación se utilizó el estudio VALUE 14 (valsartan vs amlodipino) y el ensayo
realizado por Hedner15 (valsartan vs losartan).
Tabla 4.
Diseño del estudio
Value 14
Hedner15
N= 15.245
N=1.369
Multicéntrico, doble ciego, randomizado, de
grupos paralelos.
Multicéntrico, doble ciego, de distribución aleatoria, de
grupos paralelos. Controlado con placebo
Valsartán vs amlodipidno
Valsartan vs losartan
>50 años de alto riesgo cardiovascular.
Pacientes con 115<TAD>95 sin comorbilidades.
Seguimiento: media 4,2 años
Duración 2 meses.
Población
Titulación de dosis hasta valores de TA
<140/90 mmHg
Dosis
Dosis media valsartan:151,7 mg
160 mg o.d. valsartan, 100 mg o.d. losartan, placebo (4
semanas)
Dosis media amlodipino: 8,5 mg
Variable principal
80 mg o.d. valsartan, 50 mg o.d. losartan, placebo
(primeras 4 semanas)
Tiempo hasta primer evento cardíaco
(combinación de muerte súbita cardiaca,
muerte por IC, durante intervención coronaria
percutánea o arteriografía o asociada a IM, IC
con hospitalización, IM o procedimientos
urgentes de prevención de IM)
Reducción media de TAD desde los valores basales (mm
Hg) a las 8 semanas
10.6% valsartán vs 10.4%amlodipino.
-10.5 mm Hg valsartán, -9.7 mm Hg losartán, -5 mm Hg
placebo
HR:1.04, p=0.49.
P<0.001 valsartán/losartán vs placebo
RAR=0.2% (-7.1 a 11.9).
valsartán vs losartán (sin diferencias estadísticamente
significativas)
Resultados
Nefropatía diabética
Hasta el momento no se han realizado estudios comparativos directos bien diseñados entre
IECAs y ARA II que demuestren si hay diferencias entre ambos en nefropatía diabética. Tras
realizar una búsqueda bibliográfica se localizaron 4 revisiones sistemáticas que analizan los
efectos de los IECAs y ARA II en la mortalidad y resultados renales 16,17,18,19 . En las mismas se
concluye que los IECAs son los únicos agentes con efectos probados en la supervivencia de
los pacientes con nefropatía diabética. También se localizaron 4 estudios que evaluaron los
efectos de valsartan sobre la función renal en pacientes diabéticos 20,21,22,23. Tres de estos
estudios incluyeron un número muy reducido de pacientes por lo que los resultados no son
concluyentes21,22,23. El estudio MARVAL20 (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan)
comparativo de valsartan con amlodipino incluyó a 332 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y
microalbuminuria, con o sin hipertensión, que fueron asignados a un tratamiento con valsartan
(80 mg/día) o amlodipino (5 mg/día) durante 24 semanas. La variable principal fue el porcentaje
de cambio en la excreción urinaria de albúmina. A las 24 semanas de tratamiento valsartan
consiguió que la excreción urinaria de albúmina fuera del 56% respecto a la basal, mientras
que el porcentaje para amlodipino fue del 92%, p<0,001.
Tampoco se han localizado estudios bien diseñados comparativos directos entre ARA II. Por
otro lado, losartán, ARA II incluido en GFT, tiene indicación para el tratamiento de la
4
enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2, proteinuria e hipertensión, mientras que
valsartán no tiene esta indicación aprobada.
Para valorar la eficacia de losartán en esta indicación se realizó el ensayo RENAAL 24,
multicéntrico, doble ciego, comparativo de losartan con placebo. Se incluyeron 1513 pacientes,
con diabetes tipo 2 y nefropatía, que siguieron tomando su medicación antihipertensiva
habitual, se excluyeron los pacientes tratados con IECAs. Se asignaron 751 pacientes a
tratamiento con losartan (100 mg/día) y 762 al grupo placebo. La variable principal compuesta
fue duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal y muerte. Después de un
seguimiento promedio de 3,4 años, los pacientes tratados con losartan tuvieron una reducción
del 16 % en la mortalidad, insuficiencia renal terminal o duplicación de la creatinina (p = 0,02;
RAR=3,6%;NNT=29), y 20 % de reducción en la mortalidad o insuficiencia renal terminal (p =
0,01) Losartan también redujo la duplicación de la creatinina en un 25 % (p = 0,006) y
aparición de insuficiencia renal crónica en un 28 % (p = 0,002) Además, los pacientes tratados
con losartan tuvieron una reducción de 32 % en la incidencia de insuficiencia cardíaca (p =
0,005). Estos efectos fueron independientes de la PA, la cual fue similar en ambos grupos
durante todo el estudio; sin embargo, el beneficio del losartan se asoció con una reducción de
la proteinuria del 35 % (p = 0,001), lo que demuestra la importancia de reducir el daño de
órgano blanco con los antagonistas del receptor AT1 de la Angiotensina II.
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
INFARTO DE MIOCARDIO RECIENTE
Tabla 5. Referencia6: Pfeffer MA, McMurray JJV, Velazquez EJ, et al: Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction
complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both; the Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial Investigators. N
Engl J Med 2003; 349:1893-1906.
-Nº de pacientes: 14.703
-Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado, con tres grupos de tratamiento.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: La asignación de pacientes se realizó en un porcentaje de 1:1:1, 4.909 pacientes fueron
asignados al grupo valsartán (dosis de inicio: 20 mg/día ajustado hasta 320 mg/día), 4.885 fueron tratados con captoprilo+valsartán (D
inicio:20/6,25 mg/día ajustado hasta 160/150 mg/día) y 4.909 con captoprilo (D inicio: 6,25 mg/d ajustado hasta 150 mg/día).
-Objetivo primario: Mortalidad por cualquier causa
-Objetivos secundarios: Muerte por causas cardiovasculares, IM recurrente, hospitalización por IC.
-Criterios de inclusión: Pacientes 18 años con IAM en 0,5-10 días previos, complicado con signos clínicos o radiológicos de IC, pruebas de
disfunción ventricular izquierda o ambas y con una PAS<100 mm Hg y Crs<2,5.
-Criterios de exclusión: Contraindicación o intolerancia anterior a un IECA o ARA II. Valvulopatía clínicamente significativa u otra enfermedad con
esperanza de vida limitada. Ausencia de consentimiento informado por escrito.
-Pérdidas: En 139 pacientes se desconocía el estado vital (53 en el grupo de valsartán, 38 en el de captoprilo, 48 en el grupo conjunto).[ O,9%
pérdidas]
Tipo de análisis: Por intención de tratar y por protocolo
Resultados :
Variable principal
Valsartan
Captoprilo
Razón de riesgo
p
Valsartán+
Captoprilo
Razón de riesgo
p
N=4.909
N=4.909
IC 97,5%
captoprilo
N=4.909
IC 97,5%
N=4.885
Mortalidad por
979 (19,9%)
958 (19,5%)
1,00
0,98
941 (19,3%)
958 (19,5%)
0,98
0,73
todas las causas
(0,90-1,11)
(0,89- 1,09)
Variables secundarias
Mortalidad
827 (16,8%)
cardiovascular
Mortalidad
1.529 (31,1%)
cardiovascular, IM,
hospitalización IC
Pacientes
ingresados por IM o
IC
Ingresos por IM o
IC
830 (16,9%)
0,98 (0,87- 1,09)
0,62
827 (16,9%)
830 (16,9%)
1,00 (0,89-1,11)
0,95
1.567
(31,9%)
0,95 (0,88- 1,03)
0,20
1.518 (31,1%)
1.567 (31,9%)
0,97 (0,89- 1,05)
0,37
Valsartan
919 (18,7%)
Captoprilo
945 (19,3%)
1.447
1.437
Análisis post hoc
p
Valsartan+captoprilo
0,50
834(17,1%)
0,51
1.297
5
Captoprilo
945 (19,3%)
p
0,005
NNH
46
(28-143)
1.437
0,007
37
(23-112)
INSUFICIENCIA CARDIACA
Tabla 6. Referencia8: Cohn JN & Tognoni G: A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart
failure; the Valsartan Heart Failure Trial investigators. N Engl J Med 2001; 1345:1667-1675.
-Nº de pacientes: 5.010
-Diseño: Ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego, paralelo, controlado con placebo.
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: La dosis de inicio de valsartán fue 40 mg/12h, duplicándose cada 2 semanas hasta un
máximo de 160 mg/12h. El ajuste fue igual para placebo. La distribución de pacientes fue homogénea en la toma de beta bloqueantes.
-Objetivo primario: Mortalidad y criterio combinado de morbimortalidad (incidencia de parada cardiaca con reanimación, hospitalización por IC o
administración de medicación inotrópica o vasodilatadora IV 4 horas o más, sin hospitalización)
-Objetivos secundarios: Modificaciones entre la última y primera visita del estudio en la fracción de eyección, la clase funcional NYHA, puntuación
de calidad de vida y signos y síntomas de IC.
-Criterios de inclusión: Pacientes 18 años con IC clases II-IV de la NYHA clínicamente estables, fracción de eyección <40% y haber recibido al
menos durante 2 semanas tratamiento con dosis fija que podía incluir IECA, diuréticos, digoxina y betabloqueantes.
-Criterios de exclusión: embarazo, madres enfermeras o criando niños que no usan anticonceptivos; fallo cardíaco por enfermedad pulmonar,
cardiomiopatía postparto; IAM reciente, cirugía cardiaca a angioplastía percutánea 3 meses antes; pacientes en espera de transplante cardíaco;
enfermedad coronaria arterial que pueda requerir intervención, angina inestable; taquicardia ventricular; enfermedad valvular
hemodinámicamente significativa; cardiomiopatía hipertrófica; ACV en los 3 meses anteriores; enfermedad renal, hepática o hematológica;
enfermedad con esperanza de vida <5 años; contraindicación a ARA II; tratamiento anterior en un ensayo con valsartán en IC; estudio de
cualquier fármaco en los 30 días anteriores; no cumplimiento; tratamiento en 3 meses anteriores con : antiarrítmicos clase 1C, inotrópicos o
vasodilatadores IV o antagonistas AII.
-Pérdidas: 9,9% en el grupo de valsartan y 7,2% en el grupo placebo
_Tipo de análisis: Por intención de tratar. Seguimiento medio de 23 meses (rango:0-38 meses)
Resultados :
Variable principal
Valsartan
Placebo
RAR
p
NNT
N=2.511
N=2.499
IC 95%
IC 95%
Mortalidad por todas las causas
Combinación morbimortalidad
-Hospitalización por IC
Variables secundarias
Modificación media en la FE
Mejoría clase funcional NYHA
495
(19,7%)
723 (28,8%)
346 (13,8%)
484
(19,4%)
801 (32,1%)
455 (18,2%)
0,3
(-1,95—2,5)
3,3 (0,7-5,8)
4,4 (2,4-6,5)
0,80
-
0,009
<0,001
31 (18-143)
23 (16-42)
100 (4%)
580 (23,1%)
78 (3,2%)
517 (20,7%)
0,9 (-0,2-1,9)
2,4 (0,1-4,7)
0,001
<0,001
117 (53—500)
42 (22-1001)
Análisis por subgrupos farmacológicos
1.
2.
3.
4.
Pacientes tratados con IECAS sólo (n=3.034), betabloqueantes sólo (n=1.610) o sin IECAs ni betabloqueantes (n=226): efecto
significativamente favorable de valsartán sobre la incidencia del criterio de valoración combinado (p=0,002, p=0,037 y p=0,003,
respectivamente)
Pacientes sin IECAs ni betabloqueantes (n=226): reducción significativa de la mortalidad (p=0,012)
Pacientes con IECAs y betabloqueantes (n=1.610): el valsartán dio lugar a un aumento de la mortalidad (p=0,009) y se asoció con una
tendencia hacia el incremento en el criterio de valoración combinado de morbimortalidad (p=0,10).
Pacientes que no recibían IECAs (n=366), con independencia de si recibían o no un betabloqueante: disminución significativa de la
morbimortalidad (RR:0,56; IC 95%:0,39-0,81) y una tendencia a un menor riesgo de fallecimiento (RR:0,67; IC 95%: 0,42-1,06).
HIPERTENSIÓN ARTERIAL
Tabla 7. Referencia14: Julius S et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens
based on valsartán or amlodipine: the VALUE randomized trial. The Lancet 2004; 363:2022-31.
-Nº de pacientes: 15.245
-Diseño: Ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado, de grupos paralelos. Hipótesis: Mismo control de TA valsartan reduciría más la
mortalidad y morbilidad cardiaca que amlodipino
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: 7.649 de pacientes fueron asignados al grupo y 7.596 fueron asignados al grupo de
amlodipino. Se tituló la dosis hasta obtener cifras de TA <140/90 mmHg.
-Objetivo primario: Tiempo hasta primer evento cardíaco (combinación de muerte súbita cardiaca, muerte por IC, durante intervención
coronaria percutánea o arteriografía o asociada a IM, IC con hospitalización, IM o procedimientos urgentes de prevención de IM )-variable
combinada-Objetivos secundarios: Infarto de miocardio fatal y no fatal, insuficiencia cardiaca fatal y no fatal . Mortalidad par cualquier causa. Nuevos
casos de de diabetes.
-Criterios de inclusión: Pacientes>50 años con hipertensión tratada o no tratada y factores de riesgo cardiovascular y enfermedad
cardiovascular. Factores de riesgo: varones, mayores de 50 años, con diabetes mellitas, fumadores, colesterol total elevado, hipertrofia
ventricular izquierda, proteinuria, valores de creatinina sérica entre 150 y 265 mcmol/L.
Criterios de exclusión: Estenosis arterial renal, embarazo, infarto agudo de miocardio, angioplastia cronaria percutánea transluminal o
bypass coronario en los últimos 3 meses, enfermedad valvular, accidente cerebrovascular en los últimos 3 meses, enfermedad renal o
hepática grave, fallo cardíaco congestivo que requiera IECA, pacientes en tratamiento con beta bloqueantes.
-Pérdidas: 120 en el grupo de valsartan y 131 en el grupo de amlodipino.
Tipo de análisis: Por intención de tratar. Seguimiento media 4,2 años.
6
Resultados :
Variable principal
Valsartan
N=7.649
Amlodipino
N=7.596
Razón de riesgo
(IC 95%)
p
RAR
IC 95%
NNT
IC 95%
810 (10,6%)
789 (10,4%)
1,04 (0,94-1,15)
0,49
0,2 (-0,8-1,2)
-
-mortalidad cardiaca
- morbilidad cardiaca
304 (4%)
586 (7,7%)
304 (4%)
578 (7,6%)
1,01 (0,86-1,18)
1,02 (0,91-1,15)
0,90
0,71
-
-
Variables secundarias
Infarto de miocardio
Nuevo casos de diabetes
369 (4,8%)
690 (13,1%)
313 (4,1%)
845 (16,4%)
1,19 (1,02- 1,38)
0,77 (0,69- 0,86)
0,02
<0,0001
0,7 (0,0-1,4)
2,2 (1,2-3,1)
143
48 (33-84)
Variable combinada
La titulación de dosis para obtener la presión arterial objetivo se realizó en varios pasos:
Pasos
1
2
3
4
5
Brazo valsartán
80 mg
160 mg
160 mg+HCTZ 12,5 mg
160 mg+HCTZ 25 mg
160 mg+HCTZ 25 mg + otros
antihipertensivos
Brazo amlodipino
5 mg
10 mg
10 mg+HCTZ 12,5 mg
10 mg+HCTZ 25 mg
10 mg+HCTZ 25 mg+ otros
antihipertensivos
La presión arterial se redujo en ambos grupos pero los efectos de amlodipino fueron más
pronunciados, especialmente en el período inicial, así después de um mes de tratamiento la
tensión arterial en el grupo amlodipino fue sustancialmente menor (4,2/2,1 mmHg) que en el
grupo valsartan. Al final del estudio (72 meses) la tensión arterial fue de 139,3/79,2 mm Hg con
los tratamientos de valsartan y 137,5/77,7 mm Hg con los regímenes de amlodipino, de esta
forma la reducción de la tensión arterial desde la basal hasta el final del estudio fue de 15,2/8,2
y 17,3/9,9 mm Hg en los brazos de valsartan y amlodipino, respectivamente; p<0,0001 entre los
grupos.
El control de la tensión arterial se alcanzó en 4274 (56%) pacientes en el grupo de valsartan y
en 4694 (62%) pacientes en el grupo de amlodipino.
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
INFARTO DE MIOCARDIO: Estudio VALIANT
Los pacientes están bien seleccionados y ya que los IECA han demostrado ser eficaces en
esta indicación, y particularmente captoprilo ha demostrado su eficacia desde el primer día
después de un infarto, parece el comparativo adecuado. El estudio está bien diseñado. El
ensayo tuvo suficiente poder para detectar diferencia en la variable principal, mortalidad. Los
autores buscaban asegurar que si valsartan no demostraba superioridad frente a captoprilo,
podrían al menos probar la no inferioridad. Los autores fueron capaces de hacer esto usando
tanto análisis por intención de tratar y por protocolo Las características de los pacientes se
ajustan a los normalmente atendidos en el área y las dosificaciones se incrementan según
resultados.
INSUFICIENCIA CARDIACA: Estudio VAL-HEFT
Es un estudio amplio y bien diseñado, que examina añadir ARA II al tratamiento estándar de la
IC frente a añadir placebo. Los pacientes incluidos en el estudio presentaron IC de clases II a
IV de la NYHA. De estos el 93% fueron tratados con un IECA, sin embargo sólo el 35% fueron
tratados con un beta-bloqueante (la mayoría de las directrices recomiendan añadir
betabloqueante en IC de clases II a III de la NYHA) y sólo un 5% con espironolactona
(recomendable añadir espironolactona en IC clases III a IV de la NYHA) 25,26.
Valsartan no puede ser recomendado a pacientes en tratamiento con IECAs y betabloqueantes
debido a los efectos adversos observados sobre la mortalidad y morbilidad. Sin embargo,
también es necesario hacer notar que los subgrupos no fueron preespecificados y en algunos
7
casos incluyen un número reducido de pacientes. Serían necesarios más estudios para
precisar el papel del valsartan en IC conjuntamente con el tratamiento estándar.
HIPERTENSION ARTERIAL: Estudio VALUE
El ensayo fue diseñado para comparar los efectos de un ARA II (valsartan) con un bloqueante
de los canales del calcio (amlodipino) sobre la morbilidad y mortalidad cardiaca en pacientes
hipertensos con alto riesgo de enfermedad cardiaca El estudio VALUE presenta un diseño
apropiado, auque se observó una discrepancia en los efectos sobre la TA. El grupo de
amlodipino consiguió una reducción más eficaz de la TA. Debido a la persistente discrepancia
en los efectos de TA de ambos tratamientos los autores realizaron un análisis post hoc.
La distribución aleatoria de los pacientes fue adecuada, no encontrándose diferencias en las
características basales de los pacientes entre los diferentes grupos, incluyendo gravedad de la
hipertensión, tratamiento previo con antihipertensivos o prevalencia de comorbilidades
cardiovasculares. Según los cálculos realizados por los autores serían necesarios 1.450
pacientes con resultados en la variable primaria para detectar un 15% de reducción en el
porcentaje de la variable principal (desde 12,5% a 10,63% con un poder del 90%). Esto
requeriría la inclusión de 14.400 pacientes. El estudio finalizó cuando se alcanzaron 1.599
eventos en 15.245 pacientes.
El IC del 95% del HR de la variable primaria cruza la línea de no efecto (0,94-1,15) sugiriendo
que no existen diferencias entre los tratamientos activos.
Los pacientes tienen una media de edad de 67 años, 58 fueron varones, 46 presentaron
enfermedades cardiovasculares, 31,7% eran diabéticos, 24% fumadores, 33% presentaban
valores de colesterol sérico >6,2 mmol/L y el 92% fueron tratados previamente de hipertensión
por lo que representan un amplio rango de factores de riesgo independientes.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
Insuficiencia cardiaca
Metanálisis de Jong et al27 incluyó 17 ensayos que comparaban ARA II con tanto placebo o
IECAS en pacientes con IC sintomática en un total de 12.469 pacientes. Los resultados para la
integración fueron mortalidad por cualquier causa y hospitalización por insuficiencia cardiaca
Tabla 8. Referencia27: Jong P, Demers C, McKelvie RS, Liu PP. Angiotensin receptor blockers in heart failure: meta-analysis of
randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 6;39(3):463-70.
-Nº de pacientes: 12.469
-Diseño: Metanálisis de 17 ensayos clínicos incluyendo comparación de ARA II vs placebo o IECAs
-Objetivo principal: Mortalidad por cualquier causa y hospitalización por insuficiencia cardiaca.
-Criterios de selección: ensayos multicéntricos y doble ciego y con al menos un seguimiento de 4 años en pacientes con IC (NYHA IIIV).
-Criterios de exclusión : Estudios publicados en revistas sin revisión por pares.
Resultados :
ARA II
Muerte
Hospitalización
Hospitalización
13%
14%
ARA II y IECAs
13%
IECAs o
Placebo
15%
17%
IECAs
17%
RRR IC 95%
NNT (IC 95%)
4(-19-22)
12(-5-27)
RRR IC 95%
22 (12-32)
NNT (IC 95%)
26 (19-49)
La revisión tuvo un poder del 90% para detectar una reducción absoluta del riesgo de 2% en
todas la causas de mortalidad y 2,4% de reducción en las hospitalizaciones con un 5% de
error de tipo 1.
La conclusión del metaanálisis es que los ARAII no reducen la mortalidad o los porcentajes de
hospitalización más que los IECAs o placebo.
Hipertensión arterial:
Conlin et al28, meta-análisis de 43 ensayos clínicos randomizados, doble ciego en 11.281
pacientes con HTA media-moderada tratados con ARA II (losartán, candesartán, irbesartán y
8
valsartán) de 4 a 12 semanas. No se encontraron diferencias significativas en la disminución de
la tensión arterial diastólica, sistólica ni en la tasa de respondedores.
Tabla 9. Referencia28: Conlin P et al. Angiotensin II antagonist for hypertension: are there differences in efficacy?.
Am J of Hypertension 2000; 13 (4): 418-26.
-Nº de pacientes: 11.128
-Diseño: Metanálisis de 43 ensayos clínicos incluyendo comparación de ARA II vs placebo, ARA II vs otros antihipertensivos y entre
distintos ARA II
-Objetivo principal: Reducción de TAD.
-Objetivo secundario: Porcentaje de respondedores.
-Criterios de selección: ensayos multicéntricos y doble ciego. Pacientes con hipertensión media-moderada (TAD=95-115) sin otras
enfermedades y representativos del total de hipertensos. Medida de la tensión arterial por esfingonanómetro. Dosis de medicamentos
evaluadas recomendadas en prospecto europeo, americano y japonés. Dosis de inicio durante 4-6 semanas, tras ajuste otras 4-6
semanas de tratamiento. El ajuste de dosis se realizó: hasta dosis máxima o combinado con hidroclorotiazida a dosis bajas, grupos
paralelos comparando distintas dosis en monoterapia o combinado con hidroclorotiazida, ajuste forzado sin dosis máxima.
-Criterios de exclusión : Uso de dosis no recomendadas en prospecto. Falta de respuesta a otra clase de fármaco.
Resultados :
Reducción TAS
Losartán 50-100 mg
Valsartán 80-160 mg
Irbesartán 150-300 mg
Candesartán 8-16 mg
-10.0
-9.6
-10.4
-9.5
IC 95%
Reducción TAD
-10.3, -9.6
-10.5, -8.7
-11, -9.8
-10.3, -8.7
-13.1
-12.4
-13.8
-14.7
IC 95%
Respondedores
-13.7, -12.5
-14, -10.8
-14.9, -12.8
-16.2, -13.1
56%
56%
63%
53%
Nefropatía diabética:
En una reciente revisión de la Cochrane en la que se evalúa la eficacia y seguridad de los
IECAs y ARA II en pacientes con nefropatía diabética, se concluye que aunque se conocen los
beneficios de los IECAs en la supervivencia en pacientes con nefropatía diabética, los efectos
relativos de los IECAs y ARA II en la supervivencia de estos pacientes se desconocen debido a
la falta de estudios comparativos adecuados. En estudios controlados con placebo, sólo los
IECAs, a la dosis máxima tolerada, reducen significativamente el riesgo de mortalidad por
cualquier causa. Los perfiles de toxicidad no fueron significativamente diferentes entre ambos
grupos de fármacos16.
En la revisión realizada por Strippoli et al17 se evaluaron los efectos de los IECAS y ARA II en
pacientes con nefropatía diabética (en cualquier fase, micro y macroalbuminuria). Se incluyeron
en la revisión estudios que compararon IECAs y ARA II con placebo o entre ellos,
independientemente del tipo de diabetes. En los resultados se concluye que los IECAs
redujeron la mortalidad por todas las causas (RR:0,79; IC 95% 0,63-0,99) en comparación con
placebo; mientras que los ARA II no la disminuyeron (RR:0,99; IC 95%:0,89-1,17). Las dos
clases de medicamentos presentaron efectos equivalentes en los resultados renales. Por
último, los efectos relativos de los IECAs y ARA II en la supervivencia se desconocen, por lo
que son necesarios estudios comparativos directos bien diseñados.
En otra revisión se trata de dilucidar si los fármacos que actúan sobre el sistema reninaangiotensina tiene un efecto renoprotector específico, independiente de su efecto
antihipertensivo. En pacientes con nefropatía (diabética y no diabética) los estudios
comparativos de IECAs o ARA II con otros antihipertensivos muestran una diferencia no
significativa (RR:0,71; IC 95% 0,49-1,04) en la duplicación de la creatinina sérica y un pequeño
beneficio en la progresión a fallo renal (RR:0,87; IC 95% 0,75-0,99). Cuando se analizó por
separado los pacientes con nefropatia diabética no se observó efecto beneficioso en ninguno
de los resultados18.
La interpretación de los autores es que los beneficios de los IECAs o ARA II en los resultados
renales en los ensayos controlados con placebo pueden deberse a los efectos
antihipertensivos. En pacientes con diabetes los efectos renoprotectores adicionales al efecto
reductor de la presión arterial no quedan demostrados y son necesarios más estudios para
demostrarlo.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
Las directrices del ACC/AHA 2005 para diagnóstico y tratamiento de la Insuficiencia
cardíaca crónica (ICC )en el adulto diferencian 4 estadíos en la ICC: A (presencia de factores
9
de riesgo), B (cardiopatía estructural), C (cardiopatía estructural junto síntomas de IC) y D (IC
resistente). Las recomendaciones se clasifican en I (acuerdo general de que un tratamiento es
beneficioso, útil y/o eficaz), IIA (peso de la opinión es favorable a la utilidad de un tratamiento),
IIB (la opinión confiere un respaldo menor a la eficacia de un tratamiento), III (acuerdo general
de que un tratamiento no es útil y puede ser perjudicial). Los niveles de evidencia se
estratifican en A (datos de varios ensayos clínicos aleatorizados o metanálisis), B (datos de un
único ECA o estudios no aleatorizados), C (opinión de expertos, casos clínicos o de la
asistencia médica)29.
Estas directrices recomiendan con mayor nivel de evidencia en Estadio A y B los IECAs, salvo
en estadio B si hay intolerancia a los IECAs que se recomienda el uso de ARAII. En estadio C
se recomienda el uso de ARA II en pacientes con síntomas actuales o previos de IC y
reducción de la FEVI que no toleren los IECAs. Sugieren como razonable el uso de ARA II
como alternativa a los IECAs como tratamiento de primera línea en pacientes con IC leve o
moderada y reducción de la FEVI, especialmente en pacientes que ya están tomando ARA II
para otras indicaciones. De los ARA II valsartan es el único descrito en estas directrices con
indicación en post-infarto de miocardio en estadio B y C29.
Tabla 10.
Estadio A
Estadio B
Tratamiento recomendado
Grado
de
recomendación/
Nivel de evidencia
IECAS
IIA/ Nivel A
ARA II
IIA/ Nivel C
Betabloqueantes y IECAS en IM
I/ Nivel A
Betabloqueantes si FEVI  sin síntomas de IC I/ Nivel C
Estadio C
IECAS si FEVI  y no IC
I/ Nivel A
ARA II si intolerancia a IECAS en IM, no IC
I/Nivel B
FEVI  :IECAS, ß-Bloqueantes o ARA II si I/Nivel A
intolerancia a IECAS. Añadir antagonistas
de aldosterona en pacientes seleccionados
FEVI  e IC no grave: ARA II en 1ª línea
IIA/Nivel A
Digitálicos para disminuir hospitalización
IIA/Nivel B
Adición hidralazina y nitrato si resistente a IIA/Nivel A
IECA+ ß-Bloqueantes
FEVI  : hidralazina y nitrato si intolerancia a
IIB/Nivel C
IECA o ARA II
FEVI  en tratamiento convencional: añadir IIB/Nivel B
ARA II
FEVI: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
En las directrices ACC/AHA para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio
con elevación del segmento ST30 se recomienda el uso de IECAs dentro de las primeras 24
horas tras infarto así como la continuación del tratamiento ambulatorio de manera indefinida.
Los ARA II deberían administrarse en pacientes con IM con elevación del segmento ST
intolerantes a IECAs y con signos clínicos o radiológicos de IC o FEVI<0,4.
En el documento de Consenso de Expertos sobre el uso de IECAs en la enfermedad
cardiovascular de la Sociedad Europea de Cardiología, se recomiendan los IECAs como
fármacos de primera elección en pacientes con insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio e
hipertensión arterial. En comparación con los ARA II consideran que no se ha demostrado
hasta la fecha diferencias significativas entre los IECAs y los ARA II, por lo que los IECAs
deben mantenerse como tratamiento de primera elección en pacientes con insuficiencia
cardiaca. Los IECAs por vía oral son beneficiosos en pacientes con IAM cuando se administran
dentro de las primeras 36 h, especialmente en presencia de infartos anteriores, FEVI reducida
o IC ligera-moderada. Después de IAM los pacientes con IC clínica o con disfunción ventricular
10
izquierda asintomática deben ser tratados a largo plazo con un IECA, así como los pacientes
de alto riesgo o con diabetes. El tratamiento con IECAs tras IAM parece ser particularmente
beneficioso en pacientes diabéticos. 31
En el boletín INFAC (vol 14 nº 1 2006) 32 sobre ARA II se concluye:
- En HTA no complicada, no hay evidencias concluyentes de que los ARA II sean más eficaces
que otros antihipertensivos (excluyendo atenolol en pacientes con hipertrofia del ventrículo
izquierdo-HVI-)
- Los ARA II no han demostrado ventajas frente a los IECAs, en términos de morbimortalidad
cardiovascular, en ninguna indicación.
-Considerando la relación eficacia-coste los ARA II deberían ser utilizados sólo como
alternativa a los IECAs, cuando éstos no son bien tolerados. Una indicación clara es la
insuficiencia cardiaca en caso de intolerancia a los IECAs.
-Debido a la ausencia de ensayos realizados con otros antihipertensivos, hay ciertas
situaciones clínicas en las que podría estar indicado un ARA II, según evidencias:
 Losartan o ibesartán en hipertensos con DM tipo 2 y proteinuria franca.
 Candesartán o valsartán añadidos a un IECA en pacientes con insuficiencia
cardiaca seleccionados.
 Losartán en lugar de atenolol en hipertensos con HVI (especialmente si son
diabéticos)
Insuficiencia Cardiaca: Canadian Cardiovascular Society Consensus: conference
recommendations on heart failure 2006: diagnosis and management.33
Loas ARA II serían una alternativa en caso de intolerancia a IECA o a beta-bloqueantes
En la mayoría de las directrices sobre hipertensión arterial los ARA II se posicionan como
alternativa en caso de intolerancia a IECAs. Así, en las recientes directrices de la NICE para
manejo de la hipertensión en atención primaria se dan las siguientes recomendaciones 34:
11





Primera elección: en > de 55 años dosis bajas de diuréticos tiazídicos o
calcioantagonistas, en <55 años IECAS
Tratamiento a añadir si no existe respuesta adecuada: Si fue de primera elección
diurético o calcioantagonista, añadir IECA. Si la primera elección fue un IECA añadir
diurético o calciantagonista.
Si se requiere el uso de tres medicamentos utilizar diurético+IECA+calcioantagonista
Si se requieren 4 medicamentos: dosis altas de diuréticos tiazídicos, betabloqueantes o
alfa-bloqueantes selectivos
Los ARA II se utilizarán como alternativa en caso de intolerancia a IECAs.
Según las recomendaciones de la OMS y la Sociedad Internacional de HTA (OMS/SIH) 35 y el
VII Informe del NJC36, los diuréticos deberían ser considerados los medicamentos de primera
elección para la mayoría de los pacientes que no tengan indicaciones obligatorias para el
empleo de otra clase de fármacos, basándose en los resultados de los ensayos clínicos, la
disponibilidad y el coste.
Los diuréticos tipo tiazida deberían ser usados como terapia inicial en la mayoría de los
hipertensos, solos o en combinación con fármacos de las otras clases (IECAs, ARA II, BBs,
BCC) que hayan demostrado ser beneficiosos en resultados de estudios controlados 36. A
continuación se representa el algoritmo para el tratamiento de la hipertensión tomado del VII
informe del NJC.
12
American Diabetes Association. Nephropathy in diabetes. Position Statement37.
 En pacientes diabético tipo 1, hipertensos, con cualquier grado de albuminuría los
IECAs retrasan la progresión de la nefropatía.
 En pacientes diabéticos tipo 2, hipertensos, con microalbuminuria, los IECAs y los ARA
II han demostrado que retrasan la progresión de la macroalbuminuria.
 En pacientes con diabetes tipo 2, hipertensión, macroalbuminuria e insuficiencia renal,
los ARA II retrasan la progresión de la nefropatía.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
Frecuentes (1/100,<1/10): Infecciones virales, mareo postural, hipotensión ortostática
Poco frecuente(1/1000, <1/1000): Hiperpotasemia, fatiga, depresión, síncope, tos,
alteraciones gastrointestinales
Rara (1/10000,<1/1000): hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero, edema
angioneurótico
Muy rara (<1/10000): alteración renal, incluyendo fallo renal agudo, hemorragia,
trombocitopenia.
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
Valsartan in Acute Miocardial Infection (VALIANT):
Tabla 11 . Abandono de tratamiento por efectos adversos
Valsartán Captoprilo
RAR
(N=4885)
(N=4879)
Hipotensión
70(1.4)*
41(0.8)
0.6 (0.2 a 1)
Causas renales
53 (1.1)
40 (0.8)
0.3 (-0.1 a 0.7)
Hiperkalemia
7(0.1)
4(0.1)
0.1 (-0.1 a 0.2)
Tos
30(0.6)*
122(2.5)
-1.9(-2.4 a –1.4)
169
378
1632
54
39(0.8)
-0.5 (-0.8 a –0.2)
222
21(0.4)
-0.2 (-0.5 a 0)
407
13(0.3)
-0.1(-0.3 a 0.1)
1217
375(7.7)
-1.9 (-2.9 a –9)
53
Rash
17(0.3)*
Alteraciones del
9(0.2)*
gusto
Angioedema
9(0.2)
Cualquier efecto
282(5.8)*
adverso
*P<0.05 respecto a captoprilo
NNH
Valsartán+captoprilo
RAR
N=4862
90(1.9)*
1(0.6 a 1.5)
61 (1.3)*
0.4(0 a 0.8)
12(0.2)
0.2 (0 a 0.3)
101(2.1)
-0.4(-1 a 0.2)
-0.1(-0.4 a
34(0.7)
0.2)
-0.1(-0.3 a
16(0.3)
0.1)
12(0.2)
0 (-0.2 a 0.2)
1,3(0,2 a
438 (9.0)*
2.4)
NNH
99
230
607
237
1000
987
5093
La proporción de pacientes que redujeron la dosis de medicamento por tos fue del 1,7% para
valsartán y 5,0% para captoprilo (p<0,05, NNH=30). Por causas renales también se redujo más
la dosis en le grupo tratado con valsartan que con captoprilo (4,9% vs 3,0%, p<0,05, NNH=53)
Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT):
Acontecimientos
adversos que
llevaron al abandono
del tratamiento
Valsartán
N=2511
Placebo
N=2499
P
RAR (IC 95%)
NNH (IC 95%)
249 (9,9%)
181 (7,2%)
P<0,001
2.7 (1.1 a 4.2)
38 (29-91)
40 (1,6%)
10 (0,4%)
P<0,001
1,2 (0,6-1,7)
84 (59-167)
33 (1,3%)
20 (0,8%)
P=0,124
0,5 (-0,1-1,1)
-
28 (1,1%)
5 (0,2%)
P<0,001
0,9 (0,5-1,4)
110 (72-201)
Efectos adversos con
incidencia > 1%:
Mareos
Hipotensión
Deterioro de la
función renal
13
76
The Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE)
Valsartán
N=7622
Amlodipino
N=7576
P
RAR
NNH
1135 (14,9%)
2492 (32,9%)
P<0,0001
18 (16,7-19,3)
6 (6-6)
1257 (16,5%)
1083 (14,3%)
P<0,0001
2,2 (1-3,3)
46 (31-101)
1120 (14,7%)
947 (12,5%)
P<0,0001
2,2 (1,1-3,3)
46 (31-91)
Angina pectoris
335 (4,4%)
234 (3,1%)
P<0,0001
1,3 (0,7-2,9)
77 (53-143)
Fibrilación auricular
182 (2,4%)
151 (2%)
P=0,1197
0,4 (-0,1-0,9)
-
Efectos adversos
especificados previamente
Edema periférico
Mareos
Dolor de cabeza
Efectos adversos graves
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
-Alertas FDA, EMEA, AGEMED
No se ha emitido ninguna.
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Precauciones:
Hiperpotasemia : Si uso conjunto con fármacos que contienen potasio, monitorizar niveles.
Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen: Si es grave, pueden sufrir hipotensión
sintomática. Corregir el trastorno antes de iniciar tratamiento con Diovan®.
Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la seguridad del uso de Diovan® en
pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en monorrenos. Vigilar la urea y
la creatinina sérica en pacientes con hipertensión reovascular debido a estenosis unilateral de
la arteria.
Transplante renal: No hay experiencia de uso.
Hiperaldosteronismo primario: Pacientes con el sistema renina-angiotensina alterado, no se
recomienda el uso de Diovan®.
Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Valsartán es
vasodilatador, precaución especial.
Alteración de la función renal: Si aclaración de creatinina> 10 ml/min, no ajustar la dosis.
Alteración hepática: Dosis de valsartán  80 mg si alteración leve, moderada sin colestasis.
Infarto de miocardio reciente: Valora la función renal al inicio de tratamiento. No usar junto
captoprilo, no se mejora la eficacia y produce más efectos adversos.
Embarazo y lactancia: Valsartán puede causar lesiones fetales, suspender tratamiento. No
amamantar si uso de valsartán, se desconoce si se excreta en leche materna.
Contraindicaciones:
 Hipersensibilidad a valsartán o a cualquiera de los componentes de Diovan®.
 Alteración hepática grave, cirrosis biliar y colestasis
 Alteración renal grave (aclaramiento de creatinina<10 ml/min) y pacientes en diálisis
 Embarazo y lactancia
Interacciones:
No se han descrito interacciones clínicamente significativas
El uso junto con fármacos que contengan o que puedan aumentar los niveles de potasio, debe
realizarse con precaución y con monitorización de los niveles de potasio.
La administración concomitante de otros antihipertensivos puede aumentar los efectos de
Diovan®.
14
Monitorizar niveles de litio si uso junto valsartán, se han descrito aumentos reversibles de litio
al administrar IECAs y valsartán.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental.
Comparación con la terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Valsartán
Captoprilo
Precio unitario (PVL+IVA)
Posología
Coste tratamiento anual
Coste incremental (diferencial)
respecto a la terapia incluida en
GFT (captoprilo)
Posología
Coste tratamiento anual
Coste incremental (diferencial)
respecto a la terapia incluida en
GFT (losartán/captoprilo)
Posología
Coste tratamiento anual
Coste incremental (diferencial)
respecto al otro ARA II incluido en
GFT (losartán)
Losartán
40 mg= 0,44 €
80 mg= 0,63 €
160 mg= 0,78 €
IM
20-160 mg/12 h*
537,08 €
12.5 mg= 0,06€
25 mg= 0,16€
50 mg=0,58 €
75-150 mg/24 h**
340,68 €
-
188,6 €
-
-
ICC
40-160 mg/12 h***
555,68 €
6.25-75 mg/12h
320,16 €
12,5-50 mg/24h
211,7 €
-
-
12.5-75 mg/12h
320,16 €
50-100 mg/24h
211.7 - 423.4 €
-167.9, -73 €
-
343,98 € (vs losartan)
235,52 € (vs captoprilo)
HTA
80-160 mg/24h
229.9 - 284.7 €
18.2 , -138.7 €
Nota: El precio de compra negociado para el hospital es: 0€ para Cozaar® y Capoten Cor®
(12,5 mg) y 0,05€ unidad para Dilabar®.
*Titulación de dosis: 20mg/12 (7 días); 40mg/12 (7 días); 80 mg/12 (14 días) continuar
hasta alcanzar al cabo de 3 meses 160 mg/12.
** Cálculo aproximado de la dosis titulada hasta un máximo de 150 mg al día
*** Cálculo aproximado de la dosis titulada hasta un máximo de 360 mg al día
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital,
coste estimado anual y unidades de eficacia anuales.
No indicado en la solicitud de inclusión del fármaco
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales
7.4.Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
Al no disponer del número de pacientes susceptibles de recibir tratamiento no puede realizarse
una estimación económica.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Infarto de miocardio reciente/ Insuficiencia cardíaca
15
Eficacia: En el estudio VALIANT 6 para la variable principal, mortalidad, los tres regímenes
fueron igual de eficaces (valsartan, valsartan+captoprilo, captoprilo). Para la variable
secundaria muerte por causas cardiovasculares, IM recurrente u hospitalización por
insuficiencia cardiaca no se encontraron diferencias cuando los grupos de valsartan fueron
comparados con captoprilo sólo. Un análisis post hoc para porcentajes de hospitalización tanto
para IM o IC reveló una diferencia entre valsartán+captoprilo y captoprilo tanto en la proporción
de pacientes (17,1% vs 19,3%, NNH=46) como en el número de ingresos (1297 vs 1437,
NNH=37). Para el análisis de no inferioridad, valsartan demostró no ser inferior a captoprilo.
En el estudio Val-HeFT8 la mortalidad fue similar en los dos grupos (19,7% con valsartán y
19,4% en el grupo placebo), por lo que no debe excluirse la posibilidad de que añadir valsartán
es mas peligroso que beneficioso. Respecto a la variable de morbimortalidad se produjo en el
32,1% de los pacientes del grupo placebo y en el 28,8% en el grupo de valsartan, NNT=31. En
el análisis por subgrupos se mostró que entre los pacientes tratados con IECAs y
betabloqueantes valsartán produjo un aumento de la mortalidad y estuvo asociado a un
incremento en la morbimortalidad. En los pacientes no tratados con IECAS se observó una
reducción del 33% en la mortalidad y del 44% en la morbimortalidad, por lo que valsartán
podría ser considerado tratamiento opcional en pacientes intolerantes a los IECAs
Seguridad: La tos ha sido siempre una razón para considerar el cambio de tratamiento de
IECAs a ARA II. En el estudio VALIANT la proporción de pacientes con tos que requirieron
reducción de dosis fueron 1,7% para valsartan y 5% para captoprilo. La proporción de
pacientes con tos que tuvieron que interrumpir el tratamiento fueron el 0,6% para valsartán y
2,5% para captoprilo.
Las reducciones de dosis e interrupciones permanentes de la medicación por causas renales
fueron más frecuentes en los grupos con valsartan. Así se observó una reducción de dosis por
causas renales en el 4,9% de los pacientes del grupo de valsartán y del 3,0% en el grupo
captoprilo, p<0,05, NNH=53.
Al cabo de un año, la proporción de abandonos fue del 15,3% en el grupo de valsartán , 19%
para valsartan+captoprilo y 16,8% para captoprilo (p=0,07 para la comparación entre el grupo
valsartán y captoprilo; p=0,007 para la comparación entre el grupo valsartán+captoprilo y el
grupo captoprilo).
La tasa de efectos adversos relacionados con el tratamiento, varió entre los grupos,
observándose la tasa más alta en el grupo con valsartán+captoprilo y la tasa más baja en el
grupo de valsartán.
La hipotensión y la disfunción renal fueron más frecuentes en el grupo valsartan y la tos,
erupciones cutáneas y alteraciones del gusto fueron más frecuentes en el grupo captoprilo.
En el estudio Val-HeFT la interrupción del tratamiento se produjo en el 9,9% de los pacientes
tratados con valsartán en comparación con el 7,2% de los pacientes que recibieron placebo.
Las principales razones para la interrupción del tratamiento fueron hipotensión, alteraciones
renales y mareos.
En las guías de práctica clínica americanas para el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca
Crónica se recomienda la administración de un ARA II29:
 a los pacientes que han sufrido un IM y no presentan IC que no toleren los IECAs y
que tengan una FEVI baja. De los ARA II, sólo valsartán está aprobado en infarto de
miocardio reciente.
 a los pacientes con síntomas actuales o previos de IC y reducción de la FEVI que no
toleren los IECAs.
En las directrices ACC/AHA para el tratamiento de pacientes con infarto de miocardio con
elevación del segmento ST30 se recomienda el uso de IECAs dentro de las primeras 24 horas
tras infarto así como la continuación del tratamiento ambulatorio de manera indefinida. Los
ARA II deberían administrarse en pacientes con IM con elevación del segmento ST intolerantes
a IECAs y con signos clínicos o radiológicos de IC o FEVI<0,4.
En las guías europeas se recomienda el uso de los IECAs
16
No hay evidencias que justifiquen el uso de los ARA II como primera línea en vez de los IECAs
en IC o IM, ya que tanto en los estudios comparativos con IECAs (OPTIMAAL, ELITE-II
VALIANT) como en el metanálisis Jong no se ha demostrado que sean superiores a los IECAs.
Los ARA II son eficaces cuando no se tolera el IECA, debido a que no existen estudios
comparativos directos entre los ARA II y a que losartán está incluido en GFT, sería el ARA II a
utilizar en intolerancia a IECAs, sólo se recomienda incluir valsartan para pacientes con IM
reciente con IC intolerantes a IECAs y FEVI baja.
Por otro lado la combinación de un IECA y un ARA II es controvertida, así en el estudio ValHeFT en pacientes en tratamiento con IECAs y betabloqueantes aumentaba la mortalidad.
Además, en el estudio VALIANT en pacientes post-infartados añadir valsartán a captoprilo no
mejoró la mortalidad frente a captoprilo sólo, pero sí aumentó significativamente el número de
efectos adversos.
Costes: Considerando monoterapia y titulando la dosis hasta la máxima recomendada en ficha
técnica Valsartán es la opción más costosa.


En infarto de miocardio el coste anual por paciente de valsartán es 188,6€ más
caro que captoprilo.
En insuficiencia cardiaca el coste anual por paciente de valsartán es 343,98€
más caro que losartan y 235,52€ superior a captoprilo.
Hipertensión
El estudio VALUE comparó valsartán con amlodipino en pacientes hipertensos con alto riesgo
cardiovascular. En la variable principal compuesta (morbimoratlidad cardíaca) no se
encontraron diferencias significativas entre ambos fármacos, ni en la mortalidad total. Sin
embargo, si existieron diferencias significativas en otros resultados:
 Hubo mayor incidencia de infarto de miocardio en el grupo de valsartan (p=0,02;
NNH=143)
 En el grupo tratado con valsartán la incidencia de nuevos casos de diabetes fue menor
(p<0,0001; NNT=48)
 Valsartán consiguió reducciones menores de la presión arterial a lo largo del estudio.
Las reducciones medias fueron de 15,2/8,2 y 17,3/9,9 mmHg en el grupo de valsartán
y amlodipino, respectivamente (p<0,0001). Menor número de pacientes tratados con
valsartan alcanzaron la presión arterial objetivo (56% vs 62%).
El porcentaje de abandonos por efectos adversos fue similar en ambos grupos. La menor
incidencia de nuevos casos de diabetes en el grupo de valsartan sugiere un potencial efecto
beneficioso. Este efecto también se encontró en el estudio LIFE (losartan vs atenolol), en el
grupo tratado con losartán la incidencia de nuevos casos de diabetes fue menor.
Entre los efectos adversos más frecuentes en la rama de valsartán destaca el angor (9,3% vs
6,4%; p<0,0001), con un 4,4% de episodios considerados como graves en el grupo de
valsartan frente al 3,1% en el grupo de amlodipino (p<0,0001).
El estudio LIFE muestra efectos favorables de losartán sobre atenolol mientras que el estudio
VALUE efectos desfavorables de valsartán sobre amlodipino. Por otro lado no hay evidencias
de que los ARA II sean más eficaces en la disminución de la morbimortalidad cardiovascular en
la población hipertensa en relación a otros antihipertensivos.
Además, según la directrices de HTA los diuréticos tiazídicos son la primera opción en el
tratamiento de la HTA no complicada. Los ARA II se utilizan como alternativa si hay intolerancia
a IECAs
No se recomienda la inclusión de valsartán en hipertensión arterial
17
Nefropatía diabética
Los objetivos del tratamiento de los pacientes con diabetes son varios: control de la glucemia,
descenso de la PA a cifras óptimas y prevención de la nefropatía y de su progresión por medio
del bloqueo del SRAA. El control de la PA generalmente requiere del uso de varios agentes
antihipertensivos diferentes.. Para el manejo de la nefropatía diabética, la ADA recomienda el
uso de inhibidores de la ECA para los diabéticos tipo 1 y los ARA II en los diabéticos tipo 2; el
control adecuado de la PA requiere el uso de combinaciones, por lo común de esos agentes
con diuréticos. En las distintas revisiones se demuestra que los IECAs son los fármacos de
primera elección, además ya que valsartan no tiene la indicación aprobada y losartán sí no se
recomienda la inclusión de valsartan en nefropatía diabética
Se propone clasificar en categoría D.- SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones
específicas.
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Indicaciones para las que se aprueba. Condiciones de uso: pacientes que han sufrido un IM
reciente con IC que sean intolerantes a los IECAs y que tengan una FEVI baja.
Condicionalidad a un protocolo: El servicio de cardiología deberá realizar un protocolo en el
que se especifique claramente las características de los pacientes susceptibles del tratamiento
con valsartan
8.3 Indicaciones y servicios aprobados.
Infarto de miocardio reciente en pacientes intolerantes a IECAs, con IC y con FEVI baja, que
inicien tratamiento en UCI o continuación de tratamiento en pacientes con intolerancia previa.
UCI y Cardiología
8.4 Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada
de algún otro fármaco.
No se contempla
8.5 Especificar si se produce algún cambio en el PIT (Programa de Intercambio
Terapéutico).
Anotación en la utilización de valsartán, no se sustituirá por losartan en pacientes que han
sufrido un IM y presentan IC que no toleren los IECAs y que tengan una FEVI baja.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
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EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Fecha de evaluación por la CFyT:
Fecha de notificación: xx/ xx/xx
“Decisión adoptada por la CFyT” :
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
20