Download inyección de icatibant
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(inyección de icatibant) US/FIR-00341(1)a ASPECTOS DESTACADOS DE LA INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN -----------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES----------------------- Estos aspectos destacados no incluyen toda la información necesaria para utilizar FIRAZYR® (icatibant) en forma segura y eficaz. Consulte la información de prescripción completa de FIRAZYR. • Ataques laríngeos: Después del tratamiento de ataques laríngeos con FIRAZYR, se debe advertir a los pacientes que obtengan atención médica inmediata. (5.1) Inyección de FIRAZYR (icatibant) para uso subcutáneo Las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron reacciones en el lugar de la inyección, que se produjeron en casi todos los pacientes (97 %) en ensayos clínicos. Otras reacciones adversas frecuentes que se presentaron en más del 1 % de los pacientes incluyeron pirexia, aumento de la transaminasa, mareos y erupción. (6.1) Aprobación inicial en los EE. UU.: 2011 -------------------------------INDICACIONES Y USO------------------------------FIRAZYR es un antagonista del receptor de la bradiquinina B2 indicado para el tratamiento de los ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en adultos de 18 o más años de edad. (1) ----------------------DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN----------------------• 30 mg inyectados por vía subcutánea en el área abdominal. (2.1) • Si la respuesta es inadecuada o si reaparecen los síntomas, se pueden administrar inyecciones adicionales de 30 mg en intervalos de, por lo menos, 6 horas. (2.1) • No administrar más de 3 inyecciones en 24 horas. (2.1) • Los pacientes pueden autoadministrarse el fármaco si identifican un ataque de AEH. (2.2) ----------------------------REACCIONES ADVERSAS------------------------------ Para informar cualquier SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA, comuníquese con Shire Human Genetic Therapies al número telefónico de OnePath®, 1-866-888-0660, o con la Administración de Drogas y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) al 1-800-FDA-1088 o visite www.fda.gov/medwatch ----------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS--------------------• Los pacientes de edad avanzada demuestran una mayor exposición sistémica al icatibant. No se han identificado diferencias de eficacia y seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. (8.5) Consulte la sección 17 para obtener Información de asesoramiento al paciente y el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA. Revisión: 08/2013 ------------FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES-------------Inyección: 10 mg por ml (3) -----------------------------CONTRAINDICACIONES-----------------------------Ninguna (4) INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO* 1 INDICACIONES Y USO 10 SOBREDOSIS 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 11 DESCRIPCIÓN 2.1 Dosis recomendada 12 2.2 Instrucciones de administración 12.1 Mecanismo de acción 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES 12.2 Farmacodinamia 4 CONTRAINDICACIONES 12.3 Farmacocinética 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 6 REACCIONES ADVERSAS 5.1 13 Ataques laríngeos FARMACOLOGÍA CLÍNICA TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogéneis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad 13.2 Toxicología y/o farmacología en animales 6.1 Experiencia en ensayos clínicos 14 ESTUDIOS CLÍNICOS 6.2 Inmunogenicidad 16 6.3 Experiencia posterior a la comercialización FORMA DE SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 7.1 Inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) 8.1 Embarazo 8.2 Trabajo de parto y parto 8.3 Lactancia 8.4 Uso pediátrico 8.5 Uso geriátrico 8.6 Insuficiencia hepática 8.7 Insuficiencia renal 17 16.1 Forma de suministro 16.2 Almacenamiento y manipulación INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE 17.1 Información para pacientes *No se incluyen las secciones o subsecciones omitidas de la Información de prescripción completa. Página 1 de 7 INFORMACIÓN DE PRESCRIPCIÓN COMPLETA 1 INDICACIONES Y USO FIRAZYR® (icatibant) está indicado para el tratamiento de los ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en adultos de 18 o más años de edad. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Dosis recomendada 2.1 La dosis recomendada de FIRAZYR es de 30 mg administrados mediante inyección subcutánea (SC) en el área abdominal. Se pueden administrar dosis adicionales a intervalos de por lo menos 6 horas si la respuesta es inadecuada o si reaparecen los síntomas. No deben administrarse más de 3 dosis por cada período de 24 horas. 2.2 Instrucciones de administración Antes de la administración, se debe hacer una inspección visual de FIRAZYR, para detectar la existencia de partículas y decoloración. La solución farmacológica debe ser transparente e incolora. No administrar si el producto contiene partículas o está decolorado. Conectar la aguja calibre 25 provista a la boquilla de la jeringa y ajustar hasta que quede firme. No usar una aguja distinta. Desinfectar el lugar de la inyección y administrar FIRAZYR por inyección subcutánea durante, por lo menos, 30 segundos. Los pacientes pueden autoadministrarse FIRAZYR a partir del reconocimiento de los síntomas de un ataque de AEH después del entrenamiento bajo la supervisión de un profesional de atención médica [consulte la Información de asesoramiento al paciente (17)]. 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES La inyección de FIRAZYR se suministra en una jeringa precargada con 30 mg de icatibant. Cada jeringa contiene 3 ml de solución con una concentración de 10 mg por ml. 4 CONTRAINDICACIONES Ninguna. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Ataques laríngeos Dado el potencial de obstrucción de las vías respiratorias durante los ataques laríngeos agudos de AEH, se debe advertir a los pacientes que busquen atención médica en un centro médico adecuado inmediatamente además de usar el tratamiento con FIRAZYR. REACCIONES ADVERSAS 6 6.1 Experiencia en ensayos clínicos La seguridad de icatibant se evaluó en tres ensayos controlados que incluyeron a 223 pacientes que recibieron FIRAZYR 30 mg (n=113), placebo (n=75) o un fármaco comparativo (n=38). La edad promedio al ingreso en el estudio fue de 38 años (rango de 18 a 83 años), 64 % eran mujeres y 95 % eran de raza blanca. Los datos que se describen a continuación representan las reacciones adversas observadas a partir de los dos ensayos controlados con placebo, los cuales incluyeron a 77 pacientes que recibieron FIRAZYR en una dosis de 30 mg por vía SC y 75 que recibieron placebo. Las reacciones adversas informadas con más frecuencia (que se presentaron en más del 1 % de los pacientes y con una tasa más alta con FIRAZYR que con placebo) se muestran en la Tabla 1. Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica. Tabla 1 Reacciones adversas observadas en > 1 % de los pacientes con ataques agudos de AEH y a una tasa más alta con FIRAZYR en comparación con placebo en ensayos controlados con placebo# Clase de aparato o sistema Término preferido FIRAZYR (N = 77) Placebo (N = 75) Sujetos (%) Sujetos (%) Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración Reacción en el lugar de la inyección† Pirexia 75 (97) 3 (4) 25 (33) 0 3 (4) 0 2 (3) 1 (1) Pruebas complementarias Aumento de las transaminasas Trastornos del sistema nervioso Mareos # † Eventos que ocurrieron dentro de los 14 días de la administración del fármaco del estudio Moretón en el lugar de la inyección, hematoma en el lugar de la inyección, ardor en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección, hipoestesia en el lugar de la inyección, irritación en el lugar de la inyección, adormecimiento en el lugar de la inyección, edema en el lugar de la inyección, dolor en el lugar de la inyección, sensación de presión en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, urticaria en el lugar de la inyección y calor en el lugar de la inyección. El tercer ensayo estuvo controlado con un principio activo e incluyó a 35 pacientes que recibieron FIRAZYR 30 mg y 38 pacientes que recibieron el fármaco comparativo. Las reacciones adversas con FIRAZYR tuvieron una naturaleza y una frecuencia similares a las informadas en la Tabla 1. En los tres ensayos controlados, los pacientes fueron elegibles para el tratamiento de ataques posteriores en un ensayo de extensión de etiqueta abierta. Los pacientes recibieron tratamiento con FIRAZYR 30 mg y pudieron recibir hasta 3 dosis de FIRAZYR 30 mg administradas con al menos 6 horas de diferencia entre ellas para cada ataque. Un total de 225 pacientes recibió tratamiento con 1076 dosis de 30 mg de FIRAZYR para 987 ataques agudos de AEH. Se observaron reacciones adversas de una naturaleza y una frecuencia similares a las observadas en la fase controlada de los ensayos. Otras reacciones adversas informadas en pacientes expuestos a FIRAZYR incluyeron erupción cutánea, náuseas y dolor de cabeza. La seguridad de la autoadministración se evaluó en otro ensayo distinto, de etiqueta abierta en 56 pacientes con AEH. En este ensayo, el perfil de seguridad de FIRAZYR en pacientes que se autoadministraron FIRAZYR tuvo una naturaleza y una frecuencia similares a las de pacientes cuya terapia fue administrada por profesionales de atención médica. 6.2 Inmunogenicidad Con el tratamiento repetido en los ensayos controlados, 4 pacientes tuvieron resultados positivos en pruebas de anticuerpos contra el icatibant. Tres de estos pacientes se sometieron a pruebas posteriores, las cuales tuvieron resultados negativos. No se informaron reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad con FIRAZYR. No se observó ninguna asociación entre los anticuerpos contra el icatibant y la eficacia del fármaco. 6.3 Experiencia posterior a la comercialización Se han observado reacciones adversas similares en el uso posterior a la comercialización en comparación con los ensayos clínicos. Debido a que estos eventos se informan voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no siempre resulta posible calcular de manera confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. 7 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS 7.1 Inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) FIRAZYR es un antagonista del receptor B2 de la bradiquinina y, por lo tanto, tiene el potencial de producir una interacción farmacodinámica con inhibidores de la ECA donde FIRAZYR puede atenuar el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA. Los ensayos clínicos hasta la fecha han excluido a sujetos que toman inhibidores de la ECA. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo 8.1 Categoría C de riesgo en el embarazo. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El icatibant no fue teratogénico en ratas o conejas; no obstante provocó parto tardío, muerte fetal y pérdidas preimplantatorias en ratas, así como parto prematuro, aborto, muerte fetal y pérdidas preimplantatorias en conejas. FIRAZYR debe usarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El parto tardío y la muerte fetal en ratas se produjeron con una dosis 0.5 y 2 veces más alta, respectivamente, que la dosis máxima recomendada para seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD) (sobre la base de un área bajo la curva [area under the curve, AUC] con dosis maternas de 1 mg/kg y 3 mg/kg, respectivamente). El aumento de las pérdidas preimplantatorias en ratas se produjo con una dosis 7 veces más alta que la MRHD (sobre la base de un AUC con una dosis materna de 10 mg/kg). En conejas, las tasas de parto prematuro y aborto aumentaron con una dosis que era inferior a 1/40 parte de la MRHD (sobre la base de mg/m2 con una dosis materna de 0.1 mg/kg). Los estudios en conejas también indicaron que las pérdidas preimplantatorias y el aumento en las muertes fetales se produjeron con una dosis 13 veces más alta que la MRHD (sobre la base de un AUC con una dosis materna de 10 mg/kg). Efectos no teratogénicos: El deterioro del reflejo de enderezamiento en el aire y la disminución en el crecimiento del pelaje de las crías de rata se produjeron con una dosis 7 veces más alta que la MRHD (de acuerdo con un AUC con una dosis materna de 10 mg/kg). 8.2 Trabajo de parto y parto Ningún estudio en humanos ha investigado los efectos de FIRAZYR sobre el parto antes de término o a término; sin embargo, los estudios en animales demostraron que el icatibant provoca parto tardío y muerte fetal asociada en ratas y parto prematuro y aborto en conejas. Se produjo parto tardío en ratas con una dosis 0.5 veces la MRHD (de acuerdo con un AUC con una dosis materna de 1 mg/kg). 8.3 Lactancia Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna, se debe tener precaución al administrar FIRAZYR a las mujeres en período de lactancia. El icatibant se excreta en la leche de las ratas en período de lactancia. 8.4 Uso pediátrico No se estableció la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 18 años. 8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos de FIRAZYR no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 años o más, para determinar si responden de un modo distinto que los sujetos de menos edad. Los pacientes de edad avanzada tienen probabilidades de una mayor exposición sistémica a FIRAZYR comparados con los pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años) [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Dado que otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en cuanto a la eficacia y la seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes, no se recomienda ningún ajuste de la dosis. 8.6 Insuficiencia hepática FIRAZYR fue estudiado en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (puntuaciones de Child Pugh de 5 a 8). No se observó ningún cambio en la exposición sistémica en estas poblaciones de pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática [consulte Farmacología clínica (12.3)]. Página 2 de 7 FIRAZYR® (inyección de icatibant) Insuficiencia renal 8.7 Aunque no se ha llevado a cabo un estudio formal sobre la insuficiencia renal, 10 de 37 pacientes tratados con FIRAZYR tenían síndrome hepatorrenal con una tasa de filtración glomerular (TFG) por debajo de 60 ml/min. FIRAZYR no se depura por vía renal y, por ende, no se prevé que se muestre cambio alguno en la exposición sistémica de pacientes con deterioro de la función renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal [consulte Farmacología clínica (12.3)]. SOBREDOSIS 10 En un estudio clínico en que se evaluó una dosis de 90 mg (30 mg en 3 lugares subcutáneos), el perfil de eventos adversos fue similar al observado con 30 mg administrados en un solo lugar subcutáneo. En otro estudio clínico, una dosis de 3.2 mg/kg administrada por vía intravenosa (aproximadamente 8 veces la dosis terapéutica para AEH) provocó eritema, picazón e hipotensión en sujetos sanos. No fue necesario realizar una intervención terapéutica. DESCRIPCIÓN 11 FIRAZYR (icatibant) es un decapéptido sintético con cinco aminoácidos no proteinogénicos. La estructura química del acetato de icatibant se presenta en la Figura 1. Figura 1 Estructura química H2N NH OH HN H N H2N O O O N O N H H N N H O N O O NH O H N OH N O H S HN H2N HO O N H H2N NH NH O HO CH3 n Denominación química: D-Arginil-L-arginil-L-prolil-L[(4R)-4-hidroxiprolil]-glicil-L[3(2-thienil)alanil]-L-seril-D-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-ilcarbonil)-L[(3aS,7aS)octahidroindol-2-ilcarbonil]-Larginina, sal de acetato FIRAZYR se proporciona como una solución estéril, isotónica y amortiguada de acetato de icatibant en una jeringa precargada de un solo uso para administración subcutánea. Cada mililitro de la solución contiene 10 mg de icatibant (base libre). Cada jeringa precargada contiene 3 ml de solución equivalente a una dosis de 30 ml de icatibant. La solución es transparente e incolora. La solución también contiene cloruro de sodio, ácido acético glacial, hidróxido de sodio y agua para inyección con un pH de aproximadamente 5.5. La solución no contiene conservantes. Clase farmacológica: El icatibant es un antagonista del receptor B2 de la bradiquinina. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción El icatibant es un antagonista competitivo y selectivo del receptor B2 de la bradiquinina, con una afinidad similar a la bradiquinina. El angioedema hereditario es causado por la ausencia o la disfunción del inhibidor de la C1-esterasa, un regulador clave de la cascada proteolítica del factor XII/la calicreína que conduce a la producción de bradiquinina. La bradiquinina es un vasodilatador que se considera responsable de los síntomas característicos del AEH, como hinchazón localizada, inflamación y dolor. El icatibant inhibe la unión de la bradiquinina con el receptor B2 y así trata los síntomas clínicos de un ataque episódico agudo de AEH. 12.2 Farmacodinamia Después de la exposición a la bradiquinina, la administración intravenosa de FIRAZYR produjo una inhibición dependiente de la dosis y del tiempo del desarrollo de hipotensión, vasodilatación y taquicardia refleja inducidos por bradiquinina en sujetos jóvenes sanos. Las dosis intravenosas de 0.4 mg/kg y 0.8 mg/kg de FIRAZYR administradas mediante infusión durante 4 horas inhibieron la respuesta a la exposición a la bradiquinina entre 6 y 8 horas después de finalizar la infusión. De acuerdo con el análisis de exposición-respuesta, se prevé que una dosis subcutánea de 30 mg de FIRAZYR sea eficaz contra la exposición a la bradiquinina durante al menos 6 horas. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. El efecto de FIRAZYR 30 mg y 90 mg tras una única inyección subcutánea sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio minucioso sobre el intervalo QT, aleatorizado, cruzado, de cuatro períodos, controlado con placebo y con un principio activo (moxifloxacina 400 mg) en 72 sujetos sanos. En un estudio con capacidad probada para detectar efectos pequeños, el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95 % para el intervalo QTc más grande ajustado a placebo y corregido desde el inicio, basado en el método de corrección individual (QTcI) fue inferior a 10 ms, el umbral de preocupación para las autoridades reguladoras. La dosis de 90 mg es adecuada para representar una escenario clínico de alta exposición. 12.3 Farmacocinética La farmacocinética de FIRAZYR se ha caracterizado en estudios mediante administración tanto intravenosa como subcutánea a sujetos sanos y a pacientes. El perfil farmacocinético de FIRAZYR en pacientes con AEH es similar al de los sujetos sanos. La biodisponibilidad absoluta de FIRAZYR tras una dosis subcutánea de 30 mg es de aproximadamente el 97 %. Después de la administración subcutánea de una única dosis de 30 mg de FIRAZYR a sujetos sanos (N=96), se observó una concentración plasmática máxima (C máx ) media (± desviación estándar) de 974 ± 280 ng/ml luego de aproximadamente 0.75 horas. El área bajo la curva de concentración-tiempo media (AUC0-∞) después de una única dosis de 30 mg fue de 2165 ± 568 ng·h/ml, sin evidencias de acumulación de icatibant luego de tres dosis de 30 mg administradas con 6 horas de diferencia. Después de la administración subcutánea, la depuración plasmática fue de 245 ± 58 ml/min con una semivida de eliminación media de 1.4 ± 0.4 horas y volumen de distribución en equilibrio (Vss) de 29.0 ± 8.7 l. Las enzimas proteolíticas metabolizan ampliamente el icatibant en metabolitos inactivos que se excretan principalmente en la orina, y menos del 10 % de la dosis se elimina como fármaco sin modificar. El icatibant no es degradado por las vías metabólicas oxidativas, no es un inhibidor de las isoenzimas principales del citocromo P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4) y no es inductor de CYP 1A2 y 3A4. Poblaciones especiales Insuficiencia hepática Se halló que los parámetros farmacocinéticos de FIRAZYR generalmente son similares entre los sujetos sanos (n=8) y en los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (puntuaciones de Child Pugh de 5 a 8) (n=8) tras una dosis de 0.15 mg/kg/día como infusión intravenosa continua durante el transcurso de 3 días. En otro estudio, la depuración de FIRAZYR en sujetos con una amplia gama de grados de insuficiencia hepática (puntuaciones de Child Pugh de 7 a 15) fue similar a la de los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosis para pacientes con deterioro de la función hepática [consulte Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Insuficiencia renal Dado que la depuración renal del icatibant es una vía de eliminación menor, no se espera que la insuficiencia renal afecte a la farmacocinética de FIRAZYR y, por lo tanto, no se ha llevado a cabo un estudio formal de FIRAZYR con respecto a la insuficiencia renal. En 10 pacientes con síndrome hepatorrenal (TFG 30 a 60 ml/min), la depuración de FIRAZYR no dependió de la función renal y, por ende, no demostró ninguna diferencia observable en los niveles plasmáticos de icatibant o sus metabolitos en comparación con los sujetos con función renal normal. No es necesario ajustar la dosis para pacientes con deterioro de la función renal [consulte Uso en poblaciones específicas (8.7)]. Edad y sexo Se estudiaron tres dosis subcutáneas de 30 mg de FIRAZYR administradas cada 6 horas en sujetos masculinos y femeninos sanos jóvenes (de 18 a 45 años de edad) y de edad avanzada (más de 65 años de edad). Después de la administración de una única dosis subcutánea de 30 mg de FIRAZYR, los hombres y las mujeres de edad avanzada demostraron un AUC aproximadamente 2 veces más alta en comparación con los hombres y las mujeres jóvenes, respectivamente. Sin embargo, solamente se observaron diferencias de poca importancia (~12 % a 14 %) entre la Cmáx de los sujetos jóvenes y la de los sujetos de edad avanzada equiparados por sexo. Los sujetos de más edad tienden a exhibir una depuración menor en comparación con los sujetos más jóvenes y, en consecuencia, una mayor exposición sistémica. Además del efecto según la edad, también se observó el efecto según el sexo en la farmacocinética de FIRAZYR. La depuración de FIRAZYR está muy correlacionada con el peso corporal, ya que se notaron valores menores de depuración para los pesos corporales más bajos. Por lo tanto, las mujeres que habitualmente tienen un peso corporal más bajo comparadas con los hombres, exhiben valores menores de depuración, lo que deriva en una exposición sistémica aproximadamente 2 veces más alta (tanto el AUC como la Cmáx) que los hombres. No se han identificado diferencias en eficacia y seguridad entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes y entre los pacientes masculinos y femeninos. No se justifica un ajuste de la dosis según la edad y el sexo. Interacciones medicamentosas No se llevaron a cabo estudios formales de interacción medicamentosa con FIRAZYR. El metabolismo del icatibant no está mediado por las enzimas CYP450. El estudio in vitro no demostró una inhibición ni una inducción significativa de las enzimas CYP450 de metabolización de fármacos; por lo tanto, no se prevé que existan interacciones medicamentosas metabólicas entre FIRAZYR y los sustratos, inhibidores e inductores del CYP450. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogéneis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Se realizó un estudio de dos años en ratas para evaluar el potencial carcinogénico de FIRAZYR. No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratas con dosis subcutáneas de icatibant de hasta 6 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces mayor que la dosis máxima recomendada en humanos en base al AUC). El icatibant tuvo resultados negativos de genotoxicidad en la prueba Ames in vitro de mutación inversa en bacterias, el ensayo in vitro de aberración cromosómica en médula ósea de hámster chino y la prueba in vivo de micronúcleos de ratón. La administración subcutánea diaria de icatibant a ratas y perros provocó atrofia/degeneración ovárica, uterina y testicular, así como efectos adversos sobre las glándulas mamarias y prostática. En ratas, se produjo atrofia testicular, reducción de la secreción de la glándula prostática, disminución de los niveles de testosterona y cuerpos lúteos degenerados con dosis superiores o iguales a 3 mg/kg (aproximadamente 5 veces más altas que la MRHD en machos y 2 veces más altas que la MRHD en hembras de acuerdo con el AUC) y se produjo una disminución en los folículos ováricos en desarrollo, la masculinización de las glándulas mamarias y la atrofia uterina con dosis superiores o iguales a 10 mg/kg (aproximadamente 6 veces más altas que la MRHD en hembras sobre la base del AUC). En perros, se produjo una reducción del recuento espermático y atrofia uterina con dosis superiores o iguales a 1 mg/kg (aproximadamente, el doble que la MRHD sobre la base del AUC). La atrofia de los testículos y la próstata con disminución de los niveles de testosterona, la disminución en el tamaño de los ovarios y la disminución en la cantidad de folículos en desarrollo se produjeron con Página 3 de 7 FIRAZYR® (inyección de icatibant) una dosis de 10 mg/kg (aproximadamente 30 veces más alta que la MRHD en machos y 15 veces más alta que la MRHD en hembras sobre la base del AUC). En contraste con los efectos de la administración diaria de icatibant, no se produjo toxicidad en ovarios, útero, testículos, glándulas mamarias ni próstata en perros tratados dos veces por semana durante 9 meses. Las exposiciones de AUC de una dosis de 3 mg/kg en estos perros fueron 5 veces y 3 veces las exposiciones de la MRHD en hombres y mujeres, respectivamente. Los recuentos espermáticos y la testosterona no recibieron efectos durante el transcurso del estudio en perros machos a los que se administró el fármaco dos veces por semana. Los estudios de reproducción en ratones y ratas machos con la administración diaria de icatibant no hallaron efectos sobre la fertilidad o el desempeño reproductivo con dosis intravenosas de hasta 81 mg/kg (aproximadamente 5 veces más altas que la MRHD sobre la base de mg/m2) o con dosis subcutáneas de hasta 10 mg/kg (aproximadamente 11 veces más altas que la MRHD sobre la base del AUC), respectivamente. Toxicología y/o farmacología en animales 13.2 Se relaciona al receptor B2 en los efectos cardioprotectores de la bradiquinina, y el antagonismo de este receptor posiblemente podría tener efectos cardiovasculares negativos durante la revascularización después de una isquemia aguda. El icatibant redujo la circulación sanguínea coronaria en el corazón aislado de un conejillo de Indias y agravó la duración de arritmias en la revascularización postisquémica en un corazón aislado de rata. La infusión intracoronaria de icatibant en un modelo en perro anestesiado con infarto de miocardio aumentó 2 veces la tasa de mortalidad por sobre la isquemia con solución salina. Existe experiencia limitada en humanos respecto de la isquemia aguda. FIRAZYR debe usarse en caso de isquemia coronaria aguda, angina de pecho inestable o en las semanas posteriores a un accidente cerebrovascular solo si el beneficio supera el riesgo teórico para el paciente. Proporción de pacientes que no alcanzaron una reducción del 50 % en los síntomas ESTUDIOS CLÍNICOS 14 La eficacia y la seguridad de FIRAZYR para el tratamiento de ataques agudos de AEH en adultos fueron estudiadas en tres ensayos clínicos controlados. De los 223 pacientes que participaron en estos estudios, la media de edad fue de 38 años, el 64 % eran mujeres y el 95 % eran de raza blanca. Aproximadamente el 57 % de los pacientes informó el uso de andrógenos atenuados, agentes antifibrinolíticos o inhibidores de C1. La respuesta terapéutica se evaluó, principalmente, mediante puntuaciones visuales analógicas en una escala de 100 mm y puntuaciones de síntomas informados por pacientes y médicos en relación con el dolor y la hinchazón abdominales y cutáneos. El Ensayo 1 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, con grupos paralelos, realizado en 98 pacientes adultos con una mediana de edad de 36 años. Los pacientes que habían presentado ataques cutáneos o abdominales de moderados a graves o ataques laríngeos de leves a moderados de AEH fueron aleatorizados para recibir FIRAZYR 30 mg o placebo por inyección subcutánea. Los pacientes con ataques laríngeos graves de AEH recibieron FIRAZYR 30 mg en un ensayo de etiqueta abierta. El criterio de valoración principal se evaluó usando la puntuación de una escala visual analógica (visual analog score, VAS) compuesta de 3 elementos, que constó de evaluaciones promediadas de la hinchazón cutánea, el dolor cutáneo y el dolor abdominal. La respuesta se definió como una reducción de al menos el 50 % con respecto a la puntuación de la VAS compuesta de 3 elementos previa al tratamiento (Figura 2). El tiempo promedio hasta la reducción del 50 % en los síntomas en pacientes con ataques cutáneos o abdominales tratados con FIRAZYR (n=43) en comparación con placebo (n=45) fue de 2.0 horas [IC 95 % 1.5, 3.0] en comparación con 19.8 horas [IC 95 % 6.1, 26.3], respectivamente (p<0.001). Figura 2 Tiempo hasta reducción del 50 % respecto del inicio en la puntuación de la VAS de 3 elementos FIRAZYR 30 mg para el tratamiento de un ataque agudo de AEH. En los tres ensayos, FIRAZYR tuvo una mediana de tiempo hasta la reducción del 50 % en los síntomas con respecto al inicio que osciló entre 2.0 y 2.3 horas. Ataques recurrentes En los tres ensayos controlados, los pacientes fueron elegibles para el tratamiento de ataques posteriores en un ensayo de extensión de etiqueta abierta. Los pacientes recibieron tratamiento con FIRAZYR 30 mg y pudieron recibir hasta 3 dosis de FIRAZYR 30 mg administradas con al menos 6 horas de diferencia entre ellas para cada ataque. Un total de 225 pacientes fueron tratados con 1076 dosis de FIRAZYR 30 mg en 987 ataques de AEH agudo en estos ensayos. En una evaluación de los primeros 5 ataques tratados con FIRAZYR (621 dosis para 582 ataques), las medianas de tiempo hasta la reducción del 50 % respecto de la puntuación de la VAS compuesta de 3 elementos previa al tratamiento fueron similares entre los ataques (2.0, 2.0, 2.4, 2.0, 1.5 horas). La mayoría (93 %) de estos ataques de AEH fueron tratados con una única dosis de FIRAZYR. Ataques laríngeos En los ensayos controlados, un total de 60 pacientes con ataques laríngeos recibió tratamiento con FIRAZYR. Los resultados de eficacia fueron similares a los observados para los sitios de ataque no laríngeos (cutáneos y abdominales). Autoadministración La autoadministración de FIRAZYR en 56 pacientes se evaluó en un ensayo de etiqueta abierta. Los pacientes a los que se administró FIRAZYR durante un ataque agudo de AEH tuvieron una mediana de tiempo de 2.6 horas hasta la reducción del 50 % respecto de la puntuación de la VAS compuesta de 3 elementos previa al tratamiento. FORMA DE SUMINISTRO, ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN 16 16.1 Forma de suministro FIRAZYR se suministra en forma de jeringa precargada de un solo uso para administración subcutánea. Cada jeringa tiene 3 ml de una solución estéril con 30 mg de icatibant (como acetato de icatibant). Cada jeringa de vidrio tiene un tapón del émbolo de bromobutilo no fabricado con látex de caucho natural. FIRAZYR está disponible en cajas que contienen una jeringa precargada de un solo uso y una aguja Luer lock 25 G. NDC 54092-702-02. FIRAZYR también está disponible en paquetes que contienen 3 cajas; cada caja contiene una jeringa precargada de un solo uso y una aguja Luer lock 25 G. NDC 54092-702-03. 16.2 Almacenamiento y manipulación Mantener fuera del alcance de los niños. Almacenar a una temperatura de 2 ºC a 25 ºC (de 36 ºF a 77 ºF). No congelar. Almacenar en la caja hasta el momento de la administración. 17 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE Consulte el prospecto para los pacientes aprobado por la FDA (Información para el paciente e Instrucciones de uso). 17.1 Información para pacientes Los pacientes pueden autoadministrarse FIRAZYR al reconocer un ataque de AEH después de recibir entrenamiento bajo la orientación de un profesional de atención médica. Los pacientes con síntomas laríngeos deben buscar atención médica inmediatamente en un centro de atención médica adecuado después de la administración de FIRAZYR [consulte Advertencias y precauciones (5.1)]. La mayoría de los pacientes informa reacciones en el lugar de la inyección después de la administración de FIRAZYR. Otras reacciones adversas informadas después de la administración de FIRAZYR incluyen pirexia, aumento de las transaminasas, mareos y erupción cutánea [consulte Reacciones adversas (6.1)]. Se ha informado cansancio, somnolencia y mareos después del uso de FIRAZYR. Se desaconseja a los pacientes conducir o utilizar maquinaria si se sienten cansados o mareados. Fabricado para: Shire Orphan Therapies, Inc., 300 Shire Way Lexington, MA 02421 FIRAZYR está protegido por la Patente N.º 5,648,333 de los EE. UU. Agosto de 2013 Tiempo desde la dosis (en horas) Otros criterios de valoración evaluados incluyeron el tiempo hasta el alivio casi completo de los síntomas (VAS<10 mm) y el uso de medicación de rescate. En el Ensayo 1, las medianas de tiempos hasta el alivio casi completo de los síntomas fueron de 8.0 frente a 36.0 horas para FIRAZYR y placebo, respectivamente. Respecto del uso de medicación de rescate, 3/43 (7 %) pacientes tratados con FIRAZYR usaron medicación de rescate adicional en comparación con 18/45 (40 %) pacientes tratados con placebo. En un segundo ensayo controlado con placebo y en un ensayo controlado con un principio activo, un total de 26 y de 35 pacientes, respectivamente, recibieron Página 4 de 7 Información para el paciente FIRAZYR® (FIR-a-zeer) Inyección (icatibant) Lea esta Información para el paciente antes de usar FIRAZYR y cada vez que obtenga una nueva receta. Es posible que exista información nueva. Esta información no reemplaza la consulta con su proveedor de atención médica acerca de su afección médica o su tratamiento. ¿Qué es FIRAZYR? FIRAZYR es un medicamento que se usa para tratar los ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en adultos de 18 años y más. Se desconoce si FIRAZYR es seguro o eficaz en niños de menos de 18 años de edad. ¿Qué debo informarle a mi proveedor de atención médica antes de tomar FIRAZYR? Antes de tomar FIRAZYR, informe a su proveedor de atención médica si: • padece otras afecciones médicas. • Está en período de lactancia o planea amamantar. Se desconoce si FIRAZYR se transmite a la leche materna. Consulte con su proveedor de atención médica acerca de la mejor manera de alimentar a su bebé si usted usa FIRAZYR. • Está embarazada o planea quedar embarazada. Se desconoce si FIRAZYR puede dañar al bebé en gestación. Usted y su proveedor de atención médica decidirán si FIRAZYR es adecuado para usted. Informe a su proveedor de atención médica acerca de todos los medicamentos que toma, lo que incluye los medicamentos recetados y los medicamentos de venta libre, las vitaminas y los suplementos a base de hierbas. ¿Cómo debo usar FIRAZYR? • Use FIRAZYR exactamente como se lo indique su proveedor de atención médica. • Su proveedor de atención médica le recetará la dosis correcta de FIRAZYR para usted y le indicará cuándo usarla. • Su proveedor de atención médica le enseñará a usted o su cuidador cómo aplicar las inyecciones de FIRAZYR. • Lea las Instrucciones de uso al final de la Información para el paciente para obtener información sobre la forma correcta de usar FIRAZYR. • Si los síntomas continúan o regresan, puede repetir la inyección de FIRAZYR con una separación de al menos seis horas. • No use más de 3 dosis en 24 horas. • Si tiene un ataque laríngeo, debe inyectarse FIRAZYR y después acudir de inmediato a la sala de emergencias del hospital más cercano. ¿Qué debo evitar mientras uso FIRAZYR? Las personas que usan FIRAZYR pueden sentir cansancio, somnolencia y mareos. Si esto ocurre, no conduzca un automóvil, utilice maquinaria ni realice ninguna actividad en la que necesite permanecer alerta. ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de FIRAZYR? Los efectos secundarios más comunes de FIRAZYR incluyen: • enrojecimiento, moretones, hinchazón, sensación de calor, ardor, picazón, irritación, urticaria, adormecimiento, presión o dolor en el lugar de la inyección • fiebre • exceso de una enzima llamada transaminasa en sangre • mareos • náuseas • dolor de cabeza • erupción Informe a su proveedor de atención médica si padece algún efecto secundario que le moleste o que no desaparezca. Estos no son todos los posibles efectos secundarios de FIRAZYR. para obtener más información, consulte a su proveedor de atención médica o a su farmacéutico. Llame a su médico para que le asesore sobre los efectos secundarios. puede informar los efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. ¿Cómo debo almacenar FIRAZYR? • Almacenar FIRAZYR entre 36 ˚F y 77 ˚F (entre 2 ˚C y 25 ˚C). • No congelar. • Almacenar FIRAZYR en la caja original hasta que esté listo para usarlo. Mantener FIRAZYR y todos los medicamentos fuera del alcance de los niños. Información general sobre el uso seguro y eficaz de FIRAZYR En ocasiones, se recetan medicamentos para propósitos distintos a los que se indican en el prospecto de Información para el paciente. No use FIRAZYR para una afección para la que no ha sido recetado. No dé FIRAZYR a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas que usted. puede hacerles daño. Este prospecto de Información para el paciente resume la información más importante sobre FIRAZYR. Si desea obtener más información, hable con su proveedor de atención médica. puede pedirle a su farmacéutico o a su proveedor de atención médica que le brinden la información sobre FIRAZYR que está escrita para los profesionales de la salud. para obtener más información, visite www.FIRAZYR.com o llame al 1-866-888-0660. ¿Cuáles son los componentes de FIRAZYR? Componente activo: acetato de icatibant Componentes inactivos: cloruro de sodio, ácido acético glacial, hidróxido de sodio y agua Página 5 de 7 Instrucciones paso a paso para la inyección de FIRAZYR Paso 1. Preparación de la dosis de FIRAZYR • Lávese las manos con agua y jabón. • Necesitará los siguientes insumos: m Su caja de FIRAZYR que contiene 1 jeringa precargada con FIRAZYR para un solo uso y 1 aguja. m Una toallita con alcohol. m El medicamento dentro de la jeringa precargada de FIRAZYR debe ser transparente e incoloro. No use su jeringa precargada de FIRAZYR si la solución contiene partículas, luce turbia o tiene un color inusual. Figura A JERINGA PRECARGADA Émbolo Cilindro de Tapa protectora la jeringa sobre la punta de la jeringa AGUJA CON TAPA TOALLITA CON ALCOHOL* Tapa de la aguja Aguja *la toallita no está incluida en la caja Sello de la tapa de la aguja Paso 5. Enrosque firmemente la aguja a la jeringa precargada. Tenga cuidado de no retirar la aguja de la tapa. Ver Figura E. Figura E Preparación del lugar de la inyección Paso 6. Elija el lugar de la inyección. El lugar para aplicar la inyección debe ser un pliegue de la piel del estómago, cerca de 2 a 4 pulgadas (de 5 a 10 cm) por debajo del ombligo, en cualquiera de los dos lados. Ver Figura F. La zona que elija para aplicar la inyección debe estar al menos a 2 pulgadas (5 cm) de cualquier cicatriz. No elija una zona que esté con moretones, hinchada o que le duela. Figura F Paso 2. Extraiga la jeringa precargada y la aguja de la caja de cartón. Ver Figura B. Figura B Paso 7. Limpie con una toallita con alcohol el lugar para aplicar la inyección de FIRAZYR y deje secar. Ver Figura G. Figura G Paso 3. Extraiga el sello de la tapa de la aguja la aguja debe permanecer dentro de la tapa protectora de la aguja hasta que esté lista para usar). Ver Figura C. Figura C Paso 4. Sostenga firmemente la jeringa. Con cuidado, conecte la aguja a la jeringa precargada que contiene la solución incolora de FIRAZYR. Ver Figura D. Aplicación de la inyección de FIRAZYR Paso 8. Retire la aguja de la tapa. Para ello, sostenga la tapa de la aguja y tire con cuidado de la jeringa. No tire del émbolo. Ver Figura H. Figura H Figura D Página 6 de 7 Paso 9. Sostenga la jeringa precargada de FIRAZYR con una mano, entre los dedos y el pulgar. Ver Figura I. Figura I Paso 13. Empuje el émbolo, en la parte superior de la jeringa, durante al menos 30 segundos hasta que no quede más FIRAZYR en la jeringa. Ver Figura M. Figura M Paso 10. Con la otra mano, pellizque suavemente entre el pulgar y los otros dedos el pliegue de la piel que limpió con la toallita con alcohol para aplicar la inyección. Ver Figura J. Paso 14. Suelte el pliegue de piel y extraiga con cuidado la aguja. Ver Figura N. Figura N Figura J Paso 11. Sostenga la jeringa en un ángulo entre 45 y 90 grados con respecto a la piel, con la aguja de frente al pliegue de piel que está sosteniendo. Ver Figura K. Figura K Ángulo de 90 grados Cómo desechar la jeringa precargada de FIRAZYR usada Paso 15. Coloque la jeringa usada de FIRAZYR, con la aguja puesta, en un recipiente para objetos punzantes (como un recipiente rojo para material de riesgo biológico), un recipiente de plástico duro (como una botella de detergente) o un recipiente de metal (como una lata de café vacía). Selle el recipiente y deséchelo de la manera correcta. Pueden existir leyes locales y estatales sobre la forma correcta de desechar jeringas y agujas usadas. Pregunte a su proveedor de atención médica o a su farmacéutico cómo debe desechar las jeringas y agujas usadas. Ver Figura O. Figura O Ángulo de 45 grados Paso 12. Sostenga el pliegue de piel. Acerque la jeringa a la piel e inserte rápidamente la aguja en el pliegue de piel. Ver Figura L. DO NOT RECYCLE Figura L CONTTAINS SHARPS Este prospecto y las Instrucciones de uso para el paciente han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. Fabricado para: Shire Orphan Therapies, Inc. 300 Shire Way, Lexington, MA 02421 Agosto de 2013 Página 7 de 7