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COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
INFORME TECNICO DE EVALUACIÓN
EFALIZUMAB
Psoriasis en placas
Febrero 2009
Servicio de Farmacia
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: efalizumab.
Indicaciones clínicas solicitadas: psoriasis en placas
Autores / Revisores: Vicente Arocas y Amelia de la Rubia.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Frías.
Servicio: Dermatología.
Fecha recepción de la solicitud: diciembre 2008.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: efalizumab.
Nombre comercial: Raptiva 100 mg/mL polvo y disolvente para solución inyectable.
Laboratorio: Merck Farma y Química S.L.
Grupo terapéutico: L04AA. Inmunosupresores selectivos.
Vía de administración: vía subcutánea.
Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario. Dispensación Hospitalaria.
Vía de registro: procedimiento centralizado.
Precauciones de conservación: Conservar en nevera. Proteger de la luz.
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Unidades por envase
Código
4
832378
Raptiva 100 mg/mL vial + jeringa (125 mg)
Coste por vial
(PVL + IVA)
249,58 €
Características comparadas con medicamentos similares
Nombre
Presentación
Posología
Precio
Precio semanal a PVL
paciente de 70 Kg
24 semanas
Etanercept
25 mg polvo sol
inyectable
Efalizumab
100 mg polvo sol
inyectable
Infliximab
100 mg vial
25 mg/ 2 x semana
0,7 mg/kg seguida de
1mg/kg semanal SC
5 mg/kg en semanas 0,2 y
6 y cada 8 IV en H. de día
infusión 2h
H
DH
H
PVL + IVA= 123.4 €
PVL+IVA= 249.6 €
PVL+IVA= 556 €
247 €
250 €
1.946 €
(precio de una dosis)
5.928 €
6.000 €
9.731 € (5 dosis)
1
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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
4.1 Mecanismo de acción.
El efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante que se une
específicamente a la sub-unidad CD11a del LFA-1 (antígeno-1 asociado a la función
linfocitaria), una proteína de superficie de los leucocitos.
Por este mecanismo, el efalizumab inhibe la unión del LFA-1 al ICAM-1, lo que
interfiere con la adherencia de los linfocitos T a otros tipos celulares. El LFA-1 está
presente en los linfocitos T activados, y el ICAM-1 está aumentado en las células
endoteliales y queratinocitos en las placas de psoriasis. Al impedir la unión LFA1/ICAM, el efalizumab puede aliviar los signos y síntomas de la psoriasis, inhibiendo
varios estadios de la cascada inmunológica.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas.
EMEA y AEMPS: (20/09/2004)
Tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas, crónica, moderada o grave,
en los que ha fracasado la respuesta, o tienen una contraindicación o intolerancia, a
otros tratamientos sistémicos, que incluyen ciclosporina, metotrexato y PUVA.
FDA: (27/10/2003)
Tratamiento de pacientes adultos (> 18 años) con psoriasis en placa crónica moderada
o grave que son candidatos a terapia sistémica o fototerapia.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La dosis inicial es de 0,7 mg/kg de peso corporal, seguida por inyecciones semanales
de 1,0 mg/kg de peso corporal (la dosis máxima por inyección no debe exceder de un
total de 200 mg).
La duración del tratamiento es de 12 semanas. El tratamiento puede continuar sólo
en los pacientes que respondieron al mismo [PGA (valoración global por parte del
médico) buena o mejor].
Interrupción: El tratamiento de los pacientes que abandonan Raptiva incluye una
estrecha observación. En caso de recidiva o exacerbación de la enfermedad, el
médico debe instaurar el tratamiento más apropiado para la psoriasis, según se
requiera. El re-tratamiento puede asociarse a una respuesta a Raptiva inadecuada o
inferior a la observada en los periodos de tratamiento previos.
Niños y adolescentes (< 18 años): Raptiva no está recomendado para uso en
menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Uso en el anciano (= 65 años): La posología y pauta de administración en el anciano
debe ser la misma que para los adultos.
Pacientes con alteraciones renales o hepáticas: No se han realizado estudios en
pacientes con alteraciones renales o hepáticas. Raptiva debe utilizarse con precaución
en esta población de pacientes.
Forma de administración: Raptiva se administra por vía subcutánea. Debe rotarse la
zona de inyección. Tras un entrenamiento adecuado en la técnica de reconstitución e
2
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inyección, los pacientes pueden autoinyectarse Raptiva, si el médico lo considera
oportuno. Tras la reconstitución, se recomienda un uso inmediato.
4.4 Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al efalizumab o a cualquiera de los excipientes.
Pacientes con historia de tumores malignos.
Pacientes con tuberculosis activa u otras infecciones graves.
Pacientes con formas específicas de psoriasis, tales como psoriasis en gotas,
eritrodermia psoriásica o psoriasis pustulosa, como única forma de psoriasis o forma
predominante.
Pacientes con inmunodeficiencias.
4.5 Farmacocinética.
Absorción:
Tras la administración subcutánea de efalizumab, las concentraciones máximas en
plasma se alcanzan al cabo de 1-2 días.
Distribución:
El estado estacionario se alcanzó a la semana 4.
Biotransformación:
El metabolismo del efalizumab se realiza por internalización seguida de degradación
intracelular como consecuencia de la unión a los receptores CD11a de la superficie
celular o mediante endocitosis. Los productos de degradación esperados son
pequeños péptidos y aminoácidos individuales que se eliminan por filtración
glomerular. Las enzimas del citocromo P450 y las reacciones de conjugación no
intervienen en el metabolismo del efalizumab.
Eliminación:
La eliminación del efalizumab es saturable y no lineal (dependiente de la dosis). El
aclaramiento medio en estado estacionario es de 24 ml/kg/día a dosis de 1
mg/kg/semana subcutáneo.
La semivida de eliminación fue de alrededor de 5,5-10,5 días a dosis de 1
mg/kg/semana subcutáneo.
Ausencia de linealidad:
El efalizumab muestra una farmacocinética no lineal dependiente de la dosis, que
puede explicarse por su unión específica, saturable, a los receptores de la superficie
celular CD11a. Aparentemente, el aclaramiento de efalizumab mediado por receptores
se saturó cuando las concentraciones plasmáticas de efalizumab fueron superiores a 1
µg/ml.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
La seguridad y eficacia de efalizumab en pacientes con psoriasis en placas moderada
o grave se ha demostrado en 5 estudios randomizados, doble ciego, controlados con
placebo, a la dosis recomendada (n=1742).
No existen datos comparativos frente a otros tratamientos sistémicos para la psoriasis.
El mayor estudio, IMP24011 (n=793), incluyó pacientes (n=526) que no estaban
controlados con dos o más tratamientos sistémicos, o tenían contraindicaciones o
intolerancia a los mismos.
3
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Kenneth B. Gordon et al. Efalizumab for Patients With Moderate to Severe
Plaque Psoriasis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2003;
290(23):3073-3080. ACD2390.
Craig L. Leonardi, MD et al. Extended efalizumab therapy improves chronic
plaque psoriasis: Results from a randomized phase III trial. JAM ACAD
DERMATOL. 2005.425:433. ACD2058.
Mark Lebwohl, M.D. A Novel Targeted T-Cell Modulator, Efalizumab, for
Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2003:349;21: 2004-2013. ACD2059.
Kim A. Papp et al. Safety of efalizumab for psoriasis in adults with chronic
moderate to severe plaque psoriasis: A phase IIIb, randomized, controlled
trial. International Journal of Dermatology 2006, 45, 605–614. ACD2600.
L. Dubertret. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva®)
(CLEAR) trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results
from a phase III international randomized, placebo-controlled trial. British
Journal of Dermatology. 2006; 155 (1): 170-181. IMP24011.
5.1 Ensayos clínicos pivotales.
Diseño: 5 estudios similares randomizados, doble ciego, controlados con placebo (n=1742).
Tratamiento grupo activo: efalizumab 0.7 mg/Kg sc 1 dosis, seguido 1 mg/Kg sc semanal
hasta 12 dosis.
Tratamiento grupo control: placebo.
Criterios de inclusión: 18-75 años; diagnosticados de psoriasis en placa crónica (>6 meses);
al menos 10% de superficie afectada, un PASI>12 y que fueran candidatos o hubieran recibido
previamente terapia sistémica o fototerapia.
Criterios de exclusión: Pacientes con psoriasis en gotas, eritrodermia psoriásica o psoriasis
pustulosa. Se permitió el uso de corticoides tópicos, pero no de otras terapias antipsoriásicas.
Variable principal: En todos los estudios, la variable principal de eficacia fue la proporción de
pacientes con una mejoría = 75% en la puntuación del Índice de Gravedad y Área afectada de
Psoriasis (respuesta PASI 75) respecto al valor basal, una semana después de un ciclo de
tratamiento de 12 semanas.
Variables secundarias: proporción de sujetos que lograron una calificación de Afectación
Mínima o Nula en una evaluación global estática realizada por el médico, la Gravedad Global
de las Lesiones (OLS), la proporción de pacientes con una mejoría = 50% en la puntuación
PASI (respuesta PASI 50) respecto al valor basal tras 12 semanas de tratamiento, el curso de
tiempo de la mejoría media en el PASI desde el valor basal, mejoría en el Índice de Calidad de
Vida en Dermatología (DLQI), Evaluación de los Síntomas de Psoriasis (PSA), Evaluación
Global por parte del Médico (PGA) del cambio, cambio en el componente de grosor del PASI, y
cambio en el área de superficie corporal afectada.
Tipo de análisis: por intención de tratar.
En los cinco estudios, los pacientes asignados al grupo de efalizumab lograron
respuestas significativamente mejores que los del grupo de placebo en la variable
principal (respuesta PASI 75) y en todas las variables secundarias de eficacia.
Variable principal de eficacia:
% pacientes con una mejoría ≥75% del PASI tras 12 semanas de tto. (PASI 75)
Estudio
ACD2390
ACD2058
ACD2059
ACD2600
IMP24011
Efalizumab sc
1 mg/Kg/semana
27%
Placebo
P
4%
0.001
(n=369)
(n=187)
39%
2%
(n=162)
(n=170)
22%
5%
(n=232)
(n=122)
24%
3%
(n=450)
(n=236)
31%
4%
(n=529)
(n=264)
4
0.001
0.001
0.001
0.001
RAR
(IC95%)
22%
NNT
(IC95%)
5
(16 a 29)
(4 a 7)
37%
3
(28 a 46)
(3 a 4)
17%
6
(9 a 27)
(4 a 12)
21%
5
(15 a 27)
(4 a 7)
27%
4
(22 a 32)
(4 a 5)
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Los mismos resultados se confirmaron en los pacientes que no eran tributarios de
otros tratamientos sistémicos (estudio IMP24011):
Variable principal de eficacia:
% pacientes con una mejoría ≥ 75% del PASI tras 12 semanas de tratamiento (PASI 75)
Estudio IMP24011
Todos los pacientes
Efalizumab sc
1 mg/Kg/semana
31%
Placebo
P
4%
0.001
(n=529)
(n=264)
RAR
(IC95%)
27%
NNT
(IC95%)
4
(22 a 32)
(4 a 5)
Pacientes
que
no
están
controlados con dos o más
30%
3%
0.001
27%
(n=342)
(n=184)
(21 a 32)
tratamientos sistémicos, o tienen
contraindicaciones o intolerancia
a los mismos*
* A juzgar por la historia de los pacientes en cuanto a tratamientos para la psoriasis.
4
(4 a 5)
La proporción de sujetos que lograron una calificación de Afectación Mínima o Nula en
una evaluación global estática realizada por el médico (OLS) y la proporción de
pacientes con una mejoría = 50% en la puntuación PASI (respuesta PASI 50) respecto
al valor basal tras 12 semanas de tratamiento, también fueron favorables a efalizumab:
% pacientes con Afectación Mínima o Nula en una evaluación global estática tras 12
semanas de tratamiento.
Estudio
ACD2390
ACD2058
ACD2059
ACD2600
IMP24011
Efalizumab sc
1 mg/Kg/semana
26%
Placebo
P
3%
0.001
(n=369)
(n=187)
32%
3%
(n=162)
(n=170)
19%
3%
(n=232)
(n=122)
20%
4%
(n=450)
(n=236)
26%
3%
(n=529)
(n=264)
0.001
0.001
0.001
0.001
RAR
(IC95%)
23%
NNT
(IC95%)
5
(16 a 30)
(4 a 7)
29%
4
(21 a 39)
(3 a 5)
16%
7
(8 a 25)
(4 a 13)
16%
7
(11 a 22)
(5 a 9)
23%
4
(18 a 27)
(4 a 5)
% pacientes con una mejoría ≥ 50% del PASI tras 12 semanas de tratamiento (PASI 50)
ACD2390
ACD2058
ACD2059
ACD2600
IMP24011
59%
14%
(n=369)
(n=187)
61%
15%
(n=162)
(n=170)
52%
16%
(n=232)
(n=122)
52%
14%
(n=450)
(n=236)
54%
14%
(n=529)
(n=264)
0.001
0.001
0.001
0.001
0.001
45%
3
(37 a 53)
(2 a 3)
46%
3
(37 a 56)
(2 a 3)
36%
3
(26 a 47)
(3 a 4)
38%
3
(31 a 45)
(3 a 4)
39%
2
(33 a 45)
(2 a 3)
En el estudio ACD2058 se evaluó el tiempo hasta la recidiva (=50% de pérdida de la
mejoría) para los pacientes clasificados como respondedores (=75% de mejoría en el
PASI) tras 12 semanas de tratamiento. La mediana del tiempo hasta la recidiva entre
los que mostraron respuesta PASI osciló entre 59 y 74 días tras la última dosis de
Raptiva en el periodo de tratamiento inicial.
En este mismo estudio, los pacientes tratados con efalizumab que no alcanzaron el
PASI 75 fueron randomizados a recibir durante 12 semanas más efalizumab 1 o 2
mg/Kg o placebo. A la semana 24 un 20% más de pacientes alcanzaban el PASI 75,
frente a solo un 7% del grupo placebo.
En el estudio ACD2059, los pacientes tratados con efalizumab 1mg/Kg o con
efalizumab 2 mg/Kg que alcanzaron el PASI 50 en la semana 12, fueron randomizados
a recibir placebo, efalizumab 2 mg/Kg cada 2 semanas o efalizumab 2 mg/Kg semanal.
5
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Los que no alcanzaron el PASI 50 fueron randomizados a recibir placebo o efalizumab
4 mg/Kg semanal. Los pacientes recibieron el tratamiento desde la semana 13 a la 24
y se realizó seguimiento hasta la semana 36.
Puede observarse que el 90-95% de los pacientes que respondieron en la semana 12,
y que continuaron en tratamiento, mantuvieron la respuesta hasta la semana 24
(PASI>50), frente a un 40% de los que pasaron de efalizumab a placebo.
A la semana 36, 12 semanas después de suspender el tratamiento, aproximadamente
un tercio de los pacientes que habían recibido efalizumab durante 24 semanas
mantenían un PASI ≥ 50. El tiempo hasta recaída (PASI < 50) entre los pacientes que
habían respondido a la semana 24 (PASI≥50) fue de aproximadamente 84 días.
6
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Limitaciones de estos EC:
La población de estos ensayos clínicos no representa a la población para la
que efalizumab está indicado, al poder incluirse pacientes en los que no
habían fracasado otros tratamientos.
Un comparador adecuado hubiera sido etanercept o infliximab, en lugar de
placebo, o por lo menos, algún fármaco activo frente a la psoriasis.
En los estudios ACD2059 y ACD2058, se utilizan unas pautas de
continuación a 24 semanas diferentes a las iniciales, y que luego no se han
reflejado en la ficha técnica del producto.
5.3. Revisiones sistemáticas.
Birmhall AK et al. Safety and efficacy of alefacept, efalizumab, etanercept and
infliximab in treating moderate to severe plaque psoriasis: a meta-analysis of
randomized controlled trials. BJD; 2008; 159: 274-285.
Revisión sistemática que compara la eficacia y seguridad de los agentes biológicos
utilizados en el tratamiento de psoriasis en placa (alefacept, efalizumab, etanercept e
infliximab).
Efalizumab:
Etanercept:
Infliximab:
Alefacept:
7
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Resultados de eficacia:
Todos los agentes biológicos evaluados fueron eficaces. Sin embargo, el grado de
respuesta PASI 75 siguió el siguiente orden decreciente:
Infliximab
Etanercept
Efalizumab
Alefacept
RR=17.40
RR=11.73
RR=7.34
RR=3.70
NNT=2
NNT=3
NNT=4
NNT=8
Resultados de seguridad:
El riego de sufrir uno o más efectos adversos siguió el siguiente orden descendente:
Infliximab
Efalizumab
Alefacept
Etanercept
RR=1.18
RR=1.15
RR=1.09
RR=1.05
NNH=9
NNH=9
NNH=15
p=0.28 (ns)
El riesgo de sufrir efectos adversos graves no se incrementó de forma
estadísticamente significativa respecto en ninguno de los 4 fármacos al compararlos
con placebo. Sin embargo, en el caso de efalizumab, al realizar análisis de
sensibilidad e incluir solo los 4 EC principales resultó un RR=1.92 y un NNH=60. Los
efectos adversos graves más comunes que se registraron con efalizumab fueron
hospitalización por reagudización de la psoriasis (n=17), infecciones serias (n=7)
[incluyendo 2 celulitis, 1 sepsis, 2 gastroenteritis y 2 neumonías] y trombocitopenia
(n=5).
N Woolacott et al. Etanercept and efalizumab for the treatment of psoriasis: a
systematic review. Health Technology Assessment. 2006; Vol. 10: Nº 46: 1-258.
Conclusiones de los autores:
Hay evidencia procedente de 5 EC controlados con placebo de que
efalizumab es eficaz en el tratamiento de psoriasis moderada a grave.
La evidencia demuestra que el nivel de eficacia registrada con efalizumab
1mg/Kg una vez a la semana es buena. Aproximadamente un cuarto de los
pacientes alcanzan un PASI 75 después de 12 semanas de tratamiento. Sin
embargo, la evidencia relativa al potencial de efalizumab para resolver la
enfermedad es poco claro.
No hay evidencia en EC randomizados de que la respuesta a efalizumab 1
mg/Kg una vez a la semana se mantenga cuando el tratamiento se
prolonga más de 12 semanas. Los datos de seguimiento a largo plazo son
con dosis variables y con resultados más pobres, por lo que no pueden
extraerse conclusiones de eficacia a largo plazo.
No hay datos de EC controlados que informen de la duración de la remisión
cuando se suspende el tratmiento. Datos no controlados de seguimiento de
los EC sugieren que el tiempo hasta recaída puede ser de unos 60 días. No
hay datos que indiquen la existencia o ausencia de rebote de la psoriasis
después de suspender el tratamiento.
No hay evidencia relacionada con la eficacia de efalizumab una vez
retratados.
8
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
5.4. Guías de práctica clínica.
NICE technology appraisal guidance. Etanercept and efalizumab for the treatment of
adults with psoriasis. Julio 2006; Revisado Julio 2008.
El comité opina que el tratamiento intermitente con etanercept podría ser más costoefectivo que el tratamiento continuo con efalizumab. Sin embargo, ya que los dos
fármacos tienen diferentes mecanismos de acción, es posible que los pacientes que
no respondan a etanercept puedan responder a efalizumab. Dado que las otras
opciones de tratamiento son limitadas, efalizumab puede ser recomendado para el
grupo de pacientes que no hayan respondido a etanercept o que tengan intolerancia o
contraindicaciones a este fármaco.
American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of
psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2008; 58 (5):826-850.
Los resultados de varios EC fase III demuestran que después de 12 semanas de
tratamiento con efalizumab, entre un 27% y un 39% de los pacientes alcanzan un
PASI-75.
Después de 24 semanas de tratamiento continuo el 44% de los pacientes alcanzaron
el PASI-75.
Efalizumab mantuvo, y en algunos casos continuó mejorando su eficacia en la terapia
a largo plazo. En un ensayo abierto no randomizado a tres años en pacientes
respondedores que mantuvieron la terapia con efalizumab asociado a fototerapia y
corticoides tópicos, el análisis por intención de tratar reveló que entre el 44% y el 50%
de los pacientes alcanzó y mantuvo al menos el PASI-75 durante al menos 6 meses
después de suspender la terapia de 36 meses.
5.5. Opiniones de fuentes independientes.
Prescrire International. 2006; 15 (81): 8-11.
En ausencia de EC comparativos, no existe evidencia de que efalizumab sea igual o
más efectivo que otros tratamientos sistémicos o fototerapia en adultos con psoriasis
en placa moderada-grave. Además, los efectos adversos que produce son
preocupántes.
Escuela Andaluza de Salud Pública. Ficha de Novedad Terapéutica. 2006; nº 3.
Los EC muestran una eficacia de efalizumab comparable a la de etanercept, en torno
al 30% de los pacientes; aunque esta mejoría no persiste – como media – dos meses
después de interrumpir el tratamiento. La experiencia clínica disponible es insuficiente
para establecer el papel de efalizumab en el tratamiento del grupo de pacientes con
psoriasis en los que se ha autorizado su indicación.
Efalizumab. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. 2005. 29 (3): 74.
En todos los estudios los resultados fueron significativamente superiores en los grupos
tratados con efalizumab vs placebo tanto en la variable principal como en las
secundarias. No hay estudios comparativos con fármacos que comparten esta
indicación (etanercept y ciclosporina) que permitan establecer su lugar real en la
terapéutica de esta patología.
9
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Micromedex. Healthcare series. http://www.thomsonhc.com/
Efalizumab proporciona una rápida (4 semanas) y sostenida mejoría en pacientes con
psoriasis en placa moderada- grave. Recomendación IIb, Grado de Evidencia B.
La eficacia y seguridad a largo plazo no han sido determinadas.
Retratamientos con efalizumab parecen eficaces.
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Adalimumab, alefacept,
efalizumab, etanercept, and infliximab for severe psoriasis vulgaris in adults: budget
impact analysis and review of comparative clinical- and cost-effectiveness. Diciembre
2007.
Basandonos en la evidencia clínica disponible, y en ausencia de ensayos clínicos
comparativos, no es posible sugerir que uno de los 5 fármacos sea más eficaz que el
resto. Son necesarios datos de estudios a largo plazo (>24 semanas) bien diseñados y
controlados para evaluar la eficacia, efectividad y seguridad de estos fármacos en
psoriasis en placa.
Dado el impacto presupuestario de estos tratamientos, la información comparativa del
coste-efectividad puede ayudar a tomar decisiones:
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos en los EC.
10
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
Las reacciones adversas sintomáticas más frecuentes observadas durante el
tratamiento con Raptiva fueron síntomas pseudogripales agudos, leves o moderados,
relacionados con la dosis. En grandes ensayos clínicos controlados con placebo, estas
reacciones se observaron aproximadamente en el 41% de los pacientes tratados con
Raptiva y en el 24% de los pacientes tratados con placebo a lo largo de las 12
semanas de tratamiento.
Después del comienzo del tratamiento, estas reacciones fueron generalmente menos
frecuentes y se produjeron con una frecuencia similar a la observada en el grupo de
placebo a partir de la tercera inyección y de las subsiguientes.
Se detectaron anticuerpos frente al efalizumab sólo en el 6% de los pacientes. En este
pequeño número de pacientes no se observaron diferencias en la farmacocinética,
farmacodinámica, acontecimientos adversos clínicamente relevantes o eficacia clínica.
El análisis tras el uso a largo plazo en una cohorte de 158 pacientes con psoriasis
moderada o grave que recibieron Raptiva 1 mg/kg/ semana durante 108 semanas no
mostró diferencias dignas de mención en la frecuencia de acontecimientos adversos,
respecto a la observada tras 12 semanas de exposición a Raptiva. Todavía no se
dispone de datos de más de 12 semanas en la población diana.
11
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Reagudización de la psoriasis: en las primeras 12 semanas de los estudios
controlados con placebo, la frecuencia de acontecimientos adversos relacionados con
la psoriasis fue del 3,2% en los pacientes tratados con Raptiva y del 1,4% en los
pacientes tratados con placebo. Sobre un total de 3.291 pacientes en la base
combinada de datos de seguridad, 39 pacientes presentaron eritrodermia o psoriasis
pustulosa (1,2%). Diecisiete de estos acontecimientos ocurrieron después de
interrumpir el tratamiento con Raptiva, mientras que 22 fueron durante el tratamiento.
En los casos que ocurrieron durante el tratamiento, la mayoría de dichos
acontecimientos (16/22) sucedieron en pacientes que no respondieron a Raptiva. Los
casos que aparecieron tras la interrupción del tratamiento se observaron tanto en
pacientes respondedores como en no respondedores al tratamiento con Raptiva.
6.2 Seguridad tras la comercialización.
En octubre de 2008 la FDA anunció la aparición de un caso confirmado de
leucoencefalopatía multifocal progresiva en un paciente tratado con
Efalizumab. A raíz de este caso hubo una modificación en la ficha técnica que
alertaba del riesgo de sepsis bacteriana, meningitis víricas, infecciones
fúngicas invasivas, leucoencefalopatía mutifocal progresiva y otras infecciones
oportunistas.
En julio de 2005 la FDA y Genetech anunciaron la aparición de dos casos de
anemia hemolítica autoinmune tras la comercialización del fármaco efalizumab,
que se añadieron a los 2 casos ya registrados durante los ensayos clínicos. En
los dos casos graves la hemoglobina bajó hasta 6 y 7 g/dL respectivamente.
6.3 Precauciones de empleo en casos especiales.
No se observaron diferencias en seguridad ni eficacia entre los pacientes ancianos
(>65 años) y los pacientes más jóvenes. Puesto que la incidencia de infecciones en la
población de ancianos es más elevada en general, hay que tener precaución al
tratarlos.
Raptiva no se ha estudiado en pacientes con alteraciones renales o hepáticas, por lo
que debe utilizarse con precaución en dichos pacientes.
6.4 Interacción con otros medicamentos.
No se han realizado estudios formales de interacción con Raptiva.
Los datos disponibles sobre los efectos de la vacunación en pacientes que reciben
Raptiva son limitados. Los pacientes no deben recibir vacunas con organismos vivos
o atenuados durante el tratamiento con Raptiva.
Dado el mecanismo de acción del efalizumab, sus efectos sobre el sistema
inmunológico pueden potenciarse por los inmunosupresores sistémicos utilizados
comúnmente para tratar la psoriasis.
Raptiva se ha utilizado en combinación con corticoides tópicos en pacientes con
psoriasis sin efectos adversos y sin que se observase un efecto beneficioso
significativo del tratamiento combinado respecto a la monoterapia con efalizumab.
12
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
7. AREA ECONÓMICA
7.1 Coste tratamiento/día y coste del tratamiento completo. Coste
incremental.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
Efalizumab 100 mg
Etanercept 25mg Infliximab 100mg
Precio unitario PVL+IVA
Posología
Coste 24 semanas
Coste incremental
respecto a la terapia de
referencia
250 €
0.7 mg/Kg 1 dosis
seguido de 1mg/Kg
semanal
6.000 €
+ 72 € (vs etanercept)
- 3.731 € (vs infliximab)
123 €
25 mg 2 dosis
semanales
5.928 €
--
556 €
5 mg/kg en
semanas 0,2 y 6 y
cada 8.
9.731 €
--
7.2 Coste Eficacia Incremental.
Teniendo en cuenta los resultados del metaanálisis de Birmhall y comparando
indirectamente los resultados de infliximab, etanercept y efalizumab frente a placebo,
se calcula el coste eficacia incremental aproximado:
Coste Eficacia Incremental
Fármaco
Variable
evaluada
Efalizumab
Etanercept
Infliximab
PASI 75
PASI 75
PASI 75
Medicamento
con que se
compara
Placebo
Placebo
Placebo
NNT
4
3
2
Coste
incremental
(A-B)
6.000 €
5.928 €
9.731 €
CEI
(A-B) x NNT
24.000 €
17.784 €
19.462 €
Analizando los CEI indirectamente, se intuye que efalizumab es el menos eficiente de
los tres fármacos estudiados.
8.- AREA DE CONCLUSIONES
8.1 Resumen de los aspectos más significativos.
Efalizumab ha demostrado en 5 EC randomizaods, controlados con placebo que
es más eficaz que placebo en el tratamiento de psoriasis moderada a grave.
En los EC se alcanzó el PASI-75 después de 12 semanas en aproximadamente
un cuarto de los pacientes (de 22% a 39%) tratados con efalizumab
1mg/Kg/semanal.
No hay evidencia en EC randomizados de que la respuesta a efalizumab 1
mg/Kg una vez a la semana se mantenga cuando el tratamiento se prolonga más
de 12 semanas. Los datos de seguimiento a largo plazo son con dosis variables
y con resultados más pobres, por lo que no pueden extraerse conclusiones de
eficacia a largo plazo.
13
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
No hay datos de EC controlados que informen de la duración de la remisión
cuando se suspende el tratamiento. Datos no controlados de seguimiento de los
EC sugieren que el tiempo hasta recaída puede ser de unos 60 días. No hay
datos que indiquen la existencia o ausencia de rebote de la psoriasis después de
suspender el tratamiento.
No hay evidencia relacionada con la eficacia de efalizumab una vez retratados.
No se han realizado EC comparativos frente a ningún fármaco activo para el
tratamiento de la psoriasis,.
Efalizumab es menos seguro que etanercept en cuanto a número y gravedad de
efectos adversos.
Han aparecido recientemente dos alertas de seguridad de la FDA que ha
obligado a modificar la ficha técnica.
Efalizumab es menos eficiente que etanercept o infliximab, con un coste eficacia
incremental de 24.000 € por cada paciente que alcanza el PASI-75.
8.2 Situación en nuestro Centro.
Actualmente en nuestro centro, los tratamientos biológicos en curso para psoriasis en
placa son:
1 paciente tratado con infliximab.
20 pacientes tratados con etanercept.
6 pacientes tratados con efalizumab.
8.3 Conclusiones.
Efalizumab es un fármaco menos eficiente que los fármacos disponibles ya en el
hospital para el tratamiento de psoriasis en placa moderada-grave resistente a los
tratamientos convencionales (etanercept e infliximab).
El perfil de efectos adversos es peor que etanercept en cuanto a frecuencia y
gravedad de efectos adversos.
El precio de efalizumab es similar al de etanercept.
8.4 Propuesta de inclusión.
Se propone clasificar la solicitud con criterio B1: NO SE INCLUYE EN LA GFT por
insuficiente evidencia de que exista una mejor relación eficacia/seguridad comparada
con el tratamiento actual que se realiza en el hospital.
14
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
9.- BIBLIOGRAFÍA
Ficha técnica Raptiva®.
Micromedex. Healthcare series. http://www.thomsonhc.com/
FDA label. (www.fda.gov).
EMEA: scientific discussion. (www.emea.europa.eu/index).
Kenneth B. Gordon et al. Efalizumab for Patients With Moderate to Severe
Plaque Psoriasis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2003; 290(23):30733080. ACD2390.
6. Craig L. Leonardi, MD et al. Extended efalizumab therapy improves chronic
plaque psoriasis: Results from a randomized phase III trial. JAM ACAD
DERMATOL. 2005.425:433. ACD2058.
7. Mark Lebwohl, M.D. A Novel Targeted T-Cell Modulator, Efalizumab, for Plaque
Psoriasis. N Engl J Med. 2003:349;21: 2004-2013. ACD2059.
8. Kim A. Papp et al. Safety of efalizumab for psoriasis in adults with chronic
moderate to severe plaque psoriasis: A phase IIIb, randomized, controlled trial.
International Journal of Dermatology 2006, 45, 605–614. ACD2600.
9. L. Dubertret. Clinical experience acquired with the efalizumab (Raptiva®)
(CLEAR) trial in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from
a phase III international randomized, placebo-controlled trial. British Journal of
Dermatology. 2006; 155 (1): 170-181. IMP24011.
10. Birmhall AK et al. Safety and efficacy of alefacept, efalizumab, etanercept and
infliximab in treating moderate to severe plaque psoriasis: a meta-analysis of
randomized controlled trials. BJD; 2008; 159: 274-285.
11. N Woolacott et al. Etanercept and efalizumab for the treatment of psoriasis: a
systematic review. Health Technology Assessment. 2006; Vol. 10: Nº 46: 1258.
12. NICE technology appraisal guidance. Etanercept and efalizumab for the
treatment of adults with psoriasis. Julio 2006; Revisado Julio 2008.
13. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Adalimumab,
alefacept, efalizumab, etanercept, and infliximab for severe psoriasis vulgaris in
adults: budget impact analysis and review of comparative clinical- and costeffectiveness. Diciembre 2007.
14. Prescrire International. 2006; 15 (81): 8-11.
15. Escuela Andaluza de Salud Pública. Ficha de Novedad Terapéutica. 2006; nº
3.
16. Efalizumab. Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud. 2005. 29
(3): 74.
17. American Academy of Dermatology. Guidelines of care for the management of
psoriasis and psoriatic arthritis. J Am Acad Dermatol. 2008; 58 (5):826-850.
1.
2.
3.
4.
5.
15
COMISION DE FARMACIA Y TERAPEUTICA
ANEXO I
Grados de evidencia y recomendación MICROMEDEX.
RESPONSE
The Thomson Efficacy, Strength of Evidence and Strength of Recommendation definitions are outlined below:
Table 1. Strength Of Recommendation
Class I
Recommended
Class IIa
Class IIb
Class III
Class
Indeterminate
Recommended, In Most
Cases
Recommended, In Some
Cases
Not Recommended
Evidence Inconclusive
The given test or treatment has been proven to be useful, and should be performed or
administered.
The given test, or treatment is generally considered to be useful, and is indicated in
most cases.
The given test, or treatment may be useful, and is indicated in some, but not most,
cases.
The given test, or treatment is not useful, and should be avoided.
Table 2. Strength Of Evidence
Category Category A evidence is based on data derived from: Meta-analyses of randomized controlled trials with homogeneity with
A
regard to the directions and degrees of results between individual studies. Multiple, well-done randomized clinical trials
involving large numbers of patients.
Category Category B evidence is based on data derived from: Meta-analyses of randomized controlled trials with conflicting conclusions
B
with regard to the directions and degrees of results between individual studies. Randomized controlled trials that involved
small numbers of patients or had significant methodological flaws (e.g., bias, drop-out rate, flawed analysis, etc.).
Nonrandomized studies (e.g., cohort studies, case-control studies, observational studies).
Category Category C evidence is based on data derived from: Expert opinion or consensus, case reports or case series.
C
No
Evidence
Table 3. Efficacy
Class I Effective
Class Evidence Favors
IIa
Efficacy
Class Evidence is
IIb
Inconclusive
Class Ineffective
III
Evidence and/or expert opinion suggests that a given drug treatment for a specific indication is effective
Evidence and/or expert opinion is conflicting as to whether a given drug treatment for a specific indication is
effective, but the weight of evidence and/or expert opinion favors efficacy.
Evidence and/or expert opinion is conflicting as to whether a given drug treatment for a specific indication is
effective, but the weight of evidence and/or expert opinion argues against efficacy.
Evidence and/or expert opinion suggests that a given drug treatment for a specific indication is ineffective.
ANEXO II
PASI (“Psoriasis Area and Severity Index”):
Este índice puntúa las lesiones psoriásicas en cabeza, tronco, brazos y piernas en una
escala de 0 a 6. El valor del índice oscila entre 0 (sin psoriasis) y 72 (psoriasis severa).
PASI 75 es una reducción ≥75% en el índice PASI es decir al menos un 75% de
mejoría en las áreas de psoriasis y un marcador del índice de gravedad desde la visita
basal.
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