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Forum de residentes
Coordinador: Fernando Stengel
Arch. Argent. Dermatol. 56:245-249, 2006
lsotretinoína vía oral en acné. Mitos y verdades
Matías Maskin, Florencia Pedrini y María Lapadula
Esta sección actualiza temas de Interés en la práctica dermatológica.
Usamos el método de preguntas y elección múltiple de respuestas, con breves comentarlos ad
hoc.
OBJETIVO
Revisar la farmacología, indicaciones y efectos adversos de la isotretinoína vía oral en el tratamiento del acné.
PREGUNTAS
1.
Marque la respuesta correcta respecto de los meca­
3.
¿Cuál de las siguientes consideraciones relacionadas
nismos de acción de los retinoides y la isotretinoína:
con la farmacología de la isotretinoína es verdadera?:
a. Los principales receptores de retinoides son pro­
a. La biodisponibilidad oral aumenta cuando se in­
teínas de membrana asociadas a proteína G.
giere con alimentos.
b. La isotretinoína tiene gran afinidad por los recep­
b. La unión a proteínas plasmáticas es baja, ya que
tores nucleares de retinoides.
es una droga poco lipofflica.
c. La isotretinoína no presenta metabolitos activos,
c.
su excreción es principalmente biliar, y se elimina
El principal metabolito se produce por hidrólisis y
se excreta exclusivamente en heces.
por heces.
d. Se deposita en el tejido adiposo y en el hígado.
d. Los retinoides actúan bloqueando el ciclo celular,
e. Las concentraciones de isotretinoína retoman a va­
aumentando el número de células en fase GO.
lores fisiológicos dentro de los 30 días de termina­
e. La isotretinoína tiene acción negativa en la dife­
do el tratamiento.
renciación y proliferación celular.
4.
2.
Se presenta a la consulta un varón de 21 años con
¿Cuál de las siguientes es una acción de la isotreti­
antecedente de síndrome de Gilbert. Presenta acné
noína sobre los mecanismos fisiopatológicos del
pápulo pustuloso severo que compromete la cara y
acné?:
acné nódulo quístico en el dorso. Refiere haber he­
a. Induce la apoptosis de los sebocitos y los querati­
cho tratamientos con ··cremas". No realizó previamen­
nocitos a través de la unión de los receptores nu­
te ningún tratamiento sistémico. ¿Cuál cree Ud. que
cleares de los retinoides.
es el tratamiento más adecuado para este paciente?:
b. Actúa sobre los mecanismos inductores del acné
a. Tetraciclinas por vía oral.
sin presentar interacciones con los retinoides en­
b. Combinación de tetraciclinas vía oral y peróxido
dógenos.
de benzoílo tópico.
c. Inhibe la acción de enzimas relacionadas con la
c. lsotretinoína vía oral (VO).
síntesis de hormonas sexuales masculinas.
d. Combinación de retinoides de uso local y antibióti­
d. No se han demostrado efectos sobre la población
de
cos tópicos .
Propionibacterium acnes.
e. Dexametasona 4 mg IM y antibióticos vía oral.
e. Sus efectos antiinflamatorios son solamente indi­
rectos, afectando la producción de sebo y la proli­
feración de
P. acnes.
Tomo 56 ng 6, Noviembre-Diciembre 2006
S.
Usted decide iniciar tratamiento con isotretinoína VO.
¿Cuáles de los siguientes datos del interrogatorio son
245
Matías Maskin y colaboradores
cia de depresión y suicidio.
relevantes en la evaluación, antes de comenzar el
b. Las alteraciones óseas más frecuentemente ob­
tratamiento?. Más de una opción es correcta.
servadas son las hiperostosis tipo DISH (diffuse
a. Antecedentes de depresión.
idíopathic skeletal hyperostosis).
b. Actividad deportiva.
c.
c. Antecedentes de alopecia areata.
Las mialgias ocurren en un 40% de los casos e
d. Uso de lentes de contacto.
implican la posibilidad de rabdomiolisis inminen­
e. Antecedentes de melasma.
te.
d. La ausencia de queilitis en un paciente que no
6.
responde al tratamiento debe hacer sospechar el
¿Qué estudios de laboratorio/en que momento, soli­
citaría en el paciente de la pregunta anterior?. Mar­
no cumplimiento del mismo.
e. Todos los efectos adversos oftalmológicos revier­
que la opción correcta:
ten completamente al finalizar el tratamiento.
a. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­
terol total, HDL, LDL y triglicéridos /pre-tratamien­
to, al mes de comenzado y al finalizar.
9.
b. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­
terol total, HDL, LDL y triglicéridos /mensual du­
c.
¿Cuál de los siguientes no es factor de riesgo para
presentar recaída en el tratamiento con isotretinoi­
na VO?:
rante todo el tratamiento.
a.
Antecedentes familiares de acné severo.
Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­
b.
Inicio del acné a edad temprana.
terol total, CPK y aldolasa /pre-tratamiento y post
c. Compromiso del tronco.
tratamiento.
d. Grado de seborrea y número de lesiones infla­
matorias superficiales al inicio del tratamiento.
d. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­
terol total, CPK y aldolasa / pre-tratamiento y al
e. Edad al inicio del tratamiento con isotretinoína.
mes de comenzado el mismo.
e. Hemograma con plaquetas, hepatograma, coles­
10. En relación al uso de isotretinoína en pacientes mu­
terol total, HDL, LDL y triglicéridos /al finalizar el
jeres en edad fértil, marque la respuesta correcta:
tratamiento.
a. Se sugiere el uso de anticonceptivos orales, pero
el método de barrera como única medida es una
7.
alternativa válida.
¿Cuál de los siguientes efectos adversos de la iso­
tretinoína oral es indicación de suspensión inmedia­
b. El riesgo de malformaciones fetales inducidas por
isotretinoína regresa a nivel basal a los 6 meses
ta del tratamiento?:
de suspendido el tratamiento.
a. Dolor abdominal.
b. Cefalea, vómitos y visión borrosa.
c.
c. Epistaxis.
Se recomienda la utilización de métodos anticon­
ceptivos un mes antes, durante y un mes des­
pués del tratamiento con isotretinoína VO.
d. Artralgias y mialgias.
d. Se debe solicitar una subunidad beta de gonado­
e. Ojo seco.
trofina coriónica humana en toda mujer en edad
8.
Coloque verdadero (V) o falso
fértil inmediatamente antes de iniciar el tratamiento
(F) en relación a los
con isotretinoína.
efectos adversos de la terapia sistémica con isotre­
tinoína:
e. Se ha demostrado que la utilización de isotreti­
noína tópica se asocia a alta incidencia de mal­
a. No se ha demostrado una relación causal entre
la terapia sistémica con isotretinoína y la inciden-
formaciones fetales.
RESPUESTAS
1.
Opción Correcta: d
de transcripción dependientes de ligando. La isotre­
Desde su introducción, a principios de la década
tinoína tiene baja afinidad por estos receptores, por
del 80, la isotretinoína ha revolucionado el tratamien­
lo que se cree que actúa de dos maneras: a) a tra­
to del acné, reduciendo los daños estéticos y psico­
vés de sus metabolitos, como el todo trans ácido
lógicos en los pacientes. Los mecanismos de ac­
retinoico, que tiene acción sobre los receptores nu­
ción de esta droga todavía no están bien dilucida­
cleares; b) en forma independiente a estos recepto­
dos. Los retinoides actúan principalmente a través
res , tal vez utilizando receptores de membrana como
de dos tipos de receptores: los receptores de ácido
se ha descripto para otros retinoides.
retinoico y los receptores X. Estos son receptores
Los retinoides actúan sobre las células afectando
nucleares, pertenecientes a la familia de receptores
el ciclo celular, aumentando el número de células
de hormonas esteroideas, y actúan como factores
en fase GO/G1 y diminuyendo el porcentaje de célu-
246
Arch. Argent. Dermatol.
Forum de residentes
fílico, que se absorbe bien por vía digestiva y au­
las en fase S. De esta manera se disminuye la hi­
perplasia celular observada en los conductos de las
menta su biodisponibilidad cuando se ingiere con ali­
glándulas sebáceas de los pacientes con acné.
mentos grasos, alcanzando su máxima concentra­
Es importante destacar que la isotretinoína es un
ción plasmática en 2-4 hs. Se une a proteínas plas­
compuesto endógeno y se encuentra en concentra­
máticas, sobre todo a albúmina, en un 99%. Tiene
ciones bajas en personas sanas, incluyendo emba­
una vida media de eliminación de aproximadamen­
te 20 horas y, a diferencia de la vitamina A, no se
razadas.
deposita en hígado ni tejido adiposo. Su principal
2.
metabolito es la 4-oxo-isotretinoína y se produce en
Opción correcta: c
el hígado por oxidación. Tanto la isotretinoína como
La isotretinoína ejerce distintas acciones sobre los
sus metabolitos se excretan en heces y en orina.
eventos fisiopatológicos del acné. En el citoplasma
de los sebocitos se isomeriza en ácido todo trans
Una vez discontinuado su uso, las concentracio­
retinoico (ATRA), el cual se une a los receptores nu­
nes de isotretinoína vuelven a valores fisiológicos
cleares de retinoides, inhibiendo su proliferación.
en aproximadamente 2 semanas. Es por esto que
Además, actúa en forma independiente a estos re­
en mujeres en edad fértil se considera un adecuado
ceptores, induciendo la apoptosis de los sebocitos,
margen de seguridad evitar el embarazo en el mes
sin afectar a los queratinocitos. Estas acciones ha­
posterior a terminar el tratamiento.
cen de la isotretinoína el inhibidor más potente de la
producción de sebo.
4.
Opción correcta: c
La isotretinoína interactúa con el metabolismo de
Actualmente el tratamiento más efectivo contra el
retinoides y andrógenos en la glándula sebácea y
acné es la isotretinoína por vía oral, con tasas de
en la epidermis. Luego del tratamiento con esta dro­
remisión a largo plazo reportadas que van del 70 al
ga se observa un aumento del retinol y los ésteres
90%. Es el único agente terapéutico aprobado dis­
de retinil en un 50%, mientras que se produce una
ponible que tiene actividad contra todos los princi­
reducción del 75% en la concentración de 3,4-dide­
pales factores etiológicos del acné. La terapia foto­
hidroretinol y 3,4 ésteres de didehidroretinil. Estos
dinámica, que también actúa sobre los mecanismos
últimos son secretados por los queratinocitos y se
fisiopatológicos del acné, aún no está aprobada. La
cree que participan en la regulación de las glándu­
isotretinoína es indicación de primera línea para
las sebáceas. La inhibición completa de estos reti­
pacientes con acné severo nodulo quístico, como el
noides endógenos se observa entre la cuarta y oc­
paciente que presentamos en el caso clínico. Sin
tava semana luego del inicio del tratamiento con iso­
embargo, varios trabajos y el aumento en la expe­
tretinoína, lo cual coincide con el momento en el cual
riencia clínica desde que comenzó a usarse hace
comienza la mejoría clínica. La isotretinoína inhibe
más de treinta años, han demostrado que la isotreti­
además la conversión de 3 alfa androstenediol en
noína puede ser beneficiosa en acné leve y mode­
dihidroandrostenediona, la principal hormona invo­
rado resistente a otros tratamientos, acné que com­
lucrada en la regulación de la proliferación y la lipo­
promete cara y tronco (aunque no sea nódulo quís­
génesis de las glándulas sebáceas.
tico), acné que deja cicatrices y en los casos en que
Luego del tratamiento con isotretinoína se obser­
el acné resulta en trastornos psicosociales. Además,
va una disminución en la población de P. acnes. Esto
también ha demostrado ser útil en casos de varian­
se debe a un efecto indirecto, provocado por los cam­
tes de acné como: acné fulminante, foliculitis por
bios generados en el medio ambiente de la bacte­
gérmenes gram negativos y pioderma facial. No hay
ria, es decir sobre el sebo y la glándula sebácea. Se
que olvidar, sin embargo, que la isotretinoína es una
ha descripto además un efecto bactericida para el
droga que debe utilizarse con cautela, ya que pre­
retinaldehído, el cual se genera a partir del ATRA.
senta importantes efectos adversos que serán co­
Siendo que éste es un metabolito de la isotretinoí­
mentados más adelante. En el caso presentado, el
na, podría también considerarse como un efecto in­
síndrome de Gilbert no constituye una contraindica­
directo de esta droga.
ción para el uso de isotretinoína.
Los efectos antiinflamatorios de la isotretinoína
están mediados por su acción sobre el P. acnes y la
5.
Opciones correctas: a, b, y d.
consecuente disminución de su efecto proinflama­
La terapia sistémica con isotretinoína puede aso­
torio. Posee además efectos antiinflamatorios direc­
ciarse con numerosos efectos adversos, y para su
tos, ya que disminuye la producción de radicales li­
correcta utilización es necesario tener en cuenta las
bres del oxigeno y la quimiotaxis en los neutrófilos.
enfermedades y los antecedentes que presenta el
paciente. Los más importantes son: depresión sin
3.
Opción correcta: a
La isotretinoína es un compuesto altamente lipo-
Tomo 56 n° 6, Noviembre-Diciembre 2006
control médico aéecuado, hepatitis, insuficiencia
hepática, pancreatitis, hiperlipidemia, tratamiento
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Matías Maskin y colaboradores
previo con tetraciclinas (deben ser suspendidas una
los efectos adversos psiquiátricos presentados con
semana antes de iniciar el tratamiento con isotreti­
el uso de isotretinoína. Aunque ha habido casos, no
noína), medicación habitual (las tetraciclinas y la vi­
ha sido demostrada la relación causal entre el uso de
tamina A están contraindicadas), la utilización de len­
isotretinoína y el aumento de la incidencia de depre­
tes de contacto, alergias de piel y antecedentes de
sión y suicidio. Sin embargo, debe indagarse y moni­
epistaxis. Hay que indagar sobre la profesión del
torearse en forma estrecha la presencia de depre­
paciente, por los posibles efectos adversos y el gra­
sión e ideas suicidas; especialmente en pacientes con
do de exposición solar. Es importante además tener
antecedentes de enfermedades psiquiátricas.
en cuenta la percepción del paciente respecto de su
Las alteraciones óseas más frecuentemente ob­
acné y cuanto lo afecta en sus relaciones sociales y
servadas son las hiperostosis tipo DISH, general­
su actividad laboral. Se debe advertir sobre la posi­
mente con compromiso de los cuerpos vertebrales.
bilidad de presentar: sequedad de piel, queilitis, ce­
Aproximadamente el 10% de los pacientes que utili­
faleas, mialgias, exacerbaciones del acné, y que no
zan isotretinoína oral para acné desarrollan cambios
debe suspender el tratamiento sin previo consenti­
detectables, pero sin relevancia clínica. El cierre pre­
miento médico. Se debe indicar el uso de medidas
maturo de la epífisis también se ha asociado al uso
de retinoides, pero es raro y ocurre con altas dosis
de fotoprotección.
(dosis total acumulada).
6.
Las mialgias ocurren hasta en un 15% de los pa­
Opción correcta: c
Antes de iniciar el tratamiento con isotretinoína por
cientes y en general se asocian con un aumento leve
vía oral está indicado realizar un análisis de laborato­
de la
rio que incluya: hemograma con plaquetas, hepato­
zan ejercicio excesivo.
grama y colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos.
CPK, especialmente en pacientes que reali­
El desarrollo de cefaleas, vómitos y visión borro­
La isotretinoína puede provocar como efecto co­
sa debe hacer sospechar la presencia de hiperten­
lateral disminución de glóbulos rojos y glóbulos blan­
sión endocraneana (pseudotumor cerebri) y debe lle­
cos y aumento o disminución de las plaquetas. Ade­
var a la suspensión inmediata del tratamiento.
más, puede producir elevación de los triglicéridos,
las transaminasas y el colesterol en un 60, 20 y 15%
9.
Opción correcta: d
de los pacientes, respectivamente. En estos casos
Aproximadamente entre el 25 y el 50 % de los
se debe indicar dieta y, eventualmente, hipolipemian­
pacientes pueden presentar recaídas luego del tra­
tes. Los controles se deben realizar antes de comen­
tamiento con isotretinoína, de acuerdo a las distin­
zar el tratamiento, un mes posterior al inicio y al fi­
tas series. Los factores predictivos son: tratamien­
nalizarlo. En caso de presentar valores anormales,
tos previos con dosis diaria y/o total administrada
los mismos se realizarán cada uno o dos meses. El
no adecuada (90 % de los casos), acné prepuberal,
aumento en las transaminasas suele ser leve y ha­
acné de inicio en pacientes jóvenes, baja edad al
bitualmente retorna a valores normales a las 2
inicio del tratamiento, la persistencia de importante
-
4
semanas.
seborrea y elevado número de lesiones inflamato­
rias al concluir el ciclo de tratamiento, historia fami­
7.
Opción correcta: b
8.
Opciones correctas: a: V, b: V, c:
liar de acné, la presencia de lesiones extrafaciales,
hiperandrogenismo, historia prolongada de acné
F, d: V, e: F
La mayoría de los efectos adversos de la isotreti­
noína son tolerables, tratables y dosis dependien­
tes. Los más frecuentes son los mucocutáneos, ex­
(más de 6 años), la presencia de tractos sinuosos y
tejido de granulación.
10. Opción correcta: c
perimentados por virtualmente todos los pacientes
En mujeres en edad fértil que iniciaran tratamien­
(sequedad de labios, piel y todas las mucosas). Tal
to con isotretinoína VO debe solicitarse una deter­
es así que la ausencia de queilitis en un paciente
minación de subunidad beta de gonadotrofina corió­
que no responde al tratamiento debe hacer sospe­
nica humana. En el caso de que sea negativa co­
char el no cumplimiento del mismo.
menzar el tratamiento al segundo o tercer día del
Los efectos adversos oftalmológicos como la xe­
ciclo menstrual siguiente. Está indicada la utilización
roftalmía pueden llevar a conjuntivitis, queratitis y en
de anticonceptivos orales más un método de barre­
casos extremos úlceras de córnea. En el 1 % de los
ra; ambos deben iniciase un mes antes, durante el
pacientes, aproximadamente, el síndrome de ojo
tratamiento y hasta un mes después de suspendida
seco puede persistir luego del tratamiento. Se han
la droga.
reportado también opacidades corneales y ceguera
nocturna.
Existe aún hoy en día controversia en relación a
248
Las malformaciones fetales pueden presentarse
en cualquier momento del embarazo y no guardan
relación con la dosis utilizada.
Arch. Argent. Dermatol.
Forum de residentes
mechanísms of action in cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol
Con respecto a la isotretinoína tópica no hay es­
tudios que la asocien a malformaciones fetales; de
todas formas no se recomienda su uso durante el
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