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PROSTAVASIN ®
Alprostadil
Solución
Inyectable
1.
NOMBRE COMERCIAL: PROSTAVASIN ®
2.
NOMBRE GENÉRICO: Alprostadil
3. FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
Solución
Fórmula.
Alprostadil
Excipiente cbp
La ampolleta con liofilizado contiene:
0.020 mg
48.200 mg
4. INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento de la enfermedad arterial periférica oclusiva con limitación de la distancia
para caminar, particularmente, cuando otras terapias (por ejemplo: fisioterapia,
intervenciones reconstructivas, trombólisis) no son alternativas terapéuticas
razonables o no han tenido éxito.
Tratamiento de la enfermedad oclusiva crónica en etapa III y etapa IV (Clasificación de
Fontaine).
5. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Farmacocinética:
Grupo farmacoterapéutico:
Vasodilatador. Código ATC: C01EA 01
Después de la reconstitución, alprostadil (PGE 1 ) se disocia del complejo de inclusión
α-ciclodextrina; la disposición de ambos componentes ocurre independientemente
después de la administración.
En voluntarios sanos, la media de las concentraciones plasmáticas de PGE 1 endógeno
medidas durante y después de una infusión intravenosa de placebo durante 2 horas,
se encuentran entre 1 – 2 pg/ml. Durante una infusión intravenosa de 2 horas con 60
μg de alprostadil, las concentraciones de PGE 1 en plasma se incrementan
rápidamente hasta una concentración mantenida de alrededor de 6 pg/ml; después de
interrumpir la infusión de Prostavasin, las concentraciones plasmáticas de PGE 1
regresan en pocos minutos a la línea base. Se encontró que el incremento de la PGE 1
en plasma es proporcional a la dosis administrada (tasa de infusión: 30 μg/2 h, 60 μg/2
h, 120 μg/2 h). Aproximadamente el 90% del PGE 1 encontrada en plasma está unida a
proteínas.
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Metabolismo
La oxidación enzimática del grupo C 5-hidroxi y la reducción del enlace doble C13, 14,
produce los metabolitos primarios 15-ceto-PGE 1 , PGE 0 (13,14-dihidro-PGE 1 ) y 15ceto-PGE 0 . Únicamente el PGE 0 y 15-ceto-PGE 0 han sido detectados en plasma
humano. A diferencia de los metabolitos 15-ceto, los cuales son farmacológicamente
menos activos que el compuesto de origen. El PGE 0 es similar en potencia a PGE 1 en
la mayoría de los aspectos.
En voluntarios sanos, la media de las concentraciones plasmáticas PGE 0 endógeno
medida durante y después de una infusión intravenosa de placebo durante 2 horas son
de aproximadamente 1 pg/ml. Durante una infusión intravenosa de 2 horas con 60 μg
de alprostadil, se observaron concentraciones plasmáticas de PGE 0 de
aproximadamente 13 pg/ml.
Excreción
Después de una degradación posterior de los metabolitos primarios por oxidación beta
y omega más metabolitos polares son excretados principalmente en la orina (88%) y
heces (12%) en 72 horas y la excreción total es esencialmente completa (92%) dentro
de las 24 horas después de la administración. No se encontró PGE 1 inalterado en la
orina y no existe evidencia de retención tisular de PGE 1 o sus metabolitos.
Farmacodinamia:
Alprostadil, el ingrediente activo, incrementa el flujo sanguíneo al relajar las arterias y
los esfínteres precapilares.
Alprostadil mejora la microcirculación alterada de la sangre. Después de la infusión
intravenosa en voluntarios y pacientes, se demostró que alprostadil incrementa la
deformabilidad de los eritrocitos y reduce la agregación eritrocitaria ex vivo.
In vitro, alprostadil es un inhibidor de la activación plaquetaria de varias especies.
Este efecto incluye la inhibición del cambio en la forma de las plaquetas, la
agregación, secreción de contenido granular así como la formación de tromboxano
promotor de la agregación. En modelos de experimentación en animales, se ha
demostrado que alprostadil atenúa la formación de trombos in vivo.
Alprostadil inhibe la proliferación estimulada de células musculares lisas vasculares
(CMLV) in vitro, en concentraciones nanomolares bajas. A dosis terapéuticas,
alprostadil atenúa la actividad mitótica aumentada experimentalmente de las CMLV en
conejo y reduce el número de CMLV en vasos periféricos de humanos.
Adicionalmente, alprostadil inhibe la síntesis de colesterol en monocitos humanos
aislados de forma relacionada a la concentración. Se ha demostrado que alprostadil
reduce la captación de colesterol por la pared vascular en conejos con lesiones
ateroescleróticas e incrementa la actividad de los receptores de LDL en el hígado de
ratas, cerdo y humanos.
Se ha demostrado que alprostadil mejora el metabolismo celular a través de un
incremento en la extracción de oxígeno y glucosa, y su utilización en tejidos
isquémicos.
Alprostadil inhibe la activación de los neutrófilos in vitro e in vivo, conduciendo a
secreción reducida de metabolitos tóxicos. En esta manera, se contrarresta un
mecanismo clave en la patología de los tejidos dañados producida por la inflamación, y
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posiblemente también por la isquemia.
6. CONTRAINDICACIONES
- Hipersensibilidad a alprostadil o a cualquier excipiente del producto.
- Alteración de la función cardiaca, tal como insuficiencia cardiaca clase III y IV de la
Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA), arritmia hemodinámicamente
relevante, enfermedad cardiaca coronaria inadecuadamente controlada, estenosis
y/o insuficiencia de la válvula mitral y/o aórtica. Antecedentes de infarto al
miocardio en los últimos seis meses.
- Edema pulmonar agudo o antecedentes de edema pulmonar en pacientes con fallo
cardiaco.
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa (EPOC) o enfermedad
venooclusiva pulmonar (EVP).
- Infiltración pulmonar diseminada.
- Tendencia al sangrado, tal como sucede en pacientes con úlcera duodenal y/o
gástrica erosiva aguda o con sangrado.
- Mujeres embarazadas
- Madres lactando
7. PRECAUCIONES GENERALES
Los pacientes que están recibiendo Alprostadil deben ser vigilados estrechamente
durante la administración de cada dosis. Deben realizarse verificaciones frecuentes de
la función cardiovascular incluyendo el monitoreo de la presión sanguínea, frecuencia
cardíaca y balance de fluidos. Para evitar los síntomas de hiperhidratación, el volumen
de infusión de Prostavasin no debe exceder de 50 – 100 ml/día (bomba de infusión) y
deberá cumplirse estrictamente el tiempo de infusión descrito en la sección de Dosis y
vía de administración. Antes de dar de alta al paciente, debe quedar bien establecida
la estabilidad de la condición cardiovascular.
Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados estrechamente (balance de
fluidos y pruebas de función renal).
Prostavasin debe ser administrado únicamente por médicos con experiencia en el
tratamiento de la enfermedad arterial periférica oclusiva, que están familiarizados con
el monitoreo de las funciones cardiovasculares y tienen las instalaciones adecuadas.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Prostavasin puede tener una influencia moderada sobre la capacidad para conducir
vehículos y utilizar maquinaria.
8. RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA
Prostavasin no debe administrarse a mujeres que pueden quedar embarazadas, a
mujeres embarazadas, ni a mujeres lactando.
9. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS
Las frecuencias de los efectos indeseables se definen como: muy comunes (> 1/10),
comunes (> 1/100, <1/10), no comunes (> 1/1,000; < 1/100), raros (> 1/10,000; <
1/1,000) o muy raros (< 1/10,000), se desconoce (no se puede estimar a partir de los
datos disponibles).
Durante la administración de Prostavasin se pueden observar los siguientes efectos
indeseables:
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático
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Raros: trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis
Trastornos del sistema nervioso
Comunes: cefalea
Raros: estados de confusión, convulsiones de origen cerebral
Trastornos cardiacos
No comunes: disminución de la presión arterial sistólica, taquicardia, angina pectoris
Raros: arritmia, insuficiencia cardiaca biventricular
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Raros: edema pulmonar
Trastornos gastrointestinales
No comunes: reacciones gastrointestinales (nausea, vómito); aceleración de las
propiedades de Prostavasin (diarrea, nausea, vómito)
Trastornos hepatobiliares
Raros: anormalidades de las enzimas hepáticas
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Comunes: enrojecimiento, edema, bochornos
No comunes: reacciones alérgicas (hipersensibilidad cutánea tales como erupciones,
molestias en las articulaciones, reacciones febriles, sudoración, escalofríos)
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración
Comunes: dolor, cefalea, después de la administración intra-arterial: sensación de
calor, sensación de inflamación, edema localizado, parestesias
No comunes: después de la administración intravenosa: sensación de calor, sensación
de inflamación, edema localizado, parestesias
Muy raros: anafilaxia/reacciones anafilactoides
No se conoce: flebitis en el sitio de inyección
10. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO
Debido a que Prostavasin tiene propiedades vasodilatadoras y es un inhibidor débil de
la agregación plaquetaria in vitro, se debe tener cuidado en pacientes que reciben de
forma concomitante otros vasodilatadores o anticoagulantes. Debido a que
Prostavasin puede incrementar el efecto de cualquier medicamento reductor de la
presión arterial (tales como medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores), debe
realizarse un monitoreo intenso de la presión arterial en los pacientes que estaban
recibiendo dichos medicamentos.
11. ALTERACIONES EN
LABORATORIO
No aplicable.
LOS
RESULTADOS
DE
LAS
PRUEBAS
DE
12. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS,
MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD
Toxicología
Toxicidad aguda: Después de una inyección única en bolo por vía intravenosa o intraarterial, la DL50 aproximada (dosis letal media) en ratones y ratas es de alrededor de
20 mg de alprostadil/kg de peso corporal. La DL50 aproximada en perros es de 15 mg
de alprostadil/kg de peso corporal. Los signos evidentes de toxicidad fueron bradipnea,
enrojecimiento y diarrea.
Toxicidad subaguda/crónica: Se realizaron estudios en ratas y perros con la
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administración repetida por vía Intra Arterial, Intra Venosa e Intra Peritoneal hasta por
6 meses.
La inyección diaria en bolo IV a ratas durante 3 meses produjo los primeros signos de
toxicidad que iniciaron cercanos a 60 μg de alprostadil por kg de peso corporal/día.
Después de la administración diaria por vía Intra Peritoneal a ratas durante 6 meses,
la dosis que no produjo efectos se encontró entre 50 y 100 μg de alprostadil por kg de
peso corporal/día. Los órganos afectados con niveles de dosificación que son
altamente tóxicos (tales como 6000 μg de alprostadil por kg peso corporal) son los
testículos y riñones.
En perros a los que se administraron infusiones diarias Intra Arterial durante 6 horas,
la dosis que no produjo efectos se encontró entre 3.6 y 36 μg de alprostadil por kg
peso corporal/día. En perros a los que se administraron infusiones IV durante 2 horas
diariamente por 6 meses, la dosis que no produjo efectos estuvo entre 15 y 45 μg de
alprostadil por kg de peso corporal/día. Para dosis de 45 μg de alprostadil por kg de
peso corporal/día y mayores, no pueden excluirse efectos sobre los testículos
(ocasionalmente atrofia focal).
Cuando se administra de acuerdo con las instrucciones, se producirá un amplio rango
de efectos terapéuticos y es difícil esperar efectos en los testículos.
Mutagenicidad y Carcinogénesis:
Diversos estudios de mutagenicidad revelaron la ausencia de potencial mutagénico,
tanto de alprostadil como de α-ciclodextrina. Debido a la evolución de los estudios de
toxicidad crónica y mutagenicidad y de acuerdo al periodo de administración
terapéutica recomendado, se espera que el potencial carcinogénico sea muy bajo. Por
lo tanto, no existe la necesidad de realizar estudios de carcinogenicidad.
Toxicidad para la reproducción:
Los estudios de reproducción realizados en ratas y conejos, no revelaron ningún
efecto teratogénico de alprostadil y α-ciclodextrina. La embrioletalidad así como los
efectos de retardo en el desarrollo fueron observados en ratas y conejas que
recibieron 5 mg de alprostadil por kg de peso corporal/día. En ratas que recibieron
dosis diarias de 0.2 mg de alprostadil por kg de peso corporal/día, se observaron
trastornos de la implantación. No hubo efectos sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo
postnatal de las camadas.
No existe experiencia sobre la seguridad de la administración de Prostavasin durante
el embarazo y la lactancia humanos. Debido a que se sabe que la administración de
dosis altas de alprostadil durante el embarazo tardío produce contracciones
prematuras del útero y puede posiblemente causar aborto, la administración de
Prostavasin durante el último trimestre del embarazo está estrictamente
contraindicada.
13. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN
Método de Administración
Terapia Intravenosa
En base a la presente información, a menos que se prescriba de otra manera, el
siguiente esquema de dosificación es adecuado para terapia intravenosa con
Prostavasin: Disolver el contenido de dos ampolletas de Prostavasin (40 μg de
alprostadil) en 50 – 250 ml de solución salina fisiológica y administrar la solución
reconstituida por infusión por vía IV durante un período de 2 horas. Esta dosis se
administra dos veces al día por vía IV.
De forma alternativa, se pueden administrar 3 ampolletas de Prostavasin (60 μg de
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alprostadil) en 50 – 250 ml de solución salina fisiológica en infusión por vía IV durante
un período de 2 horas, una vez al día.
El volumen de solución administrada en infusión a pacientes con insuficiencia renal y a
pacientes que en virtud de su condición cardiaca, pudieran estar en riesgo, debe
restringirse a 50 – 100 ml/día y las infusiones deberán administrarse con una bomba
de infusión.
Terapia Intra-arterial con Prostavasin:
En base a la presente información, el siguiente esquema de dosificación es adecuado
para terapia intra-arterial con Prostavasin: Disolver el contenido de 1 ampolleta de
Prostavasin (equivalente a 20 μg de alprostadil) en 50 ml de solución salina fisiológica.
A menos que se prescriba de otra manera, la mitad de una ampolleta de Prostavasin
(10 μg de alprostadil) se administra por infusión intra-arterial por un periodo de 60 a
120 minutos con la ayuda de una bomba de infusión. Si es necesario, en especial si
hay necrosis, la dosis se puede incrementar a 1 ampolleta de Prostavasin (20 μg de
alprostadil) siempre que la tolerabilidad sea satisfactoria. La dosis usual es una
infusión al día.
Si la infusión intra-arterial se administra a través de un catéter fijo, dependiendo de la
tolerancia y la gravedad de la condición, se recomienda una dosis de 0.1 – 0.6 ng /kg
de peso corporal por minuto, administrada con bomba de infusión durante un período
de 12 horas (es decir el equivalente a ¼ a 1½ de ampolleta de Prostavasin)
Terapia intravenosa e intra-arterial con Prostavasin:
La duración de la terapia no debe ser mayor de 3-4 semanas. La solución se debe
preparar inmediatamente antes de la administración.
Vía de administración: Intravenosa e intra-arterial.
14. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA.
En el caso de sobredosificación de Prostavasin, se puede presentar disminución de la
presión arterial y taquicardia.
Otros síntomas que pueden ser observados son: síncope vasovagal con palidez,
sudoración, nausea y vómito.
Los síntomas locales pueden ser: dolor, edema y enrojecimiento en el trayecto de la
vena infundida.
Si ocurren síntomas de sobredosis la infusión deberá reducirse o suspenderse
inmediatamente. En caso de hipotensión, las piernas del paciente deberán mantenerse
en posición elevada. Si persisten los síntomas deben practicarse pruebas o exámenes
cardiacos. Si es necesario, podrán administrarse agentes simpaticomiméticos.
15. PRESENTACIONES
Caja con ampolleta de 5 ml de vidio incoloro tipo I con liofilizado de 20 mcg
16. RECOMENDACIONES SOBRE EL ALMACENAMIENTO
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C.
17. LEYENDAS DE PROTECCION
No se use en el embarazo, la lactancia
Léase instructivo anexo
No se deje al alcance de los niños
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Su venta requiere receta médica
Literatura exclusiva para médicos
18. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO
Fabricado en Alemania por:
Bayer Schering Pharma AG
Kaiser-Wilhelm-Allee
51368 Leverkusen
Alemania
Acondicionado en Alemania por:
Schwarz Pharma Produktions-GmbH
Alfred-Nobel-Str. 10,
D-40789 Monheim
Alemania
Distribuido en México por:
Productos Farmacéuticos, S. A. de C. V.
Km. 4.2 carretera a Pabellón de Hidalgo
Rincón de Romos, 20420, Aguascalientes
19. NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO
Reg. No.
SSA IV
NO. DE AUTORIZACION DE LA IPP
Clave IPP:
CCDS Alprostadil Alfadex
C2009-028
27 OCT 2009
7/7