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Tema 5
Farmacología General
PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS
Y MODELOS
COMPARTIMENTALES
Vertiente CUANTITATIVA
de la farmacocinética
Hemos visto la vertiente descriptiva de la
serie LADME
Ahora veremos
fórmulas, parámetros y modelos matémáticos que
nos permitirán determinar:
DOSIS
FORMA FARMACÉUTICA
VÍA DE ADMINISTRACIÓN
INTÉRVALO DE ADMINISTRACIÓN
Adecuada al medicamento y al paciente
INDICE
1. Curso temporal de concentraciones
plasmáticas
2. Parámetros fcocinéticos en un
modelo monocompartimental
3. Pautas de administración
1. dosis única
2. dosis múltiple
4. Monitorización de fcos
1.Curso temporal de concentraciones
plasmáticas
Vía extravasal
Concentración plasmática
Vía intravenosa
2
3
1 absorción >> eliminación
2 absorción = eliminación
3 absorción << eliminación
4 eliminación
Solamente eliminación
1
4
Tiempo
Admón del fco y toma de muestras a diferentes tiempos
Asumimos que las Cp de fco determinarán
la [fco] en el lugar de acción, duración e intensidad
del efecto fcológico
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco
Concentración mínima
eficaz (CME)
Cp de fco mínima a
partir de la cual
aparece efecto
fcológico.
Indica que hay
suficiente fco en el
lugar de acción
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco
Periodo (o tiempo) de
latencia (PL)
Tiempo que pasa
desde la admón del
fco, hasta la aparición
del efecto fcológico
(hasta que se llega a la
CME)
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco
Concentración máxima
(Cmáx)
Cp más alta de la curva
(absorción=eliminación)
Tmáx
Tiempo tras el cual se
alcanza la Cmáx
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco
Duración del efecto
(TE)
Periodo de tiempo
durante el cual el fco
se mantiene en Cp
eficaces
fcológicamente
(por encima de la CME)
T1
T2
TE= T1- T2
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco
Intensidad del efecto
(IE)
(IE) = Cmax - CME
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco
Concentración mínima
tóxica (CMT)
Cp de fco por encima de
la cual el fco da lugar a
efectos adversos
relacionados con la
dosis.
En base a ello determinamos una serie de
parámetros relacionados con la Cp del fco
Rango o margen
terapéutico
(CMT – CME)
Intervalo de Cp del fco
que producen efecto
fcológico sin dar lugar a
efectos adversos
relacionados con la
dosis.
Alteraciones en la serie LADME
modificará la Cp del fco y sus efectos
CME
Tiempo
CMT
Concentración plasmática
Concentración plasmática
CMT
CME
Tiempo
Menor absorción o mayor eliminación
Mayor absorción o menor eliminación
Menor intensidad y duración del efecto
farmacológico
Mayor intensidad y duración de efecto farmacológico
Efectos adversos relacionados con la dosis
Infratratamiento
Sobretratamiento
Vías de admón y forma farmaceutica
(liberación-absorción)
tienen un efecto importante
A) Influencia de la vía de
administración
B) Influencia de la preparación
farmacéutica
Vía intramuscular
Vía oral
Vía rectal
CME
Tiempo
Concentración plasmática
Concentración plasmática
Vía intravenosa
Solución
Cápsulas
Comprimidos
CME
Tiempo
Modelos farmacocinéticos
•
Simplifican los numerosos y complejos procesos que
tienen lugar desde que fco es administrado al
organismo hasta su total eliminación.
•
Si bien el organismo es un sistema
multicompartimental de elevada complejidad, los
modelos monocompartimental y el bicompartimental
son los más utilizados.
•
Nos permiten calcular parámetros fcocinéticos
necesarios para establecer: Dosis, Forma
farmaceutica, Vía de admón e Intérvalo de admón MÁS
APROPIADO EN CADA CASO (fco-individuo)
Modelo monocompartimental
Modelo más sencillo
basado sobre unas premisas que simplifican la realidad
y aunque con limitaciones nos permiten abordar el estudio
de las características cinéticas de un fco
El modelo asume que:
a) Organismo = compartimento único
b) Distribución del fco inmediata y homogénea
c) Liberación y Absorción se unen=ENTRADA
d) Metabolismo y Excreción se unen=ELIMINACIÓN
e) La entrada y eliminación del fco son directamente
proporcionales a la concentración de fco.
Modelo bicompartimental
Modelo un poco más complejo
basado en las siguientes premisas
A diferencia del monocompartimental
a) Organismo = 2 compartimentos
–CENTRAL: Órganos ↑ irrigados o agua del organismo
–PERIFÉRICO: Órganos ↓ irrigados y tejidos
b) Distribución en 2 fases:
–1ª CENTRAL: rápida y homogénea, todo el agua
–2ª PERIFÉRICA: más lenta, en tejidos
Al igual que en modelo monocompartimental
Liberación y Absorción se unen =ENTRADA
Metabolismo y Excreción se unen = ELIMINACIÓN
Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD
Velocidad de DESAPARICIÓN del fco de un compartimento
nº de moléculas de un fco que desaparece de un compartimento
por unidad de tiempo.
Velocidad de absorción (ka) desaparición desde lugar de admón.
hacia plasma
Velocidad de eliminación (ke) el fco. desaparece del plasma
Plasma
Compartimento
Absorción:
Liberación del fco de forma farmacéutica
Disolución
Metabolismo presistémico.
Absorción propiamente dicha
Eliminación:
Metabolismo
Excreción
Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD
TIPOS DE CINÉTICAS
PROCESO DE ORDEN 1:
% fco que queda
por desaparecer
Transformación semilogarítmica
K= pendiente
Tiempo
Tiempo
-dC/dt = kC
Velocidad de desaparición
la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco
que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de
tiempo (dt)” y depende de la constante de desaparición (K) y
del nº de moléculas que se encuentren en solución en el lugar
del que desaparece (C).
CINÉTICA LINEAL
Orden 1
Difusión pasiva
Mayoría de formas
farmacéuticas
Concentración del fco
Modelo monocompartimental, Dosis única.
CONSTANTES DE VELOCIDAD
TIPOS DE CINÉTICAS
PROCESO DE ORDEN 0:
% fco que queda
por desaparecer
Transformación semilogarítmica
K= pendiente
Tiempo
Tiempo
-dC/dt = k
Velocidad de desaparición
la velocidad de desaparición (-dC/dt): “nº de moléculas de fco
que desaparece (-dC) de un compartimento por cada unidad de
tiempo (dt)” solamente depende de la constante de
desaparición (K)
Orden 0
Difusión facilitada
Transporte activo
perfusión intravenosa
gases anestésicos
preparados de absorción
mantenida i.m., s.c. o dérmicos
preparados orales de liberación
lenta,
Concentración del fco
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Velocidad de absorción: Cinética de orden 1
-dC / dt = ka C
Velocidad de absorción:
la concentración de fco que se absorbe por unidad de tiempo
(-dCp/dt) va disminuyendo exponcenialmente, a medida que
disminuye la concentración del fco en el compartimento del
que desaparece.
Ejemplo: Ka = 0,05 h -1 indica que en 1 hora se absorberá el 5 %
de las moléculas de fco en disolución.
La semivida de absorción (t1/2a ): tiempo que tarda en
reducirse a la mitad el número de moléculas de fco que
quedan por absorberse, es inversa a la Ka
t1/2a = 0,693/Ka*
(*ya veremos de donde obtenemos este valor)
Difusión pasiva, mayoría de formas farmacéuticas
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Biodisponibilidad
Cantidad de fco absorbida
en relación a
Bioequivalencia
la cantidad
fco administrada.
AUC,
Cmaxde
y Tmax
Biodisponibilidad
AUC = Co/ke
*
Se calcula
área bajo la curva (ABC)
ABCel
A=ABCB
Cp Bdel fco.
Cmaxde
A=Cmax
A
B
CME
Tiempo
Concentración plasmática
Concentración plasmática
ABCA=ABCB
TmaxA=TmaxB
ABC = Co/ ke
Se expresa en % en relación a
La Vía intravascular:
Biodisponibilidad del 100%
CME
Tiempo
Requisito
para EFG:
Para el mismo principio
activo:
2 formulaciones con
Comparamos el ABC por diferentes
vías de admón y formas
el mismo principio activo
farmacéuticas con ABCiv = 100%,
y ser
nos
permite determinar
han de
bioequivalentes
dosis adecuada
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ABSORCIÓN:
Bioequivalencia
Parámetro más restrictivo
Requisito para especialidades
Biodisponibilidad
farmacéuticas genéricas
AUC = Co(EFG)
/ke
Bioequivalencia
AUC, Cmax y Tmax
ABCA=ABCB
CME
Tiempo
CmaxA=CmaxB
Concentración plasmática
Concentración plasmática
Un fco genérico, además de la
A
misma formulación
y principio
activo que otroB fco ya
comercializado
ha de ser bioequivalente:
=ABC
=Cmax
=Tmáx
diferencia aceptables ± 20%
ABCA=ABCB
TmaxA=TmaxB
CME
Tiempo
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
DISTRIBUCIÓN
El volumen de distribución aparente (Vd): relaciona la
cantidad total del fco que hay en el organismo en un
determinado momento con la Cp del fco
Vd= Dosis
C0
El Vd se utiliza para calcular la dosis inicial que debe
administrarse para alcanzar con rapidez niveles terapéuticos en
situaciones urgentes (dosis de choque).
Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (ke)
1.- Dosis única intravenosa. Curva de
concentraciones plasmáticas
exponencial ajustable a la
eliminación del fco en un proceso de
orden 1.
logC = logC0- k . t
2,303
2,0303
Cp
C=C0 e-kt
2.- Transformación
logarítmica
Constante de eliminación, ke: pendiente directamente
proporcional a velocidad de eliminación
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (t1/2)
Vida media biológica (t1/2): tiempo necesario para que la
concentración del fco se reduzca a la mitad
logC = Log Co – kt/2.303
logC = Log Co/2 – kt/2.303
t1/2 = 0.69ke
A mayor velocidad de eliminación menor vida media
Depende de:
Permite establecer:
•Distribución
•Metabolismo
•Excreción
•Intervalo de dosificación
•En caso de intoxicación
•tiempo necesario para que desaparezca el
efecto tóxico
PARÁMETROS RELACIONADOS CON LA
ELIMINACIÓN (Clr)
Aclaramiento renal (Clr): volumen plasmático que el riñón
es capaz de depurar de fco por unidad de tiempo.
Clr = (Cu x Vu)/Cp
Cu: Conc. Fco en orina; Vu: flujo urinario; Cp: Conc. Fco en plasma
Muy variable 1 a 700 ml/min; Importante: Fcos excretados sin
metabolismo previo
Depende de:
Filtración glomerular:
Filtra 20% del flujo plasmático
Deja pasar mol. <20.000 Da
Secreción tubular
Transportadores activos—Interacciones
Difusión pasiva
pKa, pH de la orina
RESUMEN PARÁMETROS
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS ÚNICA
1. Absorción
Biodisponibilidad. ABC = Co/ke
Bioequivalencia (EFG): = ABC, Cmax, Tmax ± 20%
2. Distribución (volumen de distibución aparente)
Vd = dosis/Co
Dosis = Vd x Cp x peso corporal (kg)
3. Eliminación
C = Co . e-kt
log C = log Co – k . t/2,303
Constante de eliminación ke
Vida media biológica
t1/2 = 0.69ke
Aclaramiento renal
Clr = (Cu x Vu)/Cp
r
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
Tratamientos prolongados, intervalos de admón (τ) regulares para
mantener efecto terapéutico.
1)
Dosis de choque
2)
Situación de equilibrio estacionario: mantener controlada la
fluctuación (Cmínss-Cmáxss) dentro del rango terapéutico.
Cp
Cp
τ
Equilibrio
estacionario
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE CHOQUE
Inicio del tratamiento, máx. efecto en menor tiempo.
Si la vía es intravenosa: biodisponibilidad 100% (f=1)
Dosis de choque= Cp x Vd
Si la vía es de otro tipo hay que tener en cuenta que
la biodisponibilidad (f <1)
Dosis de choque= (Cp x Vd)/f
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f
D: dosis
τ : Intervalo de admón
D/τ : Tasa de dosis por intervalo de admón.: (dosis/horas;
dosis/días)
Cmed ss: [fco] media deseada en equilibrio estático
f: biodisponibilidad del fco vía oral
Cl: aclaramiento del fco
Con esta formula establecemos
la dosis/tiempo
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f
EJEMPLO
Queremos una Cp de 6 mg/l de un fco con rango
terapéutico de 4 a 10 μg/ml, Cl = 25 L/h y f = 83%.
Aplicamos la fórmula:
D/τ = (6 mg/L x 25 L/h)/0.83
D/τ = 181 mg/h; día= 24 h
D/τ = 181 mg/h x 24 = 4.34 ~ 4.5 g/día
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f
Pero necesitamos fraccionar la dosis estableciendo una pauta de
dosificación para que las Cp de fco (tanto la Cmax ss como la Cmin
ss) estén siempre dentro del rango terapéutico del fco (4-12μg/ml).
Cuando (τ = t1/2), Cmáx ss / Cmin ss ~ 2.
EJEMPLO ANTERIOR
D/τ = 181 mg/h ó 4.3 g/día; τ = t1/2= 4h
D = D/τ x τ
D = 181 mg/h x 4 = 724 mg cada 4h
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
DOSIS DE MANTENIMIENTO VÍA ORAL
D/τ = (Cmed ss x Cl)/f
¿Qué cantidad de fco esta tomando el paciente si el
comprimido es de 750 mg?
Cmed ss = (f x D/τ) / Cl)
Cmed ss = (0.83 x (750mg/4h)) / 25 L/h
Cmed ss ~ 6.23 mg/L = 6.23 μg/ml
Dentro del rango terapéutico (4-10 μg/ml)
MODELO MONOCOMPARTIMENTAL
DOSIS MÚLTIPLES
Hay otras fórmulas, todo depende de qué variables sepamos:
D= (Cmed ss x Vd x t)/ f x 1.44. t1/2
A veces queremos saber las Cmax ss y Cmin ss:
la Cmax ss está muy cerca de la CMT (toxicidad) y/o
la Cmin ss es baja (Infratratamiento)
Cmáx ss= (f x D) / Vd x 1/1-e-kt
Cmin ss= Cmáx ss x e-kt
e-kt: fracción de dosis restante a lo largo de τ
1/1-e-kt: Factor de acumulación del fco
TANTAS FÓRMULAS! ¿PARA QUÉ?
Monitorización terapéutica de fcos
Objetivo:
Asegurar el uso racional de los medicamentos
estableciendo dosis y pautas de admón
individualizadas que consigan
máx. eficacia y mín. riesgo.
¿Cuándo está justificada?
1) Comprobar que la respuesta terapéutica es
adecuada a la pauta de tratamiento individualizada
2) Reducción de efectos adversos
3) Comprobar que se cumple la pauta de admón
¿Qué tipo de fcos se pueden y/o deben
monitorizar?
Es necesario que el fco presente una buena
correlación entre Cp y efecto
Fcos:
a) con alta variabilidad interindividual
b) con estrecho margen terapéutico
c) con efecto terapéutico o tóxico cuantificable
d) con efectos diferenciables de los síntomas de la
enfermedad
e) con efectos observables en un periodo de tiempo
relativamente aceptable
f) No den lugar a metabolitos activos
EJEMPLOS DE FCOS
FRECUENTEMENTE MONITORIZADOS
• Antibioticos aminoglucósidos
• Digitálicos (insuficiencia cardíaca congestiva
(ICC) y alteraciones del ritmo cardíaco, ej. digoxina)
• Antiepilépticos de 1ª generación: (Fenitoína,
carbamazepina)
• Antiarritmicos (propanolol)
• Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)
• Antineoplásicos: (Metotrexato)
• Inmunosuopresores: (Ciclosporina).