Download FARMACOCINÉTICA CLÍNICA. REV. 10/2011 ELABORACIÓN DE

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VALENCIANA
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FARMACOCINÉTICA CLÍNICA.
REV. 10/2011
DEPARTAMENTO DE SALUD ALICANTE – HOSPITAL GENERAL
ELABORACIÓN DE INFORMES DE FARMACOCINÉTICA
Código:
PT_FC_1006_Elaboracion
farmacocinetico.doc
de
informe
Fecha de aprobación: 20/06/2010
ELABORACIÓN DE
INFORMES DE FARMACOCINÉTICA
Redactado por:
Dr. Más Serrano
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Revisado por:
Dra. Aparicio Cueva
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Aprobado por:
Dr. Selva Otaolaorruchi
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PROTOCOLO: ELABORACIÓN DE INFORMES DE FARMACOCINÉTICA
A. Definición: Procedimiento por el cual se recoge los datos necesarios para la evaluación
de las concentraciones plasmáticas y se emite un informe con recomendaciones
posológicas. Este procedimiento permite informar al médico responsable sobre
recomendaciones posológicas de los fármacos monitorizados.
B. Alcance: Todos las muestras de farmacocinética
C. Responsable: Farmacéutico
D. Localización: Descentralizado
E. Horario: 24 horas
F. Descripción: La elaboración del informe se realizará según las siguientes directrices y
se registrará en el programa pkmem.
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MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA
Para llevar a cabo una adecuada monitorización farmacocinética es necesario recoger un
conjunto mínimo de datos, detallándose a continuación:
DATOS DEMOGRÁFICOS:





Nombre y apellidos.
Número de historia clínica (NHC).
SIP.
Peso (Kg).
Talla (cm).
DATOS CLÍNICOS:




Motivo de ingreso.
Diagnóstico.
Intervenciones quirúrgicas si las hubiera (incluyendo las fechas).
Antevente personales de interés.
PROBLEMAS FARMACOCINÉTICOS ACTIVOS:

Se registrará la fecha de inicio y el tipo de problema detectado, como por ejemplo,
fármacos a monitorizar indicando si es tratamiento o profilaxis, vigilar enzimas
hepáticas, nivel de plaquetas, etc. si hubiera alguna alteración en dichos niveles.
DATOS CORRESPONDIENTES AL ESTADO ACTUAL DEL PACIENTE:







Diuresis de 24 horas: es un parámetro indicativo de la función renal del paciente.
Balance hídrico (BH): para valorar si existen pérdidas o ganancias de líquidos que
pueden reflejar la función renal del paciente y/o el volumen de distribución, existencia
de tercer espacio etc.
Ventilación mecánica: indicando si el paciente está o no conectado y el tipo en el que
caso de que fuera afirmativo. La ventilación mecánica provoca una presión positiva
en los pulmones lo cual afecta al gasto cardiaco y por lo tanto al Volumen de
distribución.
Temperatura: es importante en el caso de que el fármaco a monitorizar sea un
antibiótico, siendo un parámetro que indica la eficacia del mismo.
Hemodinámica (HD): anotar si el paciente está en tratamiento con aminas
vasoactivas como noradrenalina o dopamina, que provocan una redistribución de
flujos sanguíneos.
Frecuencia cardiaca: de interés en el caso de que el fármaco a monitorizar sea
digoxina.
Drenajes: anotar las pérdidas por los mismos en el caso de que los hubiera como
por ejemplo drenajes abdominales, intraventriculares pulmonares etc.
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DATOS DE LABORATORIO:
Estos parámetros pueden indicar toxicidad o eficacia (ver a continuación monografías de los
diferentes fármacos monitorizables).



Fecha.
Parámetros bioquímicos: urea, creatinina, potasio, proteínas totales y albúmina
(importante en el caso de que el fármaco a monitorizar tenga alta unión a
proteínas plasmáticas), alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa,
PCR, acido láctico y procalcitonina.
Hemograma: leucocitos, neutrófilos y plaquetas.
DATOS MICROBIOLÓGICOS:





Fecha de entrada.
Fecha de salida.
Tipo de muestra.
Microorganismo aislado:
Sensibilidad del microorganismo aislado a los diferentes antibióticos: indicará el
intervalo terapéutico más idóneo según la concentración mínima inhibitoria.
La negativización de los cultivos microbiológicos será indicativo de eficacia antibiótica.
DATOS DEL TRATAMIENTO:





Fecha de inicio de los fármacos.
Fecha de finalización.
Medicamento.
Pauta posológica
Observaciones: de especial interés es anotar en los fármacos a monitorizar la hora
de administración de los mismos (Ej. 8-16-24; 8-20 etc.).
Una vez obtenidos los datos necesarios, se introduce en el programa PKS:
-
Pauta posológica con horario de administración.
Valores de creatinina, indicando fecha y hora.
Valores de concentración plasmática experimentales, indicando fecha y hora
de extracción.
Valores de albúmina en el caso de fenitoína.
Los datos obtenidos en la estimación se anotarán en datos farmacocinéticos.

Valoración del cumplimiento/adherencia del tratamiento farmacológico:
 ¿La administración de la medicación la realiza el propio paciente u otra
persona?
 ¿La administración de la medicación es supervisada por otra persona?
 ¿Utiliza algún método para no olvidar la medicación que debe tomar?
 ¿Cuántas veces ha dejado de tomar la medicación correctamente durante el
último mes?
 ¿Por qué motivos ha dejado de tomar alguna vez la medicación?
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DATOS FARMACOCINÉTICOS:









Medicamento a monitorizar.
Extracción de la muestra: indicando la fecha y la hora de extracción.
Concentración experimental (SDC): la obtenida en el laboratorio de farmacocinética.
Concentración obtenida mediante estimación con el programa PKS.
Volumen de distribución (Vdt en fármacos MC y Vdc y Vdee en BC
Km en el caso de fenitoína) y Velocidad Máxima (Vmax) en el caso de la fenitoína.
Aclaramiento.
Vida media plasmática (t1/2).
Cuando se realizará el nuevo control.
OTRAS PRUEBAS/VALORACIONES:


Radiografía tórax: Presencia de infiltrados. Progresión o resolución
TAC:
 Craneal: Valoración daños cerebrales en TCE o hemorragias cerebrales
 Abdominal
 Valoración neurológica:
 Puntuación Glasgow
 Presencia paresias (hemiparesias)
 Conexión del paciente: Obedece órdenes, monitorización del dolor,
respuestas cortas largas etc.
INFORME FARMACOCINÉTICO
Con toda la valoración farmacocinética/clínica del paciente se elabora el informe
farmacocinético en el que se indicará:
 Valoración objetiva de las Cp (infraterapéutico, dentro del intervalo terapéutico o
superior al intervalo terapéutico
 Datos objetivos de la valoración clínica/BQ/microbiológica del paciente
 Análisis FC
 Recomendación farmacocinética (ajuste posológico individualizado y solicitud de
nuevo control)
PRIORIZACIÓN Y COMUNICACIÓN FRENTE A VALORES CRÍTICOS, Y TIEMPOS DE
RESPUESTA
 Pacientes ingresados: Se priorizará la elaboración del informe farmacocinético en
aquellos pacientes inestables clínicamente o con concentraciones plasmáticas del
fármaco monitorizado fuera del intervalo terapéutico. Si fuese necesario, se
contactará con el facultativo responsable del paciente personalmente, por teléfono o
de cualquier otra manera, y posteriormente se elaborará el informe farmacocinético.
o Tiempo de respuesta:
 Solicitudes urgentes: < 4 horas
 Solicitudes ordinaria: 24 horas
 Pacientes de consulta externa: Se elaborará el informe farmacocinético antes de la
próxima consulta. Si resultados fuera del intervalo terapéutico, se priorizarán los
valores superiores al intervalo terapéutico contactando con el facultativo responsable
del paciente.
o Tiempos de respuesta: Antes de la siguiente consulta externa.
 Pacientes de otros hospitales: Se actuará exclusivamente como laboratorio externo.
Si se solicitase una monitorización individualizada: el paciente se considerará a todos
los efectos como paciente como ingresado. La comunicación en este caso se
realizará telefónicamente y directamente con el facultativo responsable.
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o
Tiempos de respuesta como laboratorio externo: 24 horas.
PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE FENITOINA
GRUPO FARMACOLÓGICO: Antiepiléptico
CONSIDERACIONES PREVIAS












Asegurarse de la necesidad del tratamiento.
Seleccionar el fármaco apropiado para el tipo de epilepsia del paciente.
Conocer los parámetros farmacocinéticos de los antiepilépticos y los factores que
pueden alterarlos.
Conocer los intervalos terapéuticos pero no considerarlos un dogma. Identificar
cuando obtener concentraciones de antiepiléptico libre en plasma.
Conocer siempre la relación temporal entre la última dosis administrada y la toma de
muestra de la cual obtenemos la concentración plasmática.
Adaptar la forma farmacéutica empleada a las necesidades de cada paciente.
Especificar los objetivos terapéuticos a alcanzar.
Conocer los efectos de los metabolitos relevantes.
Monitorizar la adherencia al tratamiento.
Evaluar cambios en el paciente o en su farmacoterapia.
Considerar los efectos secundarios de cada antiepiléptico.
Reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento y la posible sustitución del
antiepiléptico por otro de nueva generación con mejor relación beneficio-riesgo.
PRESENTACIONES Fenitoína 100mg/2ml amp; Fenitoína 100mg comp
INDICACIONES TERAPÉUTICAS



Crisis generalizadas tónico clónicas
Crisis parciales tanto simples como complejas
Ver protocolo uso antiepilépticos en neurocirugía
REACCIONES ADVERSAS



Dependientes de la dosis: nistagmo, ataxia, visión borrosa
No relacionadas con la dosis: hipertricosis e hiperplasia gingival
Idiosincrásicas: anemia megaloblástica, leucopenia, trombocitopenia
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
 Modelo farmacocinético: Cinética no linealCinética Michaelis-Menten
 Absorción: Biodisponibilidad por vo esta entre 0.8-0.9 (absorción en el duodeno)
 Absorción imErrática y lenta. CristalizaciónForma depot
 Distribución: Distribución rápida a los tejidos.
 Fracción libre se distribuye saliva, leche materna, semen y fluidos GI
 Equilibrio distribución en 30-60 min
 Volumen de distribución: 0,6-0,7 l/kg (adultos); 0,7-0,8 l/kg (niños).
 Fenitoína en LCR y cerebro ≅ Cp libre
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
 UPP = 90-95% (Fracción de F libre (α) = 10%)
 Alteración UPP
 Hipoalbuminemia:
 Fallo hepático
 Insuficiencia renal
 Desplazamiento:
 Bilirrubina
 Urea

Estimación/determinación fracción libre:
 Disminuye la UPP: quemados, cirrosis hepática, síndrome nefrótico
 Disminuye la afinidad UPP: IR, hiperbilirrubinemia, uremia
 Eliminación:
 Excreción del F inalterado en orina: < 5%
 Metabolismo hepático 95%: Baja extracción hepáticaIndependiente del
flujo hepático
 Hidrofilacio (CYP2C9 y CYP2C19) ⇒ metabolito inactivo
 Conjugado con glucurónidoSecretado en bilisReabsorbido(ciclo entero
hepático)
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLOGICA
 Basados en datos poblacionales.
 Dosis mantenimiento: 5-7 mg/kg/día en 3-4 administraciones
MONITORIZACIÓN FARMACOCINETICA
 Intervalo terapéutico:
 10-20mg/L
 Fracción libre 1-2mg/L
 Ajuste de concentraciones plasmáticas en pacientes con albúmina sérica baja
Cp PHT total
medida (mg/L)
3.5
5
10
15
6
13
19
Albúmina sérica del paciente (g/dL)
3
2.5
Cp de PHT total ajustada (mg/dL)
7
8
14
17
21
25
2
10
20
30
 Ajuste de concentraciones plasmáticas en pacientes con fallo renal (ClCr
≤10mL/min)
Cp PHT total
medida
(mg/L)
5
10
15
4
10
20
30
Albúmina sérica del paciente (g/dL)
3.5
3
2.5
Cp de PHT total ajustada (mg/dL)
11
13
14
22
25
29
33
38
43
 Tiempo de distribución: Al menos 8 horas desde la ultima dosis
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 Criterios de monitorización:
 Evidenciar el cumplimiento terapéutico.
 Pacientes críticos.
 Evidencias de toxicidad, crisis convulsivas, ataxia, sedación, sintomatología
gastrointestinal, diplopía, etc.
 Crisis recurrentes.
 Tercer trimestre del embarazo.
 Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, hiperuremia.
 En estado estacionario (6 días para PHT)
 Conocer concentraciones plasmáticas alcanzadas.
 Valorar cambios en la pauta posológica.
 Adición de un segundo fármaco al tratamiento, con potencial de
interactuar con el antiepiléptico.
 Valorar la influencia de cambios en la función hepática,
gastrointestinal y renal.
 Respuestas subóptimas a dosis teóricamente adecuadas.
 Deterioro clínico de pacientes antes controlados
 Condiciones de muestreo: Extraer muestra en “valle” (justo antes de la dosis)
o Tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario:8-15 días
o Pacientes críticos: D carga y se empieza a monitorizar a las 48h
PARAMETROS A MONITORIZAR
 Parámetros de eficacia: ausencia de crisis
 Parámetros de seguridad:
 Bioquímicos
 Enzimas hepáticas (AST,ALT)
 Hemograma: leucopenia, trombocitopenia
 Clínicos:
 SNC: Ataxia, sedación etc.
 Parámetros alteran FC:
 Albúmina
 Bilirrubina
 Urea
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PROTOCOLO DE MONITORIZACION DEL VALPROICO
GRUPO FARMACOLOGICO Antiepiléptico
PRESENTACIONES Depakine 200mg comp recubiertos; Depakine 500mg comp
recubiertos; Depakine Crono 300mg forma de liberación sostenida; Depakine Crono 500mg
forma de liberación sostenida; Depakine 200mg/ml solución oral; Depakine 400mg vial;
Acido Valproico 400mg vial
INDICACIONES

Epilepsias generalizadas o parciales:
 Generalizadas primarias: convulsivas, no convulsivas o ausencias y
mioclónicas.
 Parciales: con sintomatología elemental (comprendidas las formas BravaisJacksonianas) o sintomatología compleja (formas psicosensoriales,
psicomotrices etc.)
 Parciales secundariamente generalizadas.
 Formas mixtas y epilepsias generalizadas secundarias (West y LennoxGastaut).
REACCIONES ADVERSAS



Nauseas, vómitos, irritación gástrica (dosis limitante)
Trombocitopenia, leucopenia
↑ GOT/GPT
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
 Modelo FC: Monocompartimental
 Absorción
 Absorción por vo rápida y completa (tmax:1-4h)
 No efecto de 1.er paso
 Distribución
 Vd: 0,1-0,5 L/Kg
 UPP: 90-95% (principalmente albumina)
 Causas ↓UPP: cirrosis, insuficiencia renal crónica, recién nacidos y
ancianos
 Ácidos grasosCompite con el valproico por su unión a la albumina
 Saturación de UPP a concentraciones terapéuticas (cinética no-lineal)
 Buena distribución al SNC conc SNC ≈ Cp
 También se distribuye a leche materna, feto
 Metabolismo
 Hepático: glucuronización
 Factor limitante Cl hepático: UPP
 Saturación UPP  ↑ metabolismo
 Metabolitos:2-en-valproico, 4-en-valproico (hepatotoxicidad)
 Excreción
 Renal: 30% a 50% como glucurónido
 3-7% como fármaco inalterado en orina
 Dializable: Sí (hemodiálisis 20%)
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 Vida media de eliminación: 9 h a 16 h
pacientes con insuficiencia hepática
aumentada en neonatos y en
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLOGICA

Basados en datos poblacionales:
o Adultos:
 Dosis de carga intravenosa: 15-25 mg/kg (velocidad max a 3 mg/kg/min)
 Dosis mantenimiento intravenosa: 1-4 mg/kg/h
 Dosis mantenimiento vía oral: 30-60 mg/kg/día (3 dosis)
o Niños:
 10-15mg/Kg/Día dividido en 3 dosis
INTERACCIONES




Fármacos inductores (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina)  ↓ Cp de valproico.
El valproico es un inhibidor enzimático:
 ↑Cp fenobarbital
 ↓ 10,11 diepóxido de carbamazepina
↑ %UPP
o Fenitoína: es desplazada de su sitio de UPP  ↑ Cp de fenitoína libre y su Cl
o Salicilatos ácidos grasos libres: pueden desplazar a VPO de sus sitios de
UPP
Con otros depresores SNCpor ejemplo alcohol, BZD ya que tienen la misma diana
de acción (receptores GABA)Principal implicación clínica: aumento sedación
MONITORIZACIÓN FARMACOCINETICA
 Intervalo terapéutico:
o 50-100 mg/L
 Criterios de monitorización:
o Evidenciar cumplimiento terapéutico.
o Pacientes críticos.
o Evidencias de toxicidad, crisis convulsivas, ataxia, sintomatología
gastrointestinal, sedación, trombocitopenia, leucopenia, aumento de
GOT/GPT, etc.
o Crisis recurrentes.
o Tercer trimestre del embarazo.
o Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, hiperuremia.
o En estado estacionario (3 días para VPA)
 Conocer concentraciones plasmáticas alcanzadas.
 Valorar cambios en la pauta posológica.
 Adición de un segundo fármaco al tratamiento, con potencial de
interactuar con el antiepiléptico.
 Valorar la influencia de los cambios en la función hepática y
gastrointestinal.
o Respuestas subóptimas a dosis teóricamente adecuadas.
o Deterioro clínico de pacientes antes controlados.
 Condiciones de muestreo:
o Extraer muestra en “valle”(justo antes de la dosis)
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o
o
Esperar a alcanzar el estado estacionario (72 horas)
Pacientes críticos: 48 h
 Parámetros a monitorizar
o Parámetros de eficacia: Ausencia de crisis, valorar si el paciente se
encuentra sedado
o Parámetros de seguridad:
o Bioquímicos:
 Función renal: Cr, Urea
 Enzimas hepáticos ( hepatotoxicidad):ALT, AST
 Hemograma: trombocitopenia, leucopenia
o Clínicos:
 SNC: ataxia, sedación, letargia, edema cerebral
 Parámetros alteran FC
o Interacciones farmacodinámicas: carbapénemes (inducción del metabolismo
en 24h si duración mayor a 7 díasDisminución niveles de valproico
o Interacciones a nivel de UPP (saturación UPP): AAS y salicilatos, ácidos
grasos libres.
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE CARBAMAZEPINA
GRUPO FARMACOLÓGICO: Antiepiléptico
CONSIDERACIONES PREVIAS












Asegurarse de la necesidad del tratamiento.
Seleccionar el fármaco apropiado para el tipo de epilepsia del paciente.
Conocer los parámetros farmacocinéticos de los antiepilépticos y los factores que
pueden alterarlos.
Conocer los intervalos terapéuticos pero no considerarlos un dogma. Identificar
cuando obtener concentraciones de antiepiléptico libre en plasma.
Conocer siempre la relación temporal entre la última dosis adminsitrada y la toma de
muestra de la cual obtenemos la concentración plasmática.
Adaptar la forma farmacéutica empleada a las necesidades de cada paciente.
Especificar los objetivos terapéuticos a alcanzar.
Conocer los efectos de los metabolitos relevantes.
Monitorizar la adherencia al tratamiento.
Evaluar cambios en el paciente o en su fármacoterapia.
Considerar los efectos secundarios de cada antiepiléptico.
Reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento y la posible sustitución del
antiepiléptico por otro de nueva generación con mejor relación beneficio-riesgo.
PRESENTACIONES: Carbamazepina 200mg comp, Carbamazepina 400mg comp.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS







Crisis generalizadas tónico clónicas
Crisis parciales tanto simples como complejas
Tratamiento de la manía y prevención del trastorno bipolar.
Depresión.
Tratamiento del dolor neuropático, neuralgia del trigémino.
Convulsiones derivadas del síndrome de abstinencia alcohólica.
Ver protocolo uso antiepilépticos en neurocirugía.
REACCIONES ADVERSAS



Dependientes de la dosis: diplopía, ataxia, somnolencia, vértigo, visión borrosa,
neutropenia, hiponatremia, náuseas.
No relacionadas con la dosis: hipertricosis, alopecia.
Idiosincrásicas:
erupciones
eritematosas,
anemia
aplásica,
leucopenia,
teratogenicidad, Síndrome de S-J, hepatitis fatal.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
 Modelo farmacocinético: Cinética no linealInductor tiempo dependiente.
 Absorción: Biodisponibilidad por vo entre 0.85-0.9. Absorción lenta y limitada por la
velocidad de disolución en los fluidos intestinales (tmax=3-8h). Circulación
enterohepática.
 Distribución: Distribución rápida a los tejidos bien perfundidos como hígado, riñones
y cerebro (naturaleza lipófila).
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 Concentración en saliva y lágrimas se aproxima a la fracción libre en
plasma.
 Atraviesa la placenta hasta alcanzando concentraciones fetales iguales a
las del plasma materno.
 En leche materna alcanza un 60% de la concentración plasmática.
 Volumen de distribución: 0.8-1.4 l/kg (adultos); 0,7-0,8 l/kg (niños).
 UPP = 50-95% (Fracción de F libre (α) = 25%). Unión a albúmina, y en
menor parte, a α-1-glicoproteína ácida, cuya unión puede alterarse con
inflamación, trauma, la edad ó terapia concomitante con otro antiepiléptico.
 Eliminación:
 Excreción del F inalterado en orina: < 5%
 Metabolismo hepático 99%: Baja extracción hepáticaIndependiente del
flujo hepático.
 Oxidación e Hidroxilación principalmente ⇒ 10-11-epoxi-carbamazepina es
un metabolito que contribuye a la actividad terapéutica y tóxica.
 Circulación entero-hepática.
 Autoinducción enzimámica, por lo que los pacientes tratados crónicamente
presentan semividas menores. Comienza a los 3-5 días tras un aumento de
dosis, y alcanza su máxima expresión a los 21-28 días.
 Inducción cruzada con otros fármacos.
 Inhibición enzimática y aumento de Cp de CBZ por: Valproico, lamotrigina,
cimetidina, eritromicina, danazzol, diltiazem, fluoxetina, ironiazida,
propoxifeno, verapamilo.
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLOGICA
 Pauta posológica habitual de 5-20 mg/kg/día en adultos y 10-30 mg/kg/día
en niños, repartido en 2-3 tomas.
 Iniciar tratamiento con una tercera o cuarta parte de la dosis de
mantenimiento y valorar la respuesta individual. Incrementar a intervalos
semanales una tercera o cuarta parte de la dosis hasta lograr ausencia de
crisis o efectos secundarios inadmisibles.
MONITORIZACIÓN FARMACOCINETICA
 Cada 6-12 meses en adultos controlados. 4-6 meses en niños controlados.
 Intervalo terapéutico:
 4-12mg/L
 Criterios de monitorización:
 Evidenciar el cumplimiento terapéutico.
 Pacientes críticos.
 Evidencias de toxicidad, crisis convulsivas, ataxia, sedación, sintomatología
gastrointestinal, diplopía, etc.
 Crisis recurrentes.
 Tercer trimestre del embarazo.
 Hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia, hiperuremia.
 Valorar la autoinducción enzimática 1-2 meses tras un aumento de dosis.
 En estado estacionario (20 días para CBZ)
o Conocer concentraciones plasmáticas alcanzadas.
o Valorar cambios en la pauta posológica.
o Adición de un segundo fármaco al tratamiento, con potencial de
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interactuar con el antiepiléptico.
Valorar la influencia de cambios en la función
gastrointestinal y renal.
Respuestas subóptimas a dosis teóricamente adecuadas.
Deterioro clínico de pacientes antes controlados
o


hepática,
 Condiciones de muestreo: Extraer muestra en “valle” (justo antes de la dosis)
o Tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario: 2-4 semanas.
PARAMETROS A MONITORIZAR
 Parámetros de eficacia: ausencia de crisis
 Parámetros de seguridad:
 Bioquímicos
 Natremia
 Enzimas hepáticas (AST,ALT)
 Hemograma: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
 Clínicos:
 SNC: Ataxia, somnolencia, vértigo, diplopía, visión borrosa.
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE FENOBARBITAL
GRUPO FARMACOLÓGICO: Antiepilépticos: barbitúricos.
PRESENTACIONES: Luminaletas® 15 mg comprimidos, Gardenal 50 mg comprimidos,
Luminal 100 mg comprimidos, Luminal solución inyectable 200 mg/1 mL.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:
 Solución inyectable:
 Tratamiento de la epilepsia; status epilepticus; coadyuvante del tratamiento de
episodios convulsivos agudos asociados a tétanos; coadyuvante de la anestesia.
Luminal® solución inyectable al 20% está particularmente indicado en los casos
en que la medicación por vía oral es imposible o inadecuada.
 Luminal® 0,1 y Luminaletas® comprimidos:


Tratamiento de la epilepsia: crisis generalizadas tónico-clónicas y crisis parciales
simples.
Tratamiento de convulsiones. Profilaxis y tratamiento de crisis convulsivas.
Tratamiento a corto plazo del insomnio; en caso de que se utilice para esta
indicación, no se recomienda su uso a largo plazo ya que pierden su efectividad
en la inducción y mantenimiento del sueño de 2 semanas o menos de
tratamiento.
REACCIONES ADVERSAS






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Al comienzo del tratamiento de la epilepsia suele aparecer cansancio que, por lo
general, desaparece en el curso del tratamiento. En niños y ancianos pueden
presentarse ocasionalmente estados de excitación paradójica y confusión.
Raramente se observan reacciones de intolerancia (fiebre, alteración de la
función hepática, fotosensibilidad, así como reacciones dérmicas graves, como p.
ej. dermatitis exfoliativa y síndrome de Stevens-Johnson), alteraciones hepáticas,
renales o de la médula ósea. Si se producen reacciones dermatológicas, se debe
interrumpir el tratamiento.
También, en casos aislados, pueden presentarse mareos, vómitos, dolor de
cabeza, estado de ánimo depresivo, alteraciones de la circulación con posibilidad
incluso de shock.
Cuando se administran barbitúricos por vía intravenosa, se puede producir
depresión respiratoria grave, apnea, laringoespasmo, broncoespasmo o
hipertensión, especialmente si se administran con demasiada rapidez.
Excepcionalmente, y tras administración a largo plazo, anemia megaloblástica.
Puede producirse también reacción paradójica, agranulocitosis, trombopenia y
tromboflebitis.
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
 Absorción: Oral80-90% del fenobarbital administrado es absorbido. Las
concentraciones plasmáticas son similares cuando se administra la misma dosis vía
oral y parenteral.
 Distribución:
 Volumen de distribución: 0.7 L/Kg.
 Eliminación:
 Semivida de eliminación: 5 días (t1/2 en niños2-3 días, t1/2 en neonatos40200 horas).
 Se elimina principalmente por vía hepática, menos del 20% es eliminado por vía
renal.
 El aclaramiento plasmático promedio es de 4mL/h/kg.
 Interacciones:
 Dado el potente efecto inductor enzimático de fenobarbital, debe tenerse en
cuenta la posibilidad de interacción clínicamente relevante con numerosos
grupos farmacológicos.
 Antiepilépticos: Ácido valproico y valpromida inhiben el metabolismo hepático de
fenobarbital, por lo que puede aparecer una sedación mayor al aumentar las
concentraciones plasmáticas de fenobarbital, particularmente en niños.
 Otros antiepilépticos, como progabide o fenitoína, también pueden aumentar las
concentraciones plasmáticas de fenobarbital.
 En el caso de carbamazepina, fenobarbital reduce sus concentraciones
plasmáticas. Es por tanto recomendable llevar a cabo una estrecha vigilancia
clínica los 15 primeros días de tratamiento de la asociación y reducir las dosis
ante la aparición de los primeros síntomas de sedación, controlando
eventualmente las concentraciones plasmáticas de fenobarbital.
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA
 Adultos:
 Anticonvulsivo: la dosis habitual es de 100 a 320 mg, repetida, si es necesario,
hasta una dosis máxima de 600 mg durante un período de 24 horas. Se inyectará
por vía intramuscular o bien, una vez diluida, lentamente, por vía intravenosa.
 Status epiléptico: de 10 a 20 mg por Kg de peso corporal y repetir si es
necesario. Se puede administrar 1 ml (200 mg) una vez diluido por vía
intravenosa lentamente y repetir si es necesario.
 Coadyuvante a la anestesia: por vía intramuscular, de 100 a 200 mg, de 60 a 90
minutos antes de la cirugía.
 Niños:
 Anticonvulsivo: de 10 a 20 mg por Kg de peso corporal como dosis única de
carga. Mantenimiento: por vía intravenosa lenta, una vez diluido, de 1 a 6 mg por
Kg de peso corporal al día.


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Status epiléptico: por vía intravenosa, una vez diluido, lentamente, de 15 a 20 mg
por Kg de peso corporal.
Preoperatorio: por vía intramuscular o intravenosa, de 1 a 3 mg por Kg de peso
corporal.
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 Neonatos:
 Crisis parciales o generalizadas:
 Vía intravenosa:
 Dosis de carga: 20 mg/Kg durante 15-20 minutos.
 Dosis máxima: 40 mg/Kg.
 Dosis de mantenimiento: 3-5 mg/Kg/24h, iniciar 12-24 horas después
de la dosis de carga.
 Síndrome de abstinencia del recién nacido: 8-10 mg/Kg/24h, durante 2 días,
seguido de 5-6 mg/Kg/24h durante 7-10 días, hasta que desaparezcan los
síntomas. Disminuir gradualmente la dosis durante 2 semanas.
MONITORIZACIÓN FENOBARBITAL
 Condiciones de muestreo:
 Extraer concentraciones “valle”.
 Si se administra vía IVtoma de muestra al menos 3 hora después de finalizar la
infusión, para evitar la fase de distribución.
 T1/25 días. Las muestras de plasma obtenidas dentro de la 1ª o las 2 primeras
semanas de tratamiento dan relativamente poca información sobre las posibles
concentraciones en estado estacionario.
 Las muestras plasmáticas obtenidas antes del estado estacionario deberán
utilizarse para determinar si se necesita una dosis de carga adicional o si se
debe de interrumpir la dosis de mantenimiento.
 Intervalo terapéutico:


Concentraciones terapéuticas: 15-40 mg/L.
Concentraciones tóxicas:
 Ataxia, nistagmus: 35-80 mg/L.
 Coma con reflejos: >65-110 mg/L.
 Coma sin reflejos:>100 mg/L.
 Criterios de monitorización
 Evidenciar el cumplimiento terapéutico.
 Pacientes críticos.
 Evidencias de toxicidad, crisis convulsivas, ataxia, cansancio, excitación
paradójica, confusión, diplopía, sedación, alteración hepática y renal, etc.
 Crisis recurrentes.
 Tercer trimestre del embarazo.
 En estado estacionario (20 días para PB)
o Conocer concentraciones plasmáticas alcanzadas.
o Valorar cambios en la pauta posológica.
o Adición de un segundo fármaco al tratamiento, con potencial de
interactuar con el antiepiléptico.
o Valorar la influencia de los cambios en la función hepática, renal y
gastrointestinal.
 Respuestas subóptimas a dosis teóricamente adecuadas.
 Deterioro clínico de pacientes antes controlados
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PARÁMETROS A MONITORIZAR
 Parámetros clínicos que valoran la eficacia: presencia o ausencia de crisis
convulsivas. En neonatos se valorará además la desaturación, presencia de llantos y
bradicardia apneas etc.
 Parámetros bioquímicos:

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Valoración de la toxicidad: enzimas hepáticas (AST, ALT), leucocitos, neutrófilos
y plaquetas.
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PROTOCOLO DE MONITORIZACION DE GENTAMICINA, TOBRAMICINA Y AMIKACINA
GRUPO FARMACOLOGICO Antibióticos aminoglucósidos.
CONSIDERACIONES PREVIAS

A la hora de diseñar un régimen de dosificación, hay que asegurarse de revisar la
historia clínica del paciente para ver los factores relacionados con la enfermedad
que pueden afectar a la farmacocinética de los aminoglucósidos.

La dosificación se hace en función del peso corporal real o del peso magro, el que
sea menor, excepto en pacientes obesos y con ascitis que se utiliza un peso de
dosificación ajustado.

Vigilar la creatinina sérica y el BUN cada 3 días a menos que la función renal esté
cambiando.

Vigilar la ototoxicidad con afirmaciones subjetivas del paciente, observándolo, o
mediante audiometría en pacientes con condiciones preexistentes.

La determinación de la concentración se debe obtener inicialmente y luego cada 4
días durante el tratamiento.

A la hora de determinar las concentraciones séricas, hay que asegurarse de
realizarlo mediante la misma técnica de ensayo.

Revisar el tratamiento completo del paciente para determinar posibles interacciones,
y así valorar los efectos que pueden producir en la interpretación de los resultados
obtenidos.
PRESENTACIONES DISPONIBLES



Genta Gobens 40mg vial 2ml; Gentamicina 80mg vial 2ml; Gentamicina 240mg bolsa
80ml
Tobra gobens 50mg vial 2ml; Tobramicina 100mg vial 2 ml; Tobramicina 240mg vial
80ml
Amikacina 500mg vial 2ml
INDICACIONES
Activos frente a Gram negativos:
 Bacteriemia incluyendo sepsis neonatal
 Infección intraabdominal, incluyendo peritonitis
 Infección vías hepatobiliares
 Infecciones piel y tejidos blandos
 Infecciones del tracto urinario complicadas y recidivantes cuyo tratamiento no sea
posible con otros antibióticos mas indicados
 Infecciones respiratorias inferiores. Se deberá asociar otro antibiótico de adecuado
espectro de acción
 Infecciones Oseas y articulares
 Meningitis
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REACCIONES ADVERSAS
 Nefrotoxicidad: Aumento del nitrógeno ureico sanguíneo, nitrógeno no proteico y la
creatinina sérica, oliguria, cilindruria y proteinuria, especialmente en pacientes
conantecedentes de insuficiencia renal que son tratados durante períodos más
prolongados o con dosis más altas de las recomendadas.
 Neurotoxicidad: Ototoxicidad (vestibular y auditiva), especialmente en pacientes que
recibieron dosis altas o en tratamientos prolongados. Los síntomas incluyen mareos,
vértigo, tintineo, zumbido de oídos e hipoacusia.
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
 Modelo farmacocinético:
o Modelo tricompartimental (simplificación a modelo monocompartimental en el
pks)
 Absorción
o Oral: Nula
o IM: Rápida y completatmax 30-90 minutos. No administrar por esta vía en
pacientes críticos
o IV : Perfusión de 30’ (más segura)
 Distribución
o Muy rápida (no se distribuye en el tejido graso)
o UPP: <10%
o Mal acceso SNC, incluso en meningitisAdministración intraventricular en
meningitis por Gram negativos
o Entre el 14-66% de la Cp se distribuyen a tejido pulmonarTratamiento
neumonías por Gram negativos
o Distribución nula en ojo
 Metabolización
o Nula
 Eliminación
o t ½ : 2 horas
o t½ con Cl de Creatinina 10ml/min:17-150 horas
o Segunda fase de eliminación muy lenta
o Filtración glomerular (también se produce reabsorción tubular)
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLOGICA
 Basados en datos poblacionales:
o Gentamicina y tobramicina:
 Se dosifica por peso corporal actual:
 Dosis múltiple: 1.5-2.5 mg/Kg cada 8h
 Dosis única: 5-7 mg/Kg
o Amikacina:
 Se dosifica por peso corporal actual:
 Dosis Única: 15mg/Kg por dosis
 Dosis Múltiple: 7.5mg/kg cada 12h

En pacientes obesos (Peso Corporal Actual >30% del Peso Corporal Ideal):Se
dosifica según su Peso corporal Ideal ya que los Aminoglucósidos no se distribuyen
a tejido graso según la siguiente formula:
Peso dosificación = PI + 0.4 (PCA-PI)
Peso Ideal (hombres):56.2+0.555(Talla-152.4)
Peso Ideal (mujeres):53.1+0.535(Talla-152.4)
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
No ajustar según aumento de peso debido al aumento de la masa muscular o a la
presencia de edemas
MONITORIZACIÓN FC
 Intervalos terapéuticos
o Adultos:
 Gentamicina y tobramicina:
 Dosis Única:
o Pico:15-25mg/L (10-20 veces la CMI)
o Valle:<1mg/L (Permitimos obtener concentraciones de
Aminoglucósidos
indetectables
durante
3-5
horasEfecto post antibiótico)
 Dosis Múltiple: En función del aclaramiento de creatinina
o Pico:5-10mg/L(4-8 veces la CMI)
o Valle:<1.5mg/L
 Amikacina:
 Dosis Única:
o Pico:35-80mg/L (10-20 veces la CMI)
o Valle:<2mg/L
 Dosis Múltiple
o Pico:20-30mg/L (4-8 veces la CMI)
o Valle:<5mg/L
o Neonatos:
 Gentamicina y tobramicina:
 Pico:7-10mg/L
 Valle: 0’5-1mg/L

Criterios de monitorización
o
o
o
o
o
o
o
o
o
o
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Pacientes críticos e inestables clínicamente (UCI): Desde la 1º dosis.
Pacientes ingresados en planta con régimen de DU: Monitorizar desde la 1º
dosis y luego cada 4 días durante el tratamiento.
Pacientes ingresados en planta con régimen de DM: Monitorizar desde la 3º
dosis y luego cada 4 días durante el tratamiento.
Pacientes con insuficiencia renal: Desde la 1º dosis.
Pacientes con ototoxicidad preexistente: Desde la 1º dosis.
Administración concomitante de fármacos nefrotóxicos y ototóxicos: Desde
la 1º dosis.
Pacientes donde no responde el tratamiento.
Pacientes con más de cinco días de tratamiento.
Pacientes pediátricos y neonatos: Desde la 1º dosis.
o Extracción del pico: 30 minutos tras finalizar la aministración de 30
minutos y se envia a la Unidad de Farmacocinética Clínica.
o Extracción del valle:
 Pacientes con intervalo posológico cada 24h se extraerá la
muestra justo antes de la siguiente dosis,
 Los pacientes con intervalo posológio de 36h y 48h se
adelentará la extracción del valle 12 horas aproximadamente.
( haciéndolo coincidir con otra extracción, ej.: gases, iones) y
se realizará el infrome farmacocinético antes de la segunda
dosis.
Pacientes donde hay cambio de pauta de posológica.
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
Condiciones de muestreo
o En Dosis Múltiples: Se puede empezar a monitorizar a partir de la 3ª dosis
administrada
o En DU: Se puede monitorizar desde la primera dosis y posteriormente cada
4 días.
o Paciente criticoDesde la primera dosis

Parámetros a monitorizar
o Parámetros de eficacia:
 Clínicos
 Fiebre
 Bioquímicos:
 PCR
 Leucocitos
 Neutrófilos
 Microbiológicos: presencia de cultivos indicando fecha de entrada y
salida del resultado, tipo de muestra, microorganismo aislado en caso
de ser positivo y sensibilidad del mismo.
 Negativización de cultivos
o Parámetros de seguridad
 Función renal :Urea, Creatinina, MDRD
o Parámetros alteran FC
 Balance hídrico: Paciente edematizado con la consecuente
aumento del volumen de distribución
 Presencia de ventilación mecánica
 Presencia de aminas
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE VANCOMICINA
GRUPO FARMACOLÓGICO: Otros antibacterianos glucopéptidos.
CONSIDERACIONES PREVIAS
 La dosificación se hace en función del peso corporal total y de la función renal: Hay
que considerar las aportaciones de guías de práctica clínica o de los nomogramas
que representen la población.
 La vancomicina por vía intravenosa debe administrarse como mínimo en una hora,
para minimizar la incidencia de efectos adversos relacionados con la administración.
 Hay una falta de correlación entre las concentraciones de vancomicina en suero y la
eficacia.
 Los datos que apoyan una correlación entre las concentraciones de vancomicina en
suero y toxicidad son mínimos.
 Debido a la naturaleza multicompartimental del perfil de concentración-tiempo en
suero de la vancomicina, la interpretación de los parámetros farmacocinéticos
calculados con un modelo monocompartimental debe hacerse con precaución.
 Existe una gran variabilidad interindividual en los parámetros farmacocinéticos de la
vancomicina.
 Los ajustes de dosis se deben basar en la función renal, las características de los
pacientes de la población y las concentraciones séricas de vancomicina cuando
estén disponibles.
 A diferencia de los aminoglucósidos, no es necesario controlar las concentraciones
séricas de vancomicina con tanta frecuencia.
PRESENTACIONES: Vancomicina 500 mg IV vial polvo solución 10 mL.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS






Infecciones estafilocócicas graves causadas por estafilococos resistentes a la
meticilina o en pacientes alérgicos a β-lactámicos.
Tratamiento de absceso cerebral, endocarditis infecciosa por Sthaphylococcus
aureus, Streptococcus viridans o bovis, infección ósea por S. aureus, meningitis
bacteriana aguda por Sthaphylococcus, Streptococcus, bacteriemia por S. aureus,
infecciones respiratorias.
Infección de la piel y tejidos blandos.
En asociación con gentamicina o estreptomicina en el tratamiento de endocarditis
bacteriana por S. faecalis.
Profilaxis de endocarditis bacteriana, cirugía.
Por vía oral en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa, enterocolitis
estafilocócica asociada a otros antibióticos. Las formas parenterales se podrán
utilizar por vía oral en este caso.
REACCIONES ADVERSAS

Relacionadas con la administración: puede producir el “síndrome del cuello rojo” o
del “hombre rojo” que cursa con hormigueos, prurito intenso y una erupción
maculopapular en la parte superior del cuello, cara y extremidades superiores.
Cuando se administra en infusión diluida lenta durante 60 minutos, tales eventos son
poco frecuentes.
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


Ototoxicidad: Se ha descrito neurotoxicidad en el nervio acústico con tinnitus y
pérdida de audición de tonos altos, que puede desembocar en sordera, no siempre
reversible, al suspender el tratamiento. Se ha relacionado con el mantenimiento de
concentraciones elevadas durante un periodo prolongado.
Nefrotoxicidad: Incremento de la creatinina sérica o del BUN, principalmente en
pacientes que recibieron dosis elevadas de vancomicina durante un periodo
prolongado. Raramente se han producido casos de nefritis intersticial en pacientes
que recibieron aminoglicósidos concomitantemente o que tenían alguna disfunción
renal previa.
Reacciones Hematológicas: se han descrito casos raros de leucopenia, eosinofília y
trombocitopenia reversibles al suspender el tratamiento.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
 Modelo farmacocinético: monocompartimental, bicompartimental o tricompartimental,
la complejidad de dicho modelo pude producir problemas cuando se obtienen
muestras plasmáticas pico debido a que resulta difícil evitar la fase de distribución.
 Absorción: Oralpobre (menos del 5%); IM errática y dolorosa (produce irritación
local y reacción histamínica).
 Distribución: ampliamente distribuido en mayoría de tejidos (excepto LCR).
 Unión proteínas plasmáticas: 10-50%.
 Volumen de distribución: 0.5-1 L/Kg.
 Eliminación:
 Semivida de eliminación (bifásico; terminal)
 Neonatos: 6-10 h
 3 m-4 años: 4 h
 >3 años: 2.2-3 h
 adultos: 5-11 h
 Se elimina principalmente por vía renal (filtración glomerular),
aproximadamente el 5% se metaboliza.
 El aclaración renal es aproximadamente del 85%. Se aclara muy poca cantidad
de vancomicina por hemodiálisis o diálisis peritoneal.
 En cuanto al aclaramiento extra-renal:
 En pacientes anúricos se observa eliminación.
 En insuficiencia hepática aumenta la semivida (eliminación por bilis y
heces).
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA
 Basados en datos poblacionales:

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Función renal normal: 1 g ó 10-15 mg/kg/dosis (intervalo posológico: 12 h)
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

Nomogramas generales utilizados para la dosificación inicial en función del
peso, edad y aclaramiento de creatinina del paciente.
Via intraventricular;10-20 mg/dia (ver protocolo mezclas intravenosas)
 Basados en parámetros cinéticos individuales:



Método de Sawchuk y Zaske.
Métodos de regresión no lineal.
Métodos bayesianos.
 Pacientes con insuficiencia renal sometidos a técnicas de depuración extrarrenal:
dosificar en función de la concentración plasmática extraida tras 2 a 3 horas
postdiálisis evitar el fenómeno de rebote.
 En pacientes obesos dosificar en función del peso corporal total disminuir el
intervalo de dosificación.
MONITORIZACIÓN VANCOMICINA
 Modelo bicompartimental.
 Criterios de monitorización.
 Pacientes críticos e inestables clínicamente (UCI): Desde la 1º dosis.

Pacientes ingresados en planta, sin ningún factor de riesgo a desarrollar efectos
adversos por vancomicina: Esperar a alcanzar la 4º dosis (estado estacionario).

Pacientes con insuficiencia renal o utilización concomitante de fármacos
nefrotóxicos (aminoglucósidos, colistina,….): Desde la 1º dosis.

Pacientes sometidos a técnicas depuración extrarrenal.

Pacientes neonatos y pediátricos.

Tras modificación de pauta posológica.
 Condiciones de muestreo:




Esperar a alcanzar el estado estacionario ( 4ª DOSIS)
Pacientes críticos o inestables clínicamente: 1ª Dosis
Número muestras necesarias: 2 (en el caso de concentraciones plasmáticas no
en estado estacionario, se necesitan como mínimo dos puntos para valorar con
más exactitud: Vd aparente, Cl y t1/2).
Tiempo de muestreo:
 Pico: 1 hora posterior a una infusión de 60’ (para evitar la fase de
distribución).
 Valle: justo antes de la siguiente dosis.
 Administración intraventricular: Extraer valles en LCR
 Intervalo terapéutico (índices PK/PD):
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
Las concentraciones plasmáticas pico por encima de 60 mg/L se han asociado
con ototoxicidad; sin embargo, se ha registrado principalmente ototoxicidad
inducida por vancomicina en pacientes con concentraciones superiores a 80
mg/L.

Aunque la toxicidad renal se asoció originalmente con vancomicina, esto se
debía probablemente a una impureza presente en la formulación original; no
han existido informes recientes de vancomicina sola, resultantes en toxicidad
renal1.

La concentración mínima inhibitoria (CMI) para la mayor parte de las cepas de
estafilococos es inferior a 2 mg/L, por lo tanto, se deben mantener
concentraciones valle en los siguientes niveles:
CMI
Intervalo terapéutico “valle”
1 mg/L
2 mg/L
4-8 mg/L
8-16 mg/L

Se recomienda mantener las concentraciones valle entre 15-20 mg/L en el
caso de endocarditis2, ya que se ha demostrado una mayor eficacia sin un
mayor riesgo de toxicidad.

En el caso de meningitis, la vancomicina solo atraviesa la barrera
hematoencefálica en un 20% Cmin: 15-20 mg/L (CMI: 1 mg/L).

En el caso de sepsis, Cmin: 8-16 mg/L (CMI: 2 mg/L)

Vía intraventricularCmin: 8-16 mg/L (CMI: 2 mg/L).

En el caso de neumonías: AUC/CMI > 350 (AUC: Dosis/Cl)
Concentraciones terapéuticas:
 Pico: 20-40 mg/L
 Valle: 5-15 mg/L (4-8 x CMI)
 Neumonía: AUC/CMI>350
 Meningitis: 15-20 mg/L
PARÁMETROS A MONITORIZAR
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 Parámetros clínicos que afectan a los parámetros farmacocinéticos del fármaco (Vd
y Cl): diuresis, balance hídrico, ventilación mecánica, temperatura, hemodinámica
(tratamiento con aminas vasoactivas), presencia de edemas y drenajes.
 Parámetros bioquímicos:



Valoración de la función renal: urea, creatinina y potasio.
Valoración de la eficacia: PCR, leucocitos, neutrófilos, plaquetas, ácido láctico
y procalcitonina.
Valoración de la toxicidad: creatinina, leucocitos, neutrófilos y plaquetas y
eosinofilos.
 Parámetros microbiológicos: presencia de cultivos indicando fecha de entrada y
salida del resultado, tipo de muestra, microorganismo aislado en caso de ser positivo
y sensibilidad del mismo.
 Valoración de la eficacia microbiológica: negativización de cultivos.
 Otras pruebas: RxTxpresencia infiltrados etc.
Fdo.: Dr. Más Serrano
Farmacéutico adjunto
Fdo.: Dra. Barrera Ledesma
Farmacéutica residente
Fdo.: Dr. Raso Raso
Farmacéutico residente
Referencias bibliográficas:
1.2.-Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in
adult
patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the
Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists.
Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98.
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE LITIO
GRUPO FARMACOLÓGICO: Antipsicóticos: Litio
CONSIDERACIONES PREVIAS









Asegurarse de la necesidad del tratamiento.
Conocer los parámetros farmacocinéticos y los factores que pueden alterarlos.
Conocer los intervalos terapéuticos pero no considerarlos un dogma.
Conocer siempre la relación temporal entre la última dosis adminsitrada y la toma de
muestra de la cual obtenemos la concentración plasmática.
Especificar los objetivos terapéuticos a alcanzar.
Monitorizar la adherencia al tratamiento.
Evaluar cambios en el paciente o en su farmacoterapia.
Considerar los efectos secundarios del litio.
Reevaluar periódicamente la necesidad del tratamiento y o sustitución por otro.
PRESENTACIONES: Plenur 400 mg comp liberación sostenida.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS



Trastorno bipolar: Prevención y tratamiento de los episodios de manía, y prevención
de la depresión.
Depresión unipolar recurrente, y depresión endógena refractaria al tratamiento
convencional.
Neutropenia inducida por quimioterapia en niños, y en pacientes con SIDA en
tratamiento con zidovudina.
REACCIONES ADVERSAS












Cardiovasculares: Aplanamiento onda T, rara vez disfunción sinusal, edemas
periféricos.
Erupciones exantemáticas, acné, erupciones psoriasiformes, alopecia.
Hipotiroidismo con disminución de T3 y T4, y aumento de recaptación de iodo
radiactivo. Bocio. Raramente hipertoroidismo.
Náuseas, estreñimiento, diarrea, sequedad bucal, dolor epigástrico y abdominal,
flatulencia.
Excepcionalmente leucocitosis y elevación de neutrófilos.
Empeoramiento de la función renal, diabetes insípida nefrégena con menor
respuesta a ADH.
Aumento del apetito y del peso. Intolerancia a glucosa e hiperglucemia transitoria.
Miastenia, miopatía hipopotasémica.
Temblor de manos, descordinación psicomotriz, rigidez en rueda dentada, deterioro
cognitivo y de memoria, confusión, hipertensión intracraneal.
Trastorno de la acomodación ocular, visión borrosa.
Polidipsia, malestar general.
Raramente confusión disfasia, mioclonía de los miembros completos, coreoatetosis,
incontinencia urinaria, disartria, miotonía e hiperreflexia.
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
 Modelo farmacocinético: Bicompartimental.
 Absorción: Biodisponibilidad por vo entre 0.8-1. Absorción rápida entre 0.5 y 3
horas tras ingesta. La administración con comidas ó de formas de liberación
sostenida reducen la velocidad de absorción y disminuyen la concentración pico
alcanzada, lo cual ayuda a controlar los efectos adversos gastrointestinales.
 Distribución: Distribución en el agua corporal total, rápida a los tejidos bien
perfundidos como hígado, riñones y cerebro (naturaleza lipófila).
 La concentración en saliva duplica la plasmática. En tiroides es de 2.5-5
veces la del plasma.
 Volumen de distribución: En adultos 0.25 l/kg inicialmente, 0.5-1.2 l/kg
tras equilibrarse las concentraciones extra e intracelulares. Pacientes
geriátricos 0.52-0.64 l/kg.
 No UPP.
 Eliminación:
 Vía renal principalmente. Aclaramiento directamente proporcional al FGR,
≈20%
 del ClCr.
 Reabsorción a nivel del tubúlo proximal (60-80%) en competición con
Na+.
 Tras el primer año de tratamiento puede darse aumentos de la semivida
debido a cambios en el transporte de membrana basal glomerular ó a
nefrotoxicidad.
 Causas de aumento del Clr de Li:
 Sobrecarga de Na+
 Embarazo
 Causas de disminución del Clr de Li:
 Balance negativo de Na+
 Diuréticos tiazídicos ó del asa
 Hipotiroidismo
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLOGICA
 Pauta posológica habitual 400-1200 mg/día.
 Ajuste de dosis en pacientes con ClCr de 10-50 ml/min: Administrar el 50-75% de
la dosis normal. ClCR <10 ml/min: Administrar el 25-50% de la dosis normal.
MONITORIZACIÓN FARMACOCINETICA
 Intervalo terapéutico:
 0.4-1.5 mmol/l (=mEq/l)
 El objetivo es obtener la menor concentración plasmática que controle la
sintomatología.
 En episodios de manía aguda preferible concentraciones 1-1.5 mmol/l.
 Condiciones de muestreo: Extraer muestra en “valle” (justo antes de la dosis
matinal), o como mínimo 12 horas post-administración, para evitar la fase de
distribución.
 Tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario: 3-5 días (t1/2=1824h).
 Una vez alcanzado el estado estacionario controles trimestrales.
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PARAMMETROS A MONITORIZAR
 Parámetros de eficacia: ausencia de crisis maniacas/depresivas
 Parámetros de seguridad:
 Bioquímicos
• Natremia
• Función renal
• Hemograma
 Clínicos:
• SNC
• Función tiroidea
• Gastrointestinales, etc.
CRITERIOS DE MONITORIZACIÓN.







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Evidenciar el cumplimiento terapéutico.
Pacientes críticos.
Evidencias de toxicidad, cardiovasculares (aplanamiento onda T), dermatológica,
hipotiroidismo, náuseas, estreñimiento, diarrea, visión borrosa, confusión,
alteración renal, etc.
Crisis recurrentes.
Primer trimestre del embarazo.
En estado estacionario (3-5 días para Li)
o Conocer concentraciones plasmáticas alcanzadas.
o Valorar cambios en la pauta posológica.
o Valorar la influencia de los cambios en la función renal y gastrointestinal.
Respuestas subóptimas a dosis teóricamente adecuadas (efectos terapéuticos
completos no se observan hasta 14-21 días tras inicio de la terapia)
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE METOTREXATO
GRUPO FARMACOLÓGICO: Antimetabolitos análogos del ácido fólico.
CONSIDERACIONES PREVIAS




Mantener una adecuada hidratación intravenosa (el doble de los fluidos calculados
para el mantenimiento del paciente, 1.5 L/m2, obteniendo diuresis de 200 mL/h)
desde 12 horas antes hasta 96 horas después del tratamiento con dosis altas,y
hasta que las concentraciones plasmáticas sean <1 µmol/l.
Alcalinizar la orina hasta pH ≥7 mediante la administración de bicarbonato sódico.
Monitorizar y mantener la orina alcalina hasta que las concentraciones plasmáticas
sean ≤1 µmol/l.
Evitar el uso concomitante de fármacos que alteren la unión a proteínas plasmáticas
ó la eliminación renal de metotrexato.
Administrar leucovorina a partir de las 42-48 horas tras comenzar la infusión de
metotrexato, en función de las concentraciones plasmáticas obtenidas.
PRESENTACIONES: Metotrexato 25 mg/ml viales.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS


Antineoplásico: Osteosarcoma, leucemia aguda linfoblástica, linfoma no Hodgkin
(difuso, Burkitt), cáncer de mama, cáncer de vejiga, carcinoma de cabeza y cuello,
neoplasias trofoblásticas gestacionales (coriocarcinoma).
Inmunosupresor: Artritis reumatoide, psoriasis.
REACCIONES ADVERSAS
Relación directa de los efectos adversos con las concentraciones plasmáticas y el
tiempo de permanencia en el organismo, resultando más perjudiciales concentraciones
bajas mantenidas durante un largo periodo, que valores elevados y fugaces.
 Mielosupresión (leucopenia, trombopenia, anemia), mucosistis gastrointestinal,
nauseas, distensión abdominal, hepatitis. Prúrito, fotodermatitis, alopecia.
 De forma sistémica a dosis altas vómitos, dermatitis descamativa aguda y
nefrotoxicidad.
La dosis máxima tolerada de MTX IV (sistémico) en el hombre, varía desde 80 hasta 900
mg/m2 cuando no se administra levofolinato cálcico, y desde 900 hasta 30.000 mg/m2
aplicando levofolinato cálcico. No obstante, hay una concentración umbral y un tiempo
umbral que deben sobrepasarse para que se presente toxicidad, y este valor umbral
varía ampliamente de un órgano a otro.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS






AINEs, omeprazol y penicilinas disminuyen el aclaramiento.
Alochol y retinoides aumentan la hepatotoxicidad.
Amiodarona reduce la excreción.
Antibióticos orales no absorbibles (aminoglucósidos, vancomicina, neomicina,
paromomicina, polimixina B) reducen la absorción.
Kanamicina aumenta la absorción.
Asparraginasa disminuye la citotoxicidad.
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







Cefalotina reduce la eficacia.
Ciclofosfamina aumenta el aclaramiento.
Cotrimoxazol, trimetroprim y tiazidas potencian la mielosupresión.
Corticosteroides, óxido nitroso, sulfamidas y tetraciclinas aumentan la toxicidad.
Colestiramina reduce el ciclo enterohepático.
Folinato cálcico merma la toxicidad.
5-FU ve mermada su efectividad.
Hidrocortisona reduce la eficacia de metotrexato.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
 Modelo farmacocinético: Bicompartimental.
 Absorción: Absorción intestinal mediante transporte activo y saturable. Si la dosis es
>30 mg/m2 se debe administrar vía parenteral (IM ó IV). Circulación enterohepática.
La absorción gastrointestinal puede verse mermada debido a las comidas
(especialmente de alto contenido graso) y a la administración de antibióticos no
absorbibles vía oral.
Vía IV hay una relación lineal entre dosis y concentración plasmática alcanzada.
 Distribución: Distribución rápida en un Vd de 0.18 L/kg, alcanzando finalmente un
Vdss de 0.75 L/kg. Disposición trifásica, con una semivida inicial de 45 minutos
(correspondiente a su distribución), una segunda semivida de 2-3h (debida a la
eliminación renal) y semivida terminal de 9-12h (por la redistribución desde tejidos
profundos, y responsable de toxicidad a nivel gastrointestinal y de médula ósea).
Se distribuye lentamente a un tercer compartimento (líquido cefalorraquídeo, líquido
pleural, cavidad peritoneal), que en condiciones patológicas (ascitis, afusión pleural)
pueden prolongar la fase terminal de eliminación y aumentar el riesgo de toxicidad.
UPP entre 40-50%. En sangre se encuentra ionizado y atraviesa difícilmente la
barrera hematoencefálica.
 Eliminación:
 Principal vía: Excreción renal de metotrexato no metabolizado. 40-50% de
la dosis en las primeras 12 horas; 80-90% a las 24 horas, alcanzando el
95%.
 Circulación enterohepática.
 Vía metabólica más importante: Oxidado por la aldehído oxidasa a nivel
hepático. El metabolito resultante es el 7-OH-MTX, considerado inactivo
pero implicado en la toxicidad renal debido a su menor solubilidad.
 A nivel intestinal es metabolizado por las bacterias del intestino grueso
originando principalmente ácido 2,4-diamino-N-metilpteroico (DAMPA).
 A nivel intracelular es transformado por la acción de la poliglutamato
sintetasa en derivados poliglutamatos. Éstos contribuyen a la citotoxicidad,
ya que presentan mayor dificultad para salir de la célula, prolongando la
inhibición de la dihidrofolato reductasa, e inhibiendo también la meteniltetrahidrofolato sintetasa (encargada de producir los folatos reducidos que
revierten la toxicidad del metotrexato).
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLOGICA
 La concentración plasmática de metotrexato requerida depende de la
patología que se trate y del tejido afectado. Las dosis van desde 7.5 mg/m 2
a 35 g/m2.
 Dosis >30 mg/m2 deben ser administradas vía parenteral.
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 A dosis >80 mg/m2 se debe administrar levofolinato cálcico a modo de
rescate.
 Ajustar la dosificación en insuficiencia renal.
MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA
 En el tratamiento del osteosarcoma: Dosis estándar 12 g/m2 (si primer ciclo) o en
función de los parámetros de ciclos anteriores.
 Muestras de sangre 4 y 5 horas desde el inicio de la perfusión para garantizar
la eficacia del tratamiento, calcular dosis y/o velocidad de perfusión Cp
pico =1000 µmol/L.
 Muestras de sangre 10 minutos, 3, 12 y 24 horas post-perfusión, y cada 24
horas hasta que la Cp ≤0.08 µmol/L. Se identifica a los pacientes con riesgo
de intoxicación de forma temprana Si t1/2 >3 horas, alto riesgo e inicio de
rescate con levofolinato (7.5 mg/6h) y colestiramina (4 g/6h) hasta Cp <0.08
µmol/L.
PARAMMETROS A MONITORIZAR
 Parámetros de eficacia: Evolución de la enfermedad.
 Parámetros de seguridad:
 Bioquímicos
 Función renal: Cr, urea, MDRD4.
 pH urinario.
 Hemograma: leucopenia, trombopenia, anemia.
 Clínicos:
 Náuseas, vómitos. Mucositis.
CRITERIOS DE MONITORIZACIÓN



Garantizar la eficacia del tratamiento, cálculo de dosis y/o velocidad de perfusión:
Monitorizar a las 4 y 5 horas desde inicio de la perfusión
Identificar el riesgo de intoxicación: Monitorizar a los 10 minutos, 3, 12 y 24 horas
post-perfusión, y posteriormente cada 24h horas (hasta Cp ≤ 0.08µmol/L)
Evidencias de toxicidad: mielosupresión, mucositis gastrointestinal, nauseas,
vómitos, prurito, nefrotoxicidad.
Referencias bibliográficas:
1.- Jiménez Torres NV, Casabó Alós VG, Sancho Chust V. Manual de procedimientos para
farmacocinética clínica Valencia: AFAHPE. 1997
2.-Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in
adult patients: A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists,
the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases
Pharmacists. Am J Health-Syst Pharm. 2009; 66:82-98.
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3.- Schumacher GE. Therapeutic Drug Monitoring . Norwalk : Appleton & Lange. 1995
4.- Winter ME. Farmacocinetica Clinica basica. 1998
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE VORICONAZOL
GRUPO FARMACOLÓGICO: antifúngico triazólico de amplio espectro.
CONSIDERACIONES PREVIAS:
 Conocer los parámetros farmacocinéticos y los factores que pueden alterarlos.
 Conocer los intervalos terapéuticos.
 Conocer siempre la relación temporal entre la última dosis adminsitrada y la toma de
muestra de la cual obtenemos la concentración plasmática.
 Evaluar cambios en el paciente o en su farmacoterapia.
 Considerar los efectos secundarios del voriconazol.
 Precaución en situaciones potencialmente proarrítmicas tales como: prolongación
intervalo QT, cardiomiopatía, bradicardia sinusal, arrtimias asintomáticas, medicación
concomitante que prolongue intervalo QT.
PRESENTACIONES: Vfend® 200 mg vial polvo infusión, Vfend® 50 mg comp, Vfend® 200
mg comp, Vfend® 40mg/ml polvo para suspensión oral.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento de:
 Aspergilosis invasiva.
 Aspergilsosis crónica pulmonar.
 Candidemia en pacientes no neutropénicos.
 Infecciones invasivas graves por Candida spp. (incluida C. krusei) resistentes a
fluconazol.
 Candidiasis esofágica.
 Infecciones fúngicas por Scedosporium apiospermum y Fusarium spp
 Profilaxis en pacientes que reciben tratamiento quimioterápico.
REACCIONES ADVERSAS
 Cardiovasculares: hipotensión, taquicardia, prolongación intervalo QT (<2%).
 Dermatológicas: rash, fotosensibilidad, eritema multiforme, Sme. Stevens-Jonhson,
etc.
 Gastrointestinales: nauseas, vómitos, diarrea, etc.
 Hepáticas:
o Frecuentes: elevación enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia.
o Poco frecuentes: hepatitis, fallo hepático fulminante.
 Neurológicas: astenia, cefalea, ansiedad, insomnio, alucinaciones, confusión, etc.
 Oftalmológicas: frecuentes. Visión borrosa, fotofobia, discromatopsia, neuritis óptica.
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CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS
 Modelo farmacocinético: Cinética no linealCinética Michaelis-Menten.
En niños < 12 años: cinética lineal
 Absorción: Biodisponibilidad vo 96% (tmax: 2h)
Administración junto con alimentos disminuye la absorción: administrar 1h antes o 2h
después de las comidas.
Comidas ricas en grasas disminuyen Cmax (34%) y AUC (24%)
 Distribución:
o Vd: 4,6 L/kg (adultos)
1,9 L/kg (niños)
o UPP: 58%
o Distribución a LCR: 42 – 67%
 Eliminación:
o Excreción del fármaco inalterado en orina < 2%
Eliminación renal del vehículo solubilizante en formas iv (sulfobutiléter βcicldextrina (SEBCD))  no admon iv en pacientes con MDRD4 <50ml/min
o Metabolismo hepático  principal vía de eliminación. A través de isoenzimas
del CYP450: isoenzima CYP2C19 principal responsable (exhibe
polimorfismo)
o Metabolito: N-óxido de voriconazol sin actividad antifúngica
o Dializable: sí
INTERACCIONES
 Voriconazol inhibe la actividad de isoenzimas del CYP450  aumenta las
concentraciones plasmáticas de fármacos que se metabolizan a través de estas
isoenzimas.
 Fármacos inductores (fenitoína) disminuyen Cp voriconazol. Coadministración
con Rifampicina, Fenobarbital ó Carbamazepina: CONTRAINDICADA
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA
Basados en datos poblacionales:
 Adultos:
o Vía intravenosa:
 Dosis de carga: 6mg/kg cada 12 horas el primer día.
 Dosis de mantenimiento: 4mg/kg cada 12 horas.
o Vía oral:
 Peso < 40 kg:
 Dosis de carga: 200mg cada 12 horas el primer día.
 Dosis de mantenimiento: 100mg cada 12 horas.
 Peso > 40 kg:
 Dosis de carga: 400mg cada 12 horas el primer día.
 Dosis de mantenimiento: 200mg cada 12 horas.
 Niños: no se recomienda dosis de carga por vía intravenosa ni por vía oral.
o Vía intravenosa: dosis de mantenimiento 7mg/kg cada 12 horas.
o Vía oral: dosis de mantenimiento 200mg cada 12 horas.
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MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTICA
 Intervalo terapéutico:
o Tratamiento: 1-5,5 mg/L
o Profilaxis: 0,5-5,5 mg/L
 Concentraciones tóxicas: > 6 mg/L. Relacionadas con la aparición de efectos
adversos.
 Condiciones de muestreo: extraer muestra en “valle” (justo antes de la dosis).
Tiempo para alcanzar el estado estacionario: 5-7 días.
PARÁMETROS A MONITORIZAR
 Parámetros de eficacia:
o Clínicos: fiebre, signos y síntomas de infección fúngica
o Radiológicos
o Microbiológigos: presencia de cultivos indicando fecha de entrada y salida del
resultado, tipo de muestra, microorganismo aislado en caso de ser positivo y
sensibilidad del mismo  Negativización de cultivos.
 Parámetros de seguridad:
o Bioquímicos:
 Función hepática: enzimas hepáticas y bilirrubina
 Función pancreática: en pacientes con factores de riesgo de
pancreatitis aguda (incluida quimioterapia reciente y transplante de
precursores hematopoyéticos)
 Función renal: urea, Cr, MDRD4, en pacientes con IR moderada en
tratamiento con voriconazol iv (riesgo acumulación vehículo SBECD).
o Clínicos: oftalmológicos (agudeza visual, campo visual y percepción del color)
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE DIGOXINA,
GRUPO FARMACOLÓGICO: Glucósidos cardiotónicos.
PRESENTACIONES: Digoxina 250 mcg comprimidos, Digoxina 250 mcg/1 mL ampolla,
Lanacordin® pediátrico 250 mcg/5 mL solución oral 60 mL.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:


Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).
Arritmias supraventriculares. Esta indicación incluye el control de la frecuencia
ventricular en respuesta a la fibrilación y flutter auricular (FA), y la supresión de la
taquicardia paroxística supraventricular.
REACCIONES ADVERSAS:

Gastrointestinales: anorexia, náuseas y vómitos, son signos tempranos,
especialmente el primero, de toxicidad. También puede aparecer dolor abdominal y
diarreas.

Neurológicas: cefalea, fatiga, debilidad muscular, desorientación, confusión e incluso
alucinaciones. Otros descritos son mareo, vértigo, síncope, insomnio, irritabilidad,
etc.

Oculares: alteraciones de la visión del color (“visión verde o amarilla”), visión
borrosa, diplopia, ambliopía, también se describen.

Cardíacas: alteraciones de la automaticidad (fibrilación ventricular, FA con respuesta
ventricular =<50 lpm), alteraciones de la conducción (bloqueos) y reducción de la
automaticidad sinusal (bradicardia).

Intoxicación aguda: vómitos, hiperpotasemia, bradicardia, bloqueo AV y taquicardia
ventricular.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:
 Modelo farmacocinético: Modelo bicompartimental



Compartimento central: Plasma y tejidos bien perfundidos.
Compartimento periférico: Miocardio (75-80% D).
No se distribuye a tejido adiposo la dosificación se realiza en función del Peso
Magro.
 Absorción: Se realiza por transporte pasivo, no saturable, en el extremo proximal del intestino
delgado. La administración junto con comidas retrasa la BD en velocidad, pero no influye en la BD en
magnitud. Los pacientes con síndromes de malabsorción, radiación abdominal, hipermovilidad y
diarrea, presentan absorción disminuida de digoxina.

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Biodisponibilidad:
 Comprimidos: 0.7tmáx: 1-2 horas.
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 Solución: 0.8
 Paso vía intravenosa a vía oralla dosis se ha de incrementar en un 30% si
se desean mantener las mismas concentraciones.
 Distribución: atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y la placenta.



UPP: 20-25%
Vd ≈ 7.3 L/kg Vd(70kg)=500 L (Vd muy elevado debido a que se fija
intensamente a proteínas titulares, especialmente al músculo esquelético
seguido de miocardio, riñón, hígado e intestino delgado).
Tiempo de distribuciónexiste una disociación entre el nivel plasmático y el
efecto farmacológico de 6-8h. Por tanto, la toma de sangre debe realizarse:
 IV: 6 horas tras la última dosis
 VO: 8 horas tras la administración oral.
El Vd=6-7 L/Kg de peso corporal total es muy elevado, debido a que se fija intensamente a proteínas tisulares,
especialmente al músculo esquelético seguido de miocardio, riñón, hígado, e intestino delgado.
En Rn el Cl y Vd están disminuidos.
En niños hasta los 5 niños el Cl y Vd están aumentados.
Los pacientes con insuficiencia renal tienen Vd= 4-5 L/Kg de peso corporal total menores.
Los lugares de unión en el músculo esquelético están aumentados en el hipertiroidismo y disminuidos en el
hipotiroidismo. Los electrolitos influyen en la distribución de la digoxina, particularmente el potasio, la
hipocalemia aumenta su distribución.
 Eliminación:


Aclaramiento renal75-80% Dlinealidad entre Clr ≈ ClCr.
Secrección tubular potencialmente inhibida por hipocaliemia, espironolactona,
quinidina, verapamilo y amiodarona. En niños, la excreción renal está aumentada debido a
la potenciación de la secreción tubular.




Dializable: Sí No indicado en Intoxicación debido a su alta unión a proteínas
tisulares.
Aclaramiento HepáticoClh ≈ 0.6-0.8 ml/min/kg
Secreción biliar: 6-8% Circulación enterohepática.
T½: 35-48h (IR grave 5-6 días).
 Interacciones farmacológicas:

Los agentes que provoquen hipocaiemia o deficiencia intracelular de potasio
pueden originar una mayor sensibilidad a Digoxina, entre éstos se incluyen
algunos diuréticos, sales de litio, corticosteroides y carbenoxolona.

Los niveles séricos de digoxina se pueden INCREMENTAR por la administración
concomitante de: amiodarona, flecainida, prazosin, propafenona, quinidina,
espironolactona, eritromicina, tetraciclina, gentamicina, itraconazol, quinina,
trimetoprima, alprazolam, difenoxilato con atropina, indometacina, propantelina.

Los niveles séricos de digoxina se pueden REDUCIR por la administración
paralela de: antiácidos, algunos laxantes, caolin-pectina, neomicina,
penicilamina, rifampicina, algunos citostáticos, metoclopramida, sulfasalazina,
adrenalina, salbutamol, colestiramina, fenitoína.
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INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA:
 Insuficiencia cardiaca congestiva: Ver protocolo de impregnación digitálica que se
detalla a continuación.
 Arritmia supraventricular: Ver protocolo de impregnación digitálica que se detalla a
continuación.
 Recomendaciones:

Se administrará dosis de carga sólo en taquiarritmias supraventriculares
sintomáticas, como fibrilación auricular con frecuencia ventricular muy rápida,
especialmente si se acompaña de ICC.

Se recomienda administrar la dosis de carga fraccionada a lo largo de 12-24
horas, con un intervalo mínimo entre dosis de 6 horas, tiempo que tarda en
completarse la distribución, a fin de valorar clínicamente la respuesta máxima
antes de administrar la siguiente dosis. Sin embargo, dado que el efecto de una
dosis se observa entre 30 y 120 minutos, en el caso de persistir una frecuencia
ventricular rápida (>120 ppm) transcurridas dos horas desde la primera dosis, se
puede adelantar la siguiente dosis.1

En situaciones urgentes, cuando se desea alcanzar con rapidez concentraciones
plasmáticas terapéuticas, es necesario iniciar el tratamiento con dosis de
impregnación.
Pacientes con una dosis > 0,25 mg/día dividir en dos tomas.
Dividir la dosis si paciente presenta efectos gastrointestinales, nausea, diarrea o anorexia.
En pacientes pediátricos dividir en 2-3 tomas.
Cada paciente debería tener un intervalo de dosis ajustado individualmente en base a la edad, respuesta clínica y
función renal.
PROTOCOLO DE IMPREGNACION DIGITÁLICA
1. Solicitar bioquímica urgente incluyendo: urea, creatinina, sodio/potasio/cloruro, calcio total,
proteínas totales y filtrado glomerular.
2. Pautar esquema de impregnación digitálica.
A) Sin tratamiento previo con DGX
0h
6h
12h
0h
8h
16h
FG > 75 mL/min
1. Anotar FC en impreso.
2. DGX 0,50mg (2 amp)
1. Anotar FC en impreso.
2. Extraer digoxinemia
3. DGX 0,25mg (1 amp)*
Esperar recomendación del S. Farmacia
FG 25-44 mL/min
1. Anotar FC en impreso.
2. DGX 0,25mg (1 amp)
1. Anotar FC en impreso.
2. Extraer digoxinemia
3. DGX 0,25mg (1 amp)*
Esperar recomendación del S. Farmacia
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0h
8h
12h
0h
12h
24h
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FG 45-75 mL/min
1. Anotar FC en impreso.
2. DGX 0,50mg (2 amp)
1. Anotar FC en impreso.
2. Extraer digoxinemia
3. DGX 0,25mg (1 amp)*
Esperar recomendación del S. Farmacia
FG < 25 mL/min
1. Anotar FC en impreso.
2. DGX 0,25mg (1 amp)
1. Anotar FC en impreso.
2. Extraer digoxinemia
3. DGX 0,25mg (1 amp)*
Esperar recomendación del S. Farmacia
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* Si signos toxicidad  NO administrar dosis hasta informe farmacocinético.
B) Con tratamiento previo con DGX
Última dosis < 6 h
1. Anotar FC en impreso.
2. DGX 0,25mg (1 amp).
3. 6h tras administrar DGX:
- 3a Anotar FC en impreso
- 3b Extraer digoxinemia
4. Esperar recomendación del S. Farmacia
3.
4.
Última dosis > 6h
1. Anotar FC en impreso.
2. Extraer digoxinemia
3. DGX 0,25mg (1 amp).
4. Esperar recomendación del S. Farmacia
Avisar al S. Farmacia al inicio del tratamiento.
Importante: anotar frecuencia cardíaca al ingreso y antes de cada administración de DGX.
FACTORES QUE ALTERAN LA FARMACOCINÉTICAVD:
 Disminución del Vd:
 IR Urea desplaza unión a tejidos.
 Hipotiroidismo.
 Quinidina.
 Aumento del Vd:


Hipertiroidismo.
Embarazo.
FACTORES QUE ALTERAN LA FARMACOCINÉTICACl:
 Disminución del Cl:




Hipotiroidismo  ↓ filtración glomerular.
ICC ↓ flujo sanguíneo.
Fallo cardíaco severo, descompensado.
Fcos: Verapamilo, Amiodarona, Espironolactona, Quinidina.
Espironolactona y pacientes con riesgo de insuficiencia renal inducida por IECAs: aumento CP 25%.
Quinidina: duplica y triplica en 3-6 días, en 90% pacientes.
Verapamilo: aumento 40% Cp con dosis de 160mg/24h y hasta del 70% con dosis superiores a 240mg; la
interacción se desarrolla en 2-7 días y alcanza el máximo en 14 días.
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 Aumento del Cl:


Hipertiroidismo
Fármacos: Hidralazina, Rifampicina, Hidralazina
MONITORIZACIÓN DIGOXINA:
 Condiciones de muestreo:
La concentración pico en administración IV aparece normalmente inmediatamente después de la administración,
y por vía oral 60-90 min tras administración. Sin embargo, no refleja la concentración en tejidos de digoxina ni el
efecto farmacológico.
El tiempo de equilibrio tras administración oral o IV de digoxina se alcanza 8-12h.
El estado estacionario se alcanza:
- Si función renal normal: 5-7 días
- Si función renal reducida: > 7 días dependiendo grado de funcionalidad renal.


Extraer muestra en “valle”.
Si sospecha de toxicidad:
 4 horas tras dosis IV
 6 horas tras dosis VO
 Esperar a alcanzar el estado estacionario: sin digitalización 3-5 días.

Intervalo terapéutico:



ICC: 0.5-0.8 ng/ml.
FA: 1,5-2,5 ng/ml.
Concentraciones tóxicas: valle>2.5 ng/mL.
PARÁMETROS A MONITORIZAR:
 Parámetros clínicos que afectan a los parámetros farmacocinéticos del fármaco (Vd
y Cl): diuresis, balance hídrico, frecuencia cardiaca y tensión arterial diastólica y
sistólica.
 Parámetros bioquímicos:

Valoración de la función renal y toxicidad: urea, creatinina y potasio.
Referencias bibliográficas:
1.-
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PROTOCOLO DE MONITORIZACIÓN DE CICLOSPORINA
GRUPO FARMACOLÓGICO: Inmunosupresores.
PRESENTACIONES: Sandimmun Neoral® cápsulas gelatina blanda 25mg, 50mg y 100mg y
en solución oral 100mg/mL (10% fr 50mL) ambas son bioequivalentes, Sandimmun® amp
250mg/5mL, amp 50mg/1mL.
RECOMENDACIONES
 Monitorizar función renal, hepática y electrolitos.
 Si niveles de ciclosporina son inesperadamente altos o bajos confirmar hora de
extracción de la muestra y última dosis administrada.
 Biodisponibilidad de ciclosporina puede cambiar a lo largo del tiempo tras el
trasplante.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:




Prevención del rechazo del injerto en los trasplantes de alogénicos
pulmón, corazón, hígado y páncreas
Enfermedad injerto contra húesped en el trasplante de médula ósea.
Tratamiento Uveítis endógena y E. de Behcet.
Psoriasis, dermatitis atópica, síndrome nefrótica, artritis reumatoide.
de riñón,
REACCIONES ADVERSAS:










Gastrointestinales: nauseas, diarrea, hiperplasia gingival, dolor abdominal y
dispepsia.
Neurológicas: cefalea, temblor manos, parestesia, confusión mental (raro).
Endocrinológicas: incremento triglicéridos y desórdenes en el sistema reproductor
femenino.
Respiratorio: infección de las vías respiratorias altas.
Renal: disfunción o neuropatía renal, incremento de creatinina.
Hepatotoxicidad: hiperbilirrubinemia.
Neuromuscular: temblor, parestesia, calambre en piernas y contracciones
musculares.
Dermatológicas: hirsutismo, hipertricosis e hiperplasia gingival.
Cardiovasculares: hipertensión y edema.
Intoxicación aguda: hepatotoxicidad, neurotoxicidad, naúseas, vómitos y temblor.
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:
 Modelo farmacocinético: Modelo bicompartimental

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Compartimento central: Plasma y tejidos bien prefundidos (hígado, páncreas,
riñones y pulmón). Ciclosporina está ampliamente distribuida dentro hematíes
(58% y 33% en plasma). La unión a hematíes parece ser saturable y
dependiente de la temperatura y el hematocrito.
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
La concentración en tejido adiposo y hepático puede ser diez veces superior a
las concentraciones plasmáticas a pesar de ello se recomienda que la
dosificación se realiza en función del Peso Magro.

Biodisponibilidad:
F: 30% (10-89%). Sales biliares y grasas aumentan su absorción.
Ciclosporinas (non-modified): depende de la población y del tipo de trasplante (<10%
en adultos con trasplante hepático y hasta 89% en pacientes con trasplante renal).
 Cápsulas y solución son equivalentes.
 Paso vía intravenosa a vía oralla dosis se ha de incrementar en un 30% si
se desean mantener las mismas concentraciones.
 Niños: 28% (17-68%).
Ciclosporinas (modified):
 Cápsulas y solución son equivalentes.
 Adultos 23% más que ciclosporina (non-modified) en trasplante renal y 50%
más en trasplante hepático.
 Niños: 43% (17-42%).
 Distribución:






UPP: 90-98%. Principalmente lipoproteinas.
Atraviesa la placenta y se elimina en la leche materna.
No atraviesa la barrera hematoencefálica salvo en pacientes con trasplante
hepático.
Vd ≈ 4-6 L/kg Vd(70kg)=280-420 L en trasplante renal, hepático y trasplante
médula ósea alogénico ( Vd menor en adultos con trasplante cardiaco, y Vd
mayor en niños < 10 años).
Distribución en: plasma 33-47%, Linfocitos: 4-9%, Granulocitos: 5-12%,
Eritrocitos: 41-58%.
Tiempo para Cmax Tmax: 1-2h.
 Eliminación:

Se metaboliza por el CYP3A4 hepático en más de 25 metabolitos que se
eliminan por bilis y heces.
 Hemodialisis y diálisis peritoneal: no son necesarias dosis adicionales.
 Excreción urinaria es mínima (altamente lipofilíca y metabolizada por hígado).
 Aclaramiento Hepático: (Cl: 0,3-0,5 L/h/Kg; Niños: 0,58 L/h/Kg).
o Trasplante renal: 5,7mL/min/kg
o Trasplante hepático: 5.5mL/min/kg
o Trasplante médula ósea: 10-13 mL/min/kg
o Trasplante cardiaco: 4mL/min/kg
 En pacientes pediátricos el aclaramiento generalmente es dos veces mayor que
en adultos con trasplante hepático.
 T½: 8,4h (5-18h). Mayor en pacientes con disfunción hepática y menor en niños
con una alta tasa metabólica.
Ciclosporina (no-modified): bifásico: alfa:1,4h. Terminal: 19h (10-27h).
Ciclosporina (modified): bifásico:terminal: 8,4h (5-18h).
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 Interacciones farmacológicas:
Los niveles séricos y efectos de ciclosporina se pueden INCREMENTAR por la
administración concomitante de:
- Antagonistas del calcio: nicardipino, diltiazem, verapamilo, nifedipino.
- Antifúngicos: fluconazol, itraconazol, ketoconazol, caspofungina, voriconazol.
- Antibacterianos: macrólidos (eritromicina, clalritromicina, doxiciclina), isoniazida.
- Glucocorticoides: metilprednisolona.
- Hormonas: danazol, anticonceptivos orales.
- Otros: amiodarona, alopurinol, diclofenaco, imatinib, metoclopramida, nefazodona,
octreotido, propofol, inhibidores proteasa, qunidina, telitromicina, bromocriptina, cisaprida,
sirolimus, zumo de pomelo y otros inhibidores CYP3A4.
Los niveles séricos y efectos de ciclosporian se pueden REDUCIR por la administración
paralela de:
- Antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
- Antibacterianos: rifampicina, rifabutina, cotrimoxazol IV.
- Otros: nevirapina, isoniazida, ticlopidina, aminoglutemida, hierba de San Juan y otros
inductores CYP3A4.
Evitar uso concomitante con Orlistat, puede disminuir absorción de ciclosporina.
Incremento de la neurotoxicidad:
- Antifúngicos: anfotericina B, cotrimoxazol IV, ketoconazol.
- Antimicrobianos: aminoglúcosidos, ciprofloxacino.
- Antivirales: aciclovir.
- Antineoplásicos: melfalán, cisplatino.
- Antiinflamatorios no esteroideos: naproxeno, sulindac, diclofenaco, ibuprofeno.
- Otros inmunosupresores: tacrolimus, sirolimus.
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA:
Forma de dosificación
Intravenosa
Dosis pretrasplante
Dosis postrasplante
3-5 mg/Kg/día dividida en 1 mg/Kg/díac
dos dosisa.
Oral (cápsulas o solución)
2,5 mg/Kg 4-6h antes del 3-6 mg/Kg/día dividido en
trasplante b.
dos dosis.d
a En el trasplante de médula ósea, el día previo o siete días antes según el
protocolo.
b En el trasplante renal, en las 4-6h previas al trasplante.
c La vía IV solo se debe utilizar si el paciente no tolera la vía oral. La dosis IV es un
tercio de la dosis oral.
d En el trasplante cardíaco, hepático y pulmonar, 12 horas después del trasplante.
En los pacientes pediátricos dividir la dosis cada 8h.
MONITORIZACIÓN DE CICLOSPORINA:
 Condiciones de muestreo:
 Tiempo pico:
 Ciclosporina (non-modified): 2-6h; algunos pacientes tienen un
segundo pico a 5-6h).
 Ciclosporina (modified): trasplante renal: 1,5-2h.
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
Tiempo de muestreo. Se pueden utilizar dos tiempos diferentes:
 C0: obtenido inmediatamente antes de la siguiente dosis (predosis).
 C2: obtenido a las dos horas postdosis.

 Estado estacionario se alcanza a 2-4 días. No obstante, existe una importante
variación en la t1/2 debido a la circulación enterohepática, a las interacciones y a la
edad. Pacientes pediátricos tienen semividas más cortas.

Intervalo terapéutico:
Tipo de trasplante
Inducción
Mantenimiento
Cardíaco
Hepático
Renal
Pulmonar
200-300 ng/mL
200-300 ng/mL
100-200 ng/mL
300-400 ng/mL
75-150 ng/mL
75-150 ng/mL
75-100 ng/mL
200-300 ng/mL
PARÁMETROS A MONITORIZAR:
 Parámetros bioquímicos:
 Valoración de la función renal y hepática: creatinina.
 Valoración de los niveles electrolíticos séricos, TA y perfil lipídico.
Referencias bibliográficas:
1.- Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook
International. LexiComp 14th edition 2007: 438-440.
2.- Shumacher GE. Therapeutic Drug Monitoring. Appleton&Lange 1995. Cap 14: 449-464.
3 – Manual de rotación del residente por la unidad de farmacocinética clínica.
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TACROLIMUS
GRUPO FARMACOLÓGICO: Inmunosupresores.
PRESENTACIONES:
- Cápsulas de liberación rápida: Prograf® 0,5, 1 y 5 mg.
- Cápsulas de liberación prolongada: Advagraf® 0,5, 1, 3 y 5 mg.
- Ampollas IV: Prograf® 5mg/mL. Contiene alcohol etílico como excipiente.
Ambas cápsulas son intercambiables. Las cápsulas de liberación rápida se administran
cada 12h y las de liberación prolongada cada 24h.
RECOMENDACIONES
 Fase inmediata postrasplante: se recomienda medir diariamente la Csanguínea,
incluso si no se ha alcanzado el estado estacionario con objeto de prevenir la fase
aguda del rechazo.
 Fase postrasplante: extraer Csanguínea en mayoría visitas de control.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS:


Prevención del rechazo de órganos sólidos.
Enfermedades de origen inmunológico: síndrome nefrótico, lupus eritematoso
sistémico, dermatitis atópica, vitíligo y psoriasis.
REACCIONES ADVERSAS:










Gastrointestinales: nauseas, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal y dispepsia.
Endocrinológicas:
DM,
hiperglucemia,
hiper/hipopotasemia,
hiperlipemia,
hipomagnesemia e hipofosfatemia.
Respiratorio: atelectasia, disnea, tos, derrame pleural.
Renal: alteración función renal, oliguria, infección del tracto urinario, incremento de
creatinina y urea.
Hepatotoxicidad: ascitis.
Neuromuscular: artralgia, dolor lumbar, parestesia y debilidad.
Dermatológicas: prurito y rash.
Cardiovasculares: hipertensión y dolor torácico.
Hematológico: anemia, leucocitosis y trombocitopenia.
SNC: insomnio, mareos, dolor de cabeza, temblor (relacionada con altas Cp).
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:
 Modelo farmacocinético: Modelo bicompartimental
Compartimento central: Plasma y tejidos bien prefundidos (hígado, páncreas, riñones y
pulmón). Ciclosporina está ampliamente distribuida dentro hematíes (58% y 33% en
plasma). La unión a hematíes parece ser saturable y dependiente de la temperatura y el
hematocrito.
 La concentración en tejido adiposo y hepático puede ser diez veces superior a
las concentraciones plasmáticas a pesar de ello se recomienda que la
dosificación se realiza en función del Peso Magro.
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
Biodisponibilidad:
F: 25% (5-65%).
Los alimentos, especialmene los grasos, reducen la velocidad y el grado de
absorción. El metabolismo intestinal por CYP3A4, la motilidad gástrica y la actividad
de la glucoproteína P (P-gp) afectan a la absorción. Las sales biliares no afectan a la
absorción tmax: 1-3h.
 Distribución:




Gran unión a eritrocitos. Relación de tacrolimus entre sangre y plasma 20:1
(intervalo de 12-67:1).
UPP: 98% (albúmina y alfa-1 glucoproteína ácida.
Vd basado en Cp: 5-65 L/Kg.
Vd basado en sangre total: 0.9 L/Kg.
 Eliminación:






Eliminación metabolitos inactivos por bilis 90%
Eliminación producto no metabolizado < 1% se produce por orina, heces y bilis.
Atraviesa barrera hematoencefálica. Cp en feto hasta 4 veces mayor Cp madre.
Hemodiálisis no es efectiva en caso de intoxicación.
Eliminación en leche materna. Contraindicada.
Aclaramiento total:
o Trasplante renal: 3,9 L/h
o Trasplante hepático: 4,1 L/h
o Trasplante cardiaco: 3,9 L/h

La semivida de eliminación es bifásica y variable, la semivida Terminal media es:
o Trasplante hepático: 11,7h
o Trasplante renal: 15,6h

Factores aumentan Cl:
o Valores bajos Ht
o Valores bajos proteínas.
o Dosis elevadas de corticoides
 Interacciones farmacológicas:
Los niveles séricos y efectos de tacrolimus se pueden INCREMENTAR por la administración
concomitante de:
- Antagonistas del calcio: diltiazem, verapamilo, nifedipino, nicardipino.
- Antifúngicos: fluconazol, itraconazol, voriconazol, fluconazol.
- Antibacterianos: eritromicina, isoniazida, metronidazol, rifabutina, rifampicina,
cloranfenicol, clotrimazol.
- Hormonas: danazol.
- Otros: bromocriptina, ciclosporina, cisaprida, ergotamina, imatinib, nefazodona,
hipérico, inhibidores de la proteasa VIH, propofol, quinidina, metoclopramida,
mibefradil, omeprazol, óxido de magnesio, primidona y zumo de pomelo.
Los niveles séricos y efectos de tacrolimus se pueden REDUCIR por la administración
paralela de:
- Antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
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- Otros: antiácidos, bicarbonato sódico, nevirapina, corticosteroides., caspofungina y
sirolimus.
Incremento de la nefrotoxicidad: aminoglucósidos, AINE, anfotericina B, IECA.
INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA:
Las dosis orales iniciales varían entre 0,1-0,3 mg/Kg/día. Para pacientes con insuficiencia
hepática hay que disminuir la dosis entre un 25-50%.
Vía de administración
Intravenosa continua
Oral
adultos
(trasplante
hepático)
Oral adultos (trasplante renal)
Dosis inicial
0,03-0,05 mg/Kg/día
0,1-0,15 mg/Kg/día (dividida
en dos dosis cada 12h)
0,2 mg/Kg/día (dividida en dos
dosis cada 12h)
MONITORIZACIÓN DE TACROLIMUS:
 Condiciones de muestreo:
 C0: Concentración basal matinal (previa D de la mañana).
 Tiempo pico: 0.5-4h.
 Estado estacionario se alcanza a 3-4 días.
 T1/2: 12h (4-41h).
 Intervalo terapéutico:
Inducción
Mantenimiento
10-15 ng/mL
5-10 ng/mL
PARÁMETROS A MONITORIZAR:
 Parámetros fisiopatológicos:




Insuficiencia hepática
Insuficiencia renal
Diarrea: inhibición glucoproteína P intestinal
Tipo de órgano traplantado, VHC, edad, tiempo postrasplante, actividad del
CYP3A4 y la glucoproteína P.
 Parámetros bioquímicos:
o
o
Concentraciones de albúmina y hematocrito.
Valoración de la función hepática, renal, niveles séricos de electrolitos,
glucosa, y TA.
 Parámetros farmacológicos:
o
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Dosis de corticoides
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Referencias bibliográficas:
1.- Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance LL. Drug Information Handbook
International. LexiComp 14th edition 2007: 438-440.
2 – Manual de rotación del residente por la unidad de farmacocinética clínica.
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