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Rehabil. integral 2015; 10 (1): 32-41
Artículo Especial
Potencial terapéutico de la hipoxia
intermitente
ANGELA A NAVARRETE-OPAZO1.
1
Department of Comparative
Biosciences, University of
Wisconsin-Madison, United
States.
Correspondencia a:
Angela A Navarrete-Opazo
E-mail: [email protected]
Recibido: 27 de marzo de
2015
Aceptado: 22 de abril de
2015
ABSTRACT
Therapeutic potential of intermittent hypoxia
Intermittent Hypoxia (IH) is a subject of considerable interest and controversy
since it has both beneficial and adverse effects. Unfortunately, a lack of consistency
in the use of the term “intermittent hypoxia” has led to considerable confusion
in the field. In reviewing available literature, the physiological and pathological
impact of IH appears to be highly associated with the effective IH “dose”. IH
consisting of modest hypoxic episodes (≥ 9% inspired O2) and lesser numbers of
hypoxia/re-oxygenation events per day (≤ 15 cycles/day) are generally associated with beneficial effects in multiple body systems. In contrast, severe hypoxic
episodes (< 9% inspired oxygen) and more frequent hypoxic episodes per day
(40-2,400 cycles/day) shift the balance towards morbidity. Evidence demonstrates
that a moderate dose of IH promotes a serotonin-dependent spinal neuroplasticity
which can be harnessed as a potential therapeutic approach to improve respiratory
and somatic function in spinal cord injured patients. Although this therapy is in
a period of initial translational development, it could represent a simple, safe
and effective way to promote therapeutic effects in different clinical conditions
including neurological disorders such as spinal cord injuries.
Key words: Intermittent hypoxia, therapeutic effects, spinal cord injury,
neuroplasticity.
This article was partially translated and adapted from the original book
“Translational research in environmental and occupational stress” Chapter 4:
Therapeutic Potential of Intermittent Hypoxia: Lessons from Respiratory Motor
Plasticity. Authors: Navarrete-Opazo Angela, Dale E, Mitchell G. Editorial:
Springer India, New Delhi, 2014.
RESUMEN
La terapia de hipoxia intermitente (IH) se ha convertido en un área de investigación de gran interés y controversia ya que puede tener efectos beneficiosos
o adversos. Desafortunadamente, la falta de coherencia en el uso del término
“hipoxia intermitente” ha dado lugar a una gran confusión en el campo científico.
La literatura disponible demuestra que el impacto fisiológico o patológico de IH
32
POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LA HIPOXIA INTERMITENTE
está altamente asociado a la dosis de IH. Episodios de hipoxia moderados ( ≥ 9%
oxígeno inspirado) y menos frecuentes (≤ 15 ciclos/día) se asocian generalmente
con efectos terapéuticos en múltiples sistemas. Por el contrario, episodios de
hipoxia severa (< 9% de oxígeno inspirado) y muy frecuentes (40 a 2.400 ciclos/
día) desplazan el equilibrio hacia la morbilidad. La evidencia muestra que una
dosis moderada de IH promueve mecanismos de neuroplasticidad dependientes de
serotonina en la médula espinal, la que puede ser aprovechada como un potencial
enfoque terapéutico para mejorar la función respiratoria y somática en pacientes
lesionados medulares. Aunque esta terapia se encuentra en un período de desarrollo
translacional inicial, podría representar un tratamiento sencillo, seguro y eficaz
con potencial terapéutico en diferentes condiciones clínicas incluyendo patologías
neurológicas como la lesión medular.
Palabras clave: Hipoxia intermitente, efectos terapéuticos, lesión medular,
neuroplasticidad.
Este artículo fue parcialmente traducido y adaptado del capítulo original del
libro, “Investigación Translacional en el Estrés Ambiental y Ocupacional”. Capítulo 4: Potencial Terapéutico de la Hipoxia Intermitente: lecciones de la Neuroplasticidad Respiratoria. Autores: Navarrete-Opazo Angela, Dale E, ​​Mitchell
G. Editoriales: Springer India, Nueva Delhi, 2014.
Introducción
Hipoxia intermitente (IH) consiste en la administración de episodios de hipoxia, alternados
con intervalos de normoxia. En los últimos años,
se ha prestado considerable atención a IH, en
parte, debido a su rol en la patología experimentada por individuos con trastornos respiratorios
del sueño (por ejemplo, hipertensión, déficit de
aprendizaje, síndrome metabólico, etc.)1-5. Sin
embargo, una extensa literatura sugiere que
la IH tiene también efectos beneficiosos, por
ejemplo, mejora el rendimiento aeróbico6, y
promueve la recuperación funcional respiratoria
y somática luego de una lesión medular traumática7-9 o neurodegenerativa10. En esta revisión se
discuten las diferencias entre los protocolos de
IH que dan lugar a efectos terapéuticos versus
patológicos, los mecanismos moleculares de
la plasticidad espinal inducida por IH, y su
potencial terapéutico en lesionados medulares.
Diversidad de protocolos experimentales
El protocolo específico o “dosis” de IH
difiere notablemente entre diferentes grupos
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de investigación, dando lugar a discrepancias
en la terminología, lo que hace difícil hacer
generalizaciones en relación con sus efectos
beneficiosos versus patológicos. Por ejemplo, la
concentración de oxígeno inspirado (O2) durante
los episodios de hipoxia puede variar desde 2%
a 16%, causando grandes diferencias en la severidad de la hipoxemia durante cada episodio.
La duración de cada episodio de hipoxia puede
ser tan breve como 15 a 30 segundos (s), o hasta
12 horas (h). El número de ciclos de hipoxia/
re-oxigenación varía de 3 a más de 2.400 (en
protocolos agresivos destinados para simular
la apnea obstructiva del sueño). Además, la
duración total de todo el protocolo de IH puede
ser menos de una hora hasta 90 días.
La evidencia científica demuestra que una dosis de hipoxia moderada (≥ 9% O2) y con reducido número de ciclos de hipoxia/re-oxigenación
por día (≤ 15 ciclos/día) se asocia con efectos
beneficiosos en múltiples sistemas6-8,11-24 (Figura 1). Por el contrario, una dosis severa (< 9% de
O2 inspirado) y/o más frecuentes presentaciones
de hipoxia/re-oxigenación (40 a 2.400 ciclos)
se utilizan generalmente en estudios que informan efectos deletéreos/patológicos1,2,4,5,25-32.
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En otras palabras, el impacto biológico de IH
es dependiente de la dosis de IH33.
Aunque los mecanismos celulares/moleculares de distintos protocolos de IH son complejos, y no han sido completamente dilucidados,
algunos han planteado la hipótesis de que la
hipoxia intermitente es similar a la lesión por
isquemia-reperfusión que genera un aumento
de las especies reactivas de oxígeno (ROS)
durante cada evento de re-oxigenación34. Por
lo tanto, se presume que aquellos protocolos
de IH que utilizan una dosis severa producen
mayor estrés oxidativo con la consiguiente mal
adaptación/daño. Por el contrario, protocolos de
IH moderados son menos propensos a causar
daño relacionado con la generación de ROS, lo
que permitiría la expresión de efectos adaptativos/beneficiosos que pueden ser aprovechados
terapéuticamente. Extensa evidencia científica
demuestra que protocolos de IH moderados
representan un medio simple, seguro y eficaz
de promoción de beneficios terapéuticos significativos en diversos trastornos clínicos.
Efectos terapéuticos y patológicos de la
hipoxia intermitente
Una dosis moderada de IH se ha asociado
con efectos terapéuticos a nivel inmunológico,
metabólico, cardiovascular y nervioso (sistema
motor somático y respiratorio). Por el contrario, protocolos de IH severos se relacionan con
morbilidad en estos mismos sistemas (Figura 1).
Sistema cardiovascular
Protocolos severos de hipoxia intermitente
(IH) están fuertemente asociados con hipertensión y enfermedades cardiovasculares1,2,25-27,35.
Por el contrario, una dosis moderada de IH tiene
efectos cardiovasculares beneficiosos como ha
sido demostrado en estudios clínicos y preclínicos14,36. Por ejemplo, un protocolo de IH que
consta de 10 episodios, 5 minutos (min) hipoxia
(10 a 14% de O2) alternado con 5 min normoxia
reduce la presión arterial sistólica y diastólica,
frecuencia cardíaca y la resistencia periférica en
56 pacientes con estadios I-II de hipertensión
Figura 1. Gráfico que ilustra los efectos terapéuticos (arriba) y patológicos (abajo) de la terapia de hipoxia intermitente (IH).
Protocolos experimentales que usan hipoxia severa (< 9% de oxígeno inspirado) y más de 15 ciclos por día tienen un efecto deletéreo. En cambio, protocolos que usan IH moderada (≥ 9% oxígeno inspirado) y hasta 15 ciclos por día tienen efecto terapéutico.
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arterial14. Los mecanismos propuestos para explicar estos efectos antihipertensivos incluyen
reducción de la actividad simpática37,38, menor
sobrecarga de calcio en el músculo liso vascular39, mejoramiento del metabolismo de agua y
sal40, aumento de la actividad antioxidativa41,
y aumento de la síntesis de los factores de
crecimiento angiogénicos endotelial vascular
(VEGF) y fibroblástico (FGF)42.
tejidos y angiogénesis46. Estudios pre-clínicos
muestran que una dosis moderada de IH (14%
de O2; 12 h/día por 4 semanas) mejora la tolerancia a la glucosa y aumenta la expresión del
transportador de glucosa (GLUT-4) en ratas
de laboratorio11. El aumento de los niveles y
actividad de GLUT-4 aumenta la eliminación
de glucosa de la sangre11,47-49, regulando los
niveles de glicemia.
Sistema inmunológico
Aunque protocolos severos de IH se asocian con inflamación sistémica y del sistema
nervioso central31,34, protocolos moderados de
IH producen efectos beneficiosos en pacientes
inmunocomprometidos. Por ejemplo, una dosis
moderada de IH estimula el sistema inmune
innato, y además tiene efectos antiinflamatorios19,43,44. En individuos sanos, la exposición a
4 episodios, 5 min de 10% O2 alternados con 5
min normoxia durante 14 días disminuye el número de células madre progenitoras circulantes,
activa el complemento, aumenta el número de
plaquetas circulantes, incrementa la actividad
fagocítica y bactericida de los neutrófilos, y
suprime mediadores pro-inflamatorios como
el factor de necrosis tumoral alpha (TNF-α) y
la interleucina-4 (IL-4)19. Estas respuestas, que
persisten por lo menos 7 días después de la IH,
pueden aumentar las defensas inmunológicas
del cuerpo, al mismo tiempo que suprimen
mediadores pro-inflamatorios.
Sistema nervioso central
Protocolos severos de IH con oxígeno inspirado ≤ 9% provocan un deterioro cognitivo
en roedores, y este efecto es mayor cuando la
IH se experimenta en períodos de crecimiento
o en la vejez4,28,50-52. IH severa también se asocia
a deterioro cognitivo en seres humanos5. Los
efectos patológicos del IH sobre el aprendizaje
y la memoria están asociados con un aumento
de la apoptosis neuronal y una desorganización
cito-arquitectónica en la región CA1 del hipocampo y la corteza fronto-parietal4. A diferencia
de IH severa, protocolos de IH moderados no
provocan patología detectable en el sistema
nervioso central. Por ejemplo, ratas expuestas a
10 episodios de 5 min 10,5% O2 alternado con 5
min normoxia durante siete días consecutivos7,53
o 3 veces por semana durante 10 semanas7,53,54 no
produce signos de apoptosis neuronal en hipocampo, gliosis reactiva o hipertensión sistémica.
En contraste con IH severa, una dosis
moderada de IH puede mejorar el desarrollo
cerebral en la vida temprana, lo que aumenta la
capacidad de aprendizaje12,16,55,56. Por ejemplo,
ratones recién nacidos expuestos a IH (10,8%
de O2 inspirado; 4 h/día) desde el nacimiento
hasta las 4 semanas de edad mejoran su capacidad de aprendizaje en los test de laberinto de
agua de Morris y el test de laberinto radial de 8
brazos12,16. Además de las acciones beneficiosas
de IH moderada sobre la función cognitiva, esta
también desencadena mecanismos de plasticidad neuronal en el sistema motor respiratorio
y somático de la médula espinal57.
Metabolismo
Protocolos de IH moderados tienen efectos
beneficiosos sobre las funciones metabólicas,
como reducción del peso corporal y colesterol,
normalización de los niveles de glicemia y
mejor sensibilidad a la insulina. Por ejemplo,
IH (10-12% de O2, 3 veces por semana, 3-6
semanas) con o sin actividad física (20 min de
ejercicio de resistencia y 20 min de ejercicio
aeróbico de alta intensidad) reduce significativamente el peso corporal y aumenta la
capacidad aeróbica6. Se ha propuesto que una
dosis moderada de IH reduce el peso corporal
mediante el aumento de la expresión y liberación de leptina45 que, adicionalmente, tiene
un efecto antiinflamatorio, estimula el sistema
inmune y participa en proceso de reparación de
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Moderada hipoxia intermitente induce
facilitación de largo plazo
El sistema motor respiratorio exhibe una
considerable plasticidad58. Una de las formas
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más estudiadas de la plasticidad espinal es la
facilitación de largo plazo en el nervio frénico
(pLTF) inducida por hipoxia intermitente59, un
tipo de memoria presente en la médula espinal.
En ratas anestesiadas, paralizadas y ventiladas,
una dosis moderada de IH (3 episodios de 5 min
de 10% O2 alternados con 5 min de normoxia)
provoca un aumento progresivo y sostenido
del output motor del nervio frénico, lo que se
denominó facilitación de largo plazo en el nervio frénico (pLTF)60. La pLTF es dependiente
del patrón de hipoxia ya que es producida por
hipoxia intermitente, no continua61. Este tipo
de memoria espinal se ha podido comprobar
además con registro electromiográfico en la
musculatura respiratoria incluyendo músculo
diafragma62,63, geniogloso64-66, y músculos
intercostales externos63. El incremento del
output motor en la musculatura inspiratoria es
probablemente la responsable de la facilitación
ventilatoria de largo plazo (vLTF) presente en
múltiples especies de animales y seres humanos60,67. Esta vLTF se caracteriza por un aumento del volumen corriente por más de una hora
luego de aplicada la terapia de hipoxia intermitente. La utilidad clínica de este aumento en la
función ventilatoria aún no ha sido probada en
humanos con patología respiratoria pero podría
representar un nuevo enfoque terapéutico en el
tratamiento de trastornos clínicos asociados con
insuficiencia respiratoria7,68.
Mecanismos celulares de la plasticidad
espinal inducida por hipoxia intermitente
En los últimos años, hemos avanzado considerablemente en la comprensión de los mecanismos celulares que dan lugar a la plasticidad
espinal en el núcleo motor respiratorio inducido
por una dosis moderada de hipoxia intermitente.
Tal comprensión es esencial para el desarrollo
de IH como herramienta terapéutica viable.
Protocolos de IH breves con una dosis moderada
(PO2 arterial > 35 mmHg) desencadenan una
liberación episódica de serotonina en o cerca
del núcleo motor frénico69,70, activando receptores serotoninérgicos tipo 2 (5-HT2)71-73. La
activación episódica del receptor 5-HT2 activa
la fosfolipasa C y subsecuentemente la proteína
36
quinasa C subunidad theta74, lo que desencadena
la síntesis del factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF)75, la activación de su receptor
natural tirosina quinasa (TrkB)75, y la activación
de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAP/ERK)53,76. Aunque la cascada de
eventos posteriores no ha sido completamente
dilucidada, la activación de proteínas ERK
fortalecería las sinapsis glutamatérgicas (ya sea
con una mayor inserción o mayor activación)
en motoneuronas del núcleo frénico77. Se ha demostrado que receptores de N-metil-D-aspartato
(NMDA) son esenciales para el mantenimiento
de pLTF ya que la aplicación de un antagonista
del receptor de NMDA previene la facilitación
del nervio frénico inducida por IH78.
Potencial terapéutico de la terapia de
hipoxia intermitente lesionados medulares
Aunque se necesitan más estudios para evaluar el potencial terapéutico de IH moderada en
personas con trastorno cognitivo, cardiovascular, inmunológico, metabólico y/o neuronal,
IH en una dosis moderada parece ser seguro,
fácil de administrar y eficaz, con potencial para
su uso clínico. Un área prometedora para la
aplicación terapéutica de IH es el tratamiento
de los déficits motores causada por una lesión
medular traumática.
Aunque nuestra comprensión de la regeneración del SNC sigue avanzando, estamos muy
lejos de aprovechar este conocimiento para
“curar” a personas con lesiones medulares. En
el corto plazo, un enfoque más realista es desarrollar tratamientos que restauren parcialmente
la función motora promoviendo la capacidad
neuroplástica intrínseca de la médula espinal. La
mayoría de las lesiones medulares traumáticas
son incompletas79 lo que mantiene ciertas vías
descendentes corticoespinales indemnes debajo
de la lesión. Una dosis moderada de IH tiene la
capacidad de promover mecanismos de plasticidad espinal después de una lesión medular,
mejorando la función motora respiratoria80 y
somática7 en ratas de laboratorio. Por ejemplo,
IH durante una semana mejora la coordinación y
el rendimiento locomotor en el test de la escalera
horizontal en ratas sometidas a una hemisección
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POTENCIAL TERAPÉUTICO DE LA HIPOXIA INTERMITENTE
medular cervical, efecto que dura tres semanas7.
Esta recuperación motora se acompaña de un
aumento de los niveles de BDNF y TrkB cervical (C7) en los núcleos motores que inervan
la extremidad anterior7.
El uso de IH para mejorar la función motora
en pacientes con lesión medular incompleta ha
mostrado resultados prometedores. Una sola
presentación de IH (15 episodios de 1 min al 9%
de O2 alternado con 1 min normoxia) aumenta el
torque de flexión plantar voluntario y actividad
electromiográfica en el músculo gastrocnemio
en más de un 80% durante más de 90 min en
pacientes lesionados medulares crónicos (> 1
año), ASIA (Escala de la Asociación Americana
de lesión medular) C y D8. Otro estudio clínico
controlado, cruzado, doble ciego y aleatorizado, examinó el efecto de una dosis moderada
de IH (15 episodios de 90 segundos de 9% O2
alternado con 60 segundos normoxia, por 5 días
consecutivos), combinada con entrenamiento
de marcha a nivel del suelo en 19 pacientes
lesionados medulares crónicos (> 1 año) incompletos ASIA D9. IH aumentó la velocidad
de marcha en un 18% con el test de 10 metros
mientras que IH combinada con entrenamiento
de marcha a nivel mejoró tanto la velocidad
como la distancia (38%) al quinto día de terapia,
efecto que se mantuvo por una semana9. No se
realizaron seguimientos posteriores por lo que
se desconoce si este efecto tiene una duración
superior a una semana. Es importante destacar
que en este estudio no se observaron cambios
en la espasticidad, frecuencia cardíaca o función
cognitiva durante y después de administrada
esta terapia, lo que sugiere que IH en una dosis
moderada es potencialmente segura en seres
humanos.
Conclusión
La terapia de Hipoxia Intermitente (IH) ha
sido objeto de considerable investigación desde
el punto de vista de sus efectos beneficiosos y
adversos33. Estudios recientes revelan que IH
tiene variados efectos en múltiples sistemas, y
que la magnitud de estos depende de la dosis IH.
Esta dosis dependería de: 1) la severidad de la
hipoxemia; 2) la duración de la hipoxia; 3) el núRehabil. integral 2015; 10 (1): 32-41
mero de ciclos/día; 4) el patrón de presentación
IH (días consecutivos versus días alternados)
y 5) la duración total del protocolo. De estas
variables, la severidad de la hipoxia y el número
de ciclos por día parecen estar estrechamente
correlacionados con la calidad de sus efectos.
Una dosis severa de hipoxia (< 9% de oxígeno
inspirado, O2) con un alto número de episodios
(40-2.400/día) tiene efectos deletéreos. Por el
contrario, una dosis moderada de hipoxia (≥ 9%
O2) con poca frecuencia (< 15/día) tiene efecto
beneficioso.
Extensa evidencia muestra que una dosis
de IH tiene un considerable potencial terapéutico para el tratamiento de varias condiciones
clínicas incluyendo patologías neurológicas
como la lesión medular. La terapia de IH en
dosis moderada podría ser una estrategia económica, fácil de administrar, segura y efectiva
para mejorar la función motora de lesionados
medulares crónicos, un grupo en el que no
existen alternativas terapéuticas aprobadas.
Futuras investigaciones son necesarias para determinar si esta terapia puede ser una alternativa
terapéutica en pacientes lesionados medulares
con un déficit neurológico más severo (ASIA
B y C), la dosis óptima y la duración total que
permita el máximo resultado motor/funcional
con el mínimo riesgo de complicaciones. En
este aspecto es importante determinar si el incremento de mecanismos de neuroplasticidad
exacerba mecanismos de hiperexcitabilidad
con el consiguiente aumento del tono muscular
o vejiga neurogénica. De la misma manera, se
desconoce si se exacerban mecanismos que generen un aumento del dolor neuropático, común
en lesionados medulares.
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