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La Química Medicinal es parte de la Farmacología:
Química Medicinal
Farmacología molecular y celular
Farmacología
Farmacología sistémica
Farmacología clínica
La química medicinal se ocupa de:
El diseño y producción de compuestos que puedan ser usados en medicina para la
prevención, tratamiento o cura de enfermedades en humanos y animales
El estudio de las drogas existentes, sus propiedades biológicas y las relaciones
entre su actividad y estructura
Según una definición de la IUPAC (1972) la química medicinal abarca:
El descubrimiento, desarrollo, identificación e interpretación del modo de acción
de compuestos biológicamente activos en general, al nivel molecular.
El estudio, identificación y síntesis de los productos del metabolismo de las drogas
y compuestos relacionados
1
Bibliografía de Química Medicinal:
The Practice of Medicinal Chemistry 2da Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 2003
The Practice of Medicinal Chemistry 1ra Ed. C. G. Wermuth, Academic Press, 1996
The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, R. B. Silverman, Academic Press,
1ra Ed. 1992; 2da Ed. 2004
Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why, A. Gringauz, Wiley-VCH, 1997
A Textbook of drug Design and Development, P. Krogsgaard Larsen, et al, 2da Ed., Harwood
Academic Publishers, 1996
Comprehensive Medicinal Chemistry, C. Hansch et al. Pergamon Press, 1990
Temas específicos:
Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design, Ed. D. A. Smith et al, Wiley-VCH, 2001
Synthesis of Essential Drugs, R.S. Vardanyan, V.J. Hruby, Elsevier, 2006
Drug Targeting Organ-Specific Strategies, G. Molema, D. Meijer, Wiley-VCH, 2001
Publicaciones más importantes en Química Medicinal:
Journal of Medicinal Chemistry (4,895)
ChemMedChem (2,825)
Bioorganic Medicinal Chemistry (2,662)
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters (2,604)
European Journal of Medicinal Chemistry (2,301)
Principales Reviews en Química Medicinal:
Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) (9,610)
Current Medicinal Chemistry (4,944)
Current Pharmaceutical Design (4,868)
Annual Reports in Medicinal Chemistry (serie de libros)
2
La química medicinal involucra tres etapas
descubrimiento: identificación y producción de nuevas sustancias activas llamadas
compuestos líder o guía
de origen sintético, biotecnológico o natural
optimización:
modificación sintética de la estructura líder para mejorar potencia y
selectividad y disminuir toxicidad
se establecen y analizan las relaciones estructura-actividad
desarrollo:
optimización de la ruta sintética para producción en masa,
modificación de propiedades de la sustancia activa para hacerla
apta para uso clínico
formulaciones para mejorar absorción, solubilidad en agua, liberación
controlada; eliminación de propiedades adversas como sabor desagradable,
irritación o dolor en inyectables, etc.
Farmacología molecular y celular
Determina los niveles celulares a los que se produce la acción farmacológica
¾ Membrana celular: numerosos blancos, especialmente receptores
¾ Citosol: sistemas enzimáticos, membranas de organelas con sus transportadores
de iones
¾ Núcleo: blanco de hormonas esteroidales, drogas anticáncer, terapia génica
Elucida la secuencia de eventos bioquímicos y biofísicos que se producen por la
interacción droga↔blanco
Estudios in vitro, dan resultados cuantitativos confiables y están libres de factores
farmacocinéticos y metabólicos
3
Farmacología sistémica
Efectos de las drogas en sistemas integrados: cardiovascular, nervioso central,
gastrointestinal, pulmonar
Experimentos en animales intactos o en órganos aislados (corazón, arterias, riñon
perfundido, etc)
Modelos experimentales: animales sanos o en condiciones que simulan
enfermedades.
La extrapolación a situaciones clínicas en humanos no siempre es buena.
Resultados imprecisos con márgenes de error de hasta ±50%
Especificidad por especie de un inhibidor de renina
IC50
O
H
N
O
S
O
OH
N
H
O
N
OH
Humano: 0,8 nM
Monos: 1,0-1,7 nM
Perro:
107 nM
Rata:
3600 nM
NH
Remikiren
4
Toxicidad aguda de LSD en distintas especies:
CONEt2
LD50 mg/kg
Ratón:
50-60
Rata:
16,5
N
Conejo: 0,3
H
Elefante: <<0,06
HN
Dosis máxima tolerada en
humanos: 0,003 mg/kg
Toxicidad aguda de tetraclorodibenzodioxina en distintas especies:
LD50 μg/kg
Cl
O
Cl
ratón:
114-280
rata:
22-320
hamster: 1150-5000
cobayo: 0,5-2,5
Cl
O
Cl
conejo: 115-275
perro:
>100 <3000
mono:
<70
humano: ???
5
Farmacología clínica
Estudia el efecto de nuevas drogas en humanos. Las pruebas se realizan bajo la
responsabilidad de un médico que debe informar a un comité de ética.
Abarcan cuatro etapas o fases:
Fase I:
Estudios en voluntarios sanos: niveles de dosis y tolerancia, estudios
iniciales de metabolismo en humanos
Fase II, III, IV: Estudios en pacientes: en forma sucesiva efectos beneficiosos,
posibles efectos secundarios, comparación de la droga con drogas
de referencia, nuevas indicaciones terapéuticas
Ensayos clínicos
Fase I
20 a 80 voluntarios sanos
Se estudia tolerancia a la droga a distintas dosis, seguridad, efectos de la comida en
la absorción, farmacocinética y farmacodinámica de la droga
Fase II
20 a 300 pacientes
Determinar eficacia, dosis terapéutica y seguridad (efectos tóxicos)
IIA: determinar dosis terapéutica (desarrollar formulación)
IIB: determinar eficacia de la droga a la dosis prescripta (idealmente con la forma
final de mercado)
Fase III
300 a 3000 pacientes
Comparación de la eficacia con la mejor droga/tratamiento disponible
En esta etapa pueden buscarse otras aplicaciones de la droga
Fase IV
Seguimiento de la droga una vez autorizada.
Se buscan efectos adversos a largo plazo, interacción con otras drogas, efecto en
grupos que no participan en ensayos (mujeres embarazadas, etc)
6
Clasificación de drogas según origen
Natural
mineral: azufre, iodo, sales de bismuto, hierro, calcio, magnesio, etc
animal: hormonas (insulina), aceites de hígado de pescado (vitaminas A y E), ácidos
biliares (precursores sintéticos de corticoides y hormonas sexuales)
vegetal: la mayoría de los compuestos naturales en uso (alcaloides, antibióticos,
glicósidos cardiotónicos, drogas anticáncer)
Sintético
reemplazan a los productos naturales, proveyendo análogos mejorados o
simplificados cuya producción no depende de suministros botánicos generalmente
impredecibles
Fermentativo
intermedio entre los anteriores: vitaminas, antibióticos, aminoácidos y productos de
ingeniería genética (insulina recombinante, etc.)
Clasificación de drogas según modo de acción
Drogas etiológicas
• tratan la causa de la enfermedad actuando directamente sobre el agente que la
produce
• mayoritariamente drogas quimioterapéuticas, usadas para tratar enfermedades
infecciosas (antibacterianos, antimicóticos, antivirales) y parasitarias.
• actuan por toxicidad selectiva
Drogas sustitutivas
• reemplazan a una sustancia faltante en el organismo
• la deficiencia puede deberse a dieta (falta de vitaminas) o a defectos fisiológicos
(insulina en diabéticos)
Drogas sintomáticas
• atenúan o neutralizan desórdenes resultantes de un estado patológico.
• NO curan al paciente pero hacen la vida más confortable y eventualmente ayudan
a prolongarla
• pueden anular síntomas generales (fiebre, dolor, insomnio, etc) o ser muy
específicas (para enfermedades digestivas, cardiovasculares, neuropsiquiátricas)
7
Clasificación de drogas según enfermedad
La clasificación fisiológica adoptada por la OMS en 1968 clasifica las drogas según
el sistema en el que actúan. Hay 17 categorías principales y a cada enfermedad le
corresponde un código de 3 dígitos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Enfermedades parasíticas e infecciosas
Neoplasmas (cáncer)
Enfermedades endócrinas, metabólicas y nutricionales y desórdenes inmunológicos
Enfermedades de la sangre y de los órganos formadores de sangre
Desórdenes mentales
Enfermedades del sistema nervioso y de los órganos sensoriales
Enfermedades del sistema circulatorio
Enfermedades del sistema respiratorio
Enfermedades del sistema digestivo
Enfermedades del sistema genitourinario
Complicaciones del embarazo, nacimiento y puerperio
Enfermedades de la piel y el tejido subcutáneo
Enfermedades del sistema musculoesqueletal y del tejido conectivo
Anomalías congénitas
Condiciones originadas en el período prenatal
Síntomas, signos y condiciones indefinidas
Daños y envenenamiento
Clasificación de drogas por grupos anatómicos generales
La clasificación por grupos anatómicos (ATC) Divide los productos en 14 grupos
según el sistema en que actúan. Luego del grupo se indica la enfermedad que cura y
una descripción de la clase química
A.
Tracto alimentario y metabolismo (vitaminas, antieméticos, antidiarréicos)
B.
Sangre y órganos formadores de sangre (anticoagulantes, trombolíticos)
C.
Sistema cardiovascular (drogas cardiovasculares)
D.
Dermatológicos (antifúngicos, antibióticos, corticoides)
G.
Sistema genito-urinario y hormonas sexuales (antibacterianos, corticoides,
hormonas sexuales)
H.
Otros preparados hormonales sistémicos (glucocorticoides, terapia para tiroides)
J.
Antiinfecciosos sistémicos generales (antibacterianos, antivirales)
L.
Drogas antineoplásicas e inmunosupresoras (antineoplásicos)
M.
Sistema músculo-esqueletal (corticoides, antiinflamatorios no esteroidales,
relajantes musculares)
N.
Sistema nervioso central (psicotrópicos, analgésicos, anti-Parkinsonianos)
P.
Antiparasitarios (drogas para enfermedades tropicales)
R.
Sistema respiratorio (antihistamínicos, antiasmáticos, antitusivos)
S.
Órganos sensoriales
V.
Varios
8
Una clasificación simple y muy utilizada distingue entre 4 clases principales
de drogas:
Agentes que actúan sobre el sistema nervioso central
Drogas psicotrópicas: afectan el carácter o el funcionamiento mental
(antidepresivos, antipsicóticos, ansiolíticos y psicomiméticos)
Drogas neurológicas: anticonvulsivos (epilepsia), sedantes e hipnóticos, analgésicos
y drogas para el dolor, drogas anti-Parkinson
Agentes farmacodinámicos
Afectan los procesos dinámicos normales del organismo.
En el dominio cardiovascular incluye antiarrítmicos, antianginales, vasodilatadores,
antihipertensivos, diuréticos y antitrombóticos.
Se incluyen además los antialérgicos y drogas que actúan en el tracto
gastrointestinal y los sistemas respiratorio y urogenital
Agentes quimioterapéuticos
Drogas que actúan por el principio de toxicidad selectiva sobre distintos tipos de
agentes infectantes:
protozoos (amebas, leishmania, trypanosoma, etc), bacterias, hongos, virus y en
general todo tipo de parásitos que propagan enfermedades infecciosas.
Se incluyen también los tratamientos anticáncer.
Agentes que actúan en enfermedades metabólicas y funciones endócrinas
Todos las drogas que no entran en los grupos anteriores:
antiinflamatorios, antiartríticos, antidiabéticos, anoréxicos y la mayoría de las
hormonas esteroidales y peptídicas.
9
Desarrollo de la investigación de drogas
antigüedad
Materiales
Sistemas de ensayo
plantas, venenos, minerales ...
humanos
1806
morfina
1850
productos químicos
1890
productos de síntesis,
colorantes
animales
1920
animales, órganos
aislados
1970
enzimas, membranas
1990
bibliotecas combinatorias
proteinas humanas,
ensayos de alta
capacidad
2000
bibliotecas enfocadas
microensayos de alta
capacidad, ensayos
virtuales
Principales resultados en investigación de drogas (1806-1981)
1806
1875
1884
1888
1888
1899
1903
1909
1921
1922
1928
1928
1935
1944
1945
1952
1956
1960
1962
1963
1964
1971
1975
1976
1981
1981
morfina
ácido salicílico
cocaina
fenacetina
sulfonal
ácido acetilsalicílico
barbituratos
arsfenamina (salvarsan)
procaina
insulina
estrona
penicilina
sulfacrisoidina
estreptomicina
cloroquina
clorpromazina
tolbutamida
clordiazaepóxido
verapranil
propanolol
furosemida
L-Dopa
nifedipina
cimetidina
captopril
ranitidina
hipnótico
antiinflamatorio
estimulante anestésico local
analgésico antipirético
primera pastilla para dormir
analgésico, antipirético
sedantes
antisifilítico
anestésico local
antidiabético
hormona sexual femenina
antibiótico
bacteriostático
antibiótico
antimalárico
neuroléptico
antidiabético oral
tranquilizante
bloqueador de canal de Calcio
antihipertensivo
diurético
anti-Parkinsoniano
bloqueador de canal de Calcio
antiulcera (bloqueador H2)
antihipertensivo
antiulcera (bloqueador H2)
10
Principales resultados en investigación de drogas (1983-2001)
1983
1984
1985
1986
1987
1987
1988
1990
1991
1993
1994
1995
1995
1996
1996
1996
1997
1997
1997
1998
1998
1999
1999
1999
2001
2001
ciclosporina A
enalapril
mefloquina
fluoxetina
artemisinina
lovastatina
omeprazol
ondansetrón
sumatriptan
risperidon
famciclovir
losartan
dorzolamida
meloxicam
nevirapina
indinavir, ritonavir, saquinavir
nelfinavir
finasteride
sibutramina
orlistat
sildenafil
celecoxib, rofecoxib
amprenavir
zanamivir, oseltamivir
fondaparinux
imatinib
inmunosupresor
antihipertensivo (inhibidor ACE)
antimalárico
antidepresivo (transportador de 5-HT)
antimalárico
inhibidor de biosíntesis de colesterol
antiúlcera (inhibidor H/K-ATPasa)
antiemético (bloqueador 5-HT3)
antimigraña (bloqueador 5-HT1)
antipsicótico (bloqueador D2/5-HT2)
antiherpes (inhibidor ADN polimerasa)
antihipertensivo (antagonista A II)
glaucoma (inhibidor anhidrasa carbónica)
antiartritis (inhibidor COX-2)
inhibidor de transcriptasa reversa del HIV
inhibidor de proteasa del HIV
inhibidor de proteasa del HIV
caida del cabello
obesidad (bloqueador incorp. lípidos)
obesidad (inhibidor de lipasa)
disfunción eréctil
antiartríticos(inhibidor COX-2)
inhibidor de proteasa de HIV
influenza (inhibidores de neuraminidasa)
trombosis (LMWH sintético)
leucemia (inhibidor específico abI-TK)
Principales enfermedades al día de hoy
CURADAS O EVITADAS
cólera
deficiencia vitamínica
difteria
endocarditis bacteriana
erisipelas
escarlatina
fiebre reumática
fiebre tifoidea
meningitis por meningococos
neumonía
plaga
poliomielitis
sarampión
septicemia por estafilococos
tos convulsa (coqueluche)
tuberculosis
viruela
ALIVIADAS
asma
diabetes
enfermedades cardíacas
esquizofrenia
sífilis y otras enfermedades
venéreas
AUN NO CONTROLADAS
enfermedad de Alzheimer
artritis
cáncer
cirrosis
corea de Huntington
enfermedad de Parkinson
enfermedades genéticas
esclerosis múltiple
fibrosis pulmonar
herpes genital
influenza
resfrio común
senilidad y problemas geriátricos
SIDA
11
20 drogas más vendidas (millones de dólares)
2000
2004
Losec / omeprazol
blanco
canal iónico
Año introd
1988
6260
2575
Zocor / simvastatina
enzima
1988
5280
9653
Lipitor / atorvastatina
enzima
1997
5031
11304
Norvasc / amlodipina
canal iónico
1990
3362
4260
Takepron / lansoprazol
canal iónico
1992
3046
4877
Claritin / loratadina
GPCR
1988
3011
1900
Procrit / eritropoyetina
agonista
1988
2709
2875
Celebrex / celecoxib
enzima
1999
2614
3411
Prozac / fluoxetina
GPCR
1986
2574
525
Zyprexa / olanzapina
GPCR
1996
2350
4445
Seroxat / paroxetina
GPCR
1991
2348
3409
Vioxx / rofecoxib
enzima
1999
2160
3800
Zoloft / sertralina
GPCR
1990
2140
2750
Epogen / eritropoyetina
agonista
1988
1963
2155
Glucophage / metformina
desconocido
1892
1400
Premarin / estrogenos
receptor nuclear
1870
2300
Augmentin / amox.+ácido
clavulánico
Pravachol / pravastatina
enzima
1847
2603
enzima
1989
1817
2581
Vasotec / enalapril
enzima
1984
1790
575
Cozaar / losartan
GPCR
1994
1715
2764
Nature Rev. Drug Discov. 1, 176 (2002)
Nuevas entidades químicas (NCE) 1981-2002 por origen
Biológicos (péptidos >45 aa)
Prod. naturales
Derivados de prod. naturales
Productos sintéticos
Prod sint. imitando prod nat
Sint, farmacóforo de prod nat
idem imitando prod nat
Vacunas
n = 1031
J. Nat. Prod. 66, 1022 (2003)
12
Nuevas entidades químicas (NCE) 1981-2002
n = 1031
J. Nat. Prod. 66, 1022 (2003)
Nuevas entidades químicas (NCE) aprobadas por la FDA 1996-2007
34 en 2008
Nature Rev. Drug Discov. 7, 107 (2008)
13
Fases que gobiernan la actividad de una droga en el organismo
Fase
Eventos
Farmacéutica
Elección de la ruta de
administración
Preparación de la formulación
farmacéutica más adecuada
Optimizar la distribución
Facilitar la absorción
Eliminar las propiedades
organolépticas no deseadas
Destino de la droga en el
organismo: absorción,
distribución, metabolismo,
excreción (ADME)
Controlar la biodisponibilidad
Calidad de la interacción
droga-receptor
Naturaleza e intensidad de la
respuesta biológica
Máxima actividad
Máxima selectividad
Mínima toxicidad
Farmacocinética
Farmacodinámica
BIODISPONIBILIDAD
Objetivos
como los ingredientes activos entran a la circulación sistémica y
llegan al sitio de acción
a que velocidad y en que cantidad aparece la droga en la sangre
luego de administrar una dosis determinada
Concentración de la droga
en plasma
Droga con buena biodisponibilidad
tiempo
Biodisponibilidad:
conc. en circulación sistémica
dosis administrada
y su variación en el tiempo
14
Existe una relación entre el efecto farmacológico y la concentración de la droga en el
sitio de acción.
Como esa concentración no puede medirse se mide la concentración en sangre y se
asume un equilibrio.
La biodisponibilidad es una medida indirecta de la concentración de la droga en el sitio
de acción
Fase farmacocinética: estudia lo que el organismo le hace a la droga
Absorción
Pasaje de una droga a través de las
diferentes membranas y
compartimientos
Depende de las propiedades físicas
(estado ionizado o no, coeficiente de
partición, tamaño molecular, etc.)
La circulación sanguínea (y en menor
medida la linfática) distribuye la droga en
los diferentes compartimientos del
organismo
Distribución
Las proteinas (especialmente albúmina)
pueden unirse a las drogas y retirarlas
temporalmente de su destino
farmacológico
Puede ocurrir por difusión
simple o por mecanismos de
transporte fisiológico
Sangre: suspensión de células
y plaquetas (45%) en plasma
Plasma: solución de proteinas
(~70 g/l de albúmina y
globulinas), sales minerales
(~9 g/l, principalmente NaCl) y
glucosa (~1 g/l)
Albúmina: 69 kDa; pI 5; al pH
fisiológico tiene carga negativa
Se comporta como un buffer
15
Eventos y compartimientos en un organismo vivo
Intravenosa
Grasa de
reserva
Ruta enteral
Oral, rectal,
sublingual
Ruta parenteral
intravenosa
intramuscular
subcutánea
spray nasal
parche dérmico
inhalador
Absorción
------------------
Metabolismo del hígado:
activación metabólica
inactivación metabólica
Circulación
Unido
No unido
membrana
------------------
Interacción
con el sitio
receptor del
órgano blanco
Respuesta
biológica
membrana
Riñón
Intestino
Pulmón
Orina
Heces
Aire expirado
La membrana celular es una bicapa de fosfolípidos con las cabezas polares
orientadas hacia fuera. Algunas proteinas la atraviesan creando canales
acuosos y poros
dioleoilfosfatidilcolina
16
La forma más común en que una droga puede cruzar la membrana celular es
por difusión pasiva
La forma más común en que una droga puede cruzar la membrana celular es
por difusión pasiva
17
La habilidad de una droga para cruzar la bicapa lipídica depende de su
solubilidad en lípidos y su peso molecular.
Las moléculas lipofílicas grandes difunden más lentamente que las pequeñas
Las especies iónicas con baja solubilidad en lípidos no pueden difundir a
través de la membrana.
Las moléculas pequeñas solubles en agua (PM 100-200) pueden cruzar la
membrana a través de poros acuosos.
La mayoría de las drogas tienen PM mayor
18
Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por
invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)
Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por
invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)
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Muchas moléculas grandes (hormonas) y partículas (virus) pueden entrar a la célula por
invaginación de la membrana (endocitosis) y salir por el proceso inverso (exocitosis)
De esta forma se puede incorporar material que no puede difundir pasivamente (muy
polar)
Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
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Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
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Muchas membranas tienen una maquinaria de transporte especializada que regula el
tráfico molecular de moléculas importantes
Involucra proteinas de membranas que unen la molécula sufren un cambio
conformacional y liberan la molécula del otro lado de la membrana
Este proceso ocurre con un gradiente de concentración como la difusión pasiva y
permite alcanzar el equilibrio más rápido
22
Este proceso ocurre con un gradiente de concentración como la difusión pasiva y
permite alcanzar el equilibrio más rápido
El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración
(transporte activo)
23
El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración
(transporte activo)
Se necesita una fuente de energía directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente
de concentración de otros soluto con transporte activo como Na+)
El proceso también puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración
(transporte activo)
Se necesita una fuente de energía directa (ATP) o indirecta (acoplamiento al gradiente
de concentración de otros soluto con transporte activo como Na+)
24
Principales rutas de administración
Efectos rápidos
Evita barreras naturales
Ruta intravenosa
Alcanza niveles terapéuticos
en forma instantánea
Ruta oral
La droga se absorbe en el
tracto gastrointestinal
La droga pasa al hígado (vena
porta) donde es sometida a
ataques químicos antes de
ingresar al torrente sanguíneo
La solución a inyectar debe ser
límpida, estéril y a un pH cercano
al del plasma (7,4)
Solo pueden administrarse
drogas solubles en agua
La absorción es máxima para las
formas no iónicas
Las drogas ácidas se absorben a
través del epitelio estomacal (pH
2-3)
Las drogas debilmente básicas se
absorben a través del epitelio del
intestino delgado (pH varía
progresivamente de 5 a 7).
Pequeños cambios en la formulación (excipiente, granulometría, secado, condiciones de
almacenamiento) o en el proceso de purificación final de una droga (solvente y
temperatura de cristalización, etc.) pueden afectar la liberación a partir del formulado
resultando en cambios en la biodisponibilidad.
La biodisponibilidad de una droga solo llega al 100% en la administración endovenosa
En la administración oral las principales causas de pérdidas durante la etapa de
absorción son metabolismo, degradación en el estómago y absorción insuficiente por
un tiempo de residencia corto en el tracto gastrointestinal
Dosis oral
Metabolismo
presistémico
Degradación
química en el
estómago
Tiempo de
absorción
insuficiente
Dosis
disponible
25
Fase farmacocinética
Convierte a las sustancias extrañas al
organismo (xenobióticas) en derivados
solubles en agua para facilitar su
eliminación urinaria
Metabolismo
Las reacciones metabólicas
ocurren principalmente en el
hígado pero otros organos
Generalmente produce disminución o
como los riñones, pulmones,
supresión de la actividad farmacológica etc, pueden producir
y de la toxicidad
transformaciones en las
drogas
También puede activar una droga o
generar intermediarios reactivos
(generalmente electrófilos) que inducen
mecanismos de toxicidad
Polaridad
Solubilidad en agua
BAJA
ALTA
Facilidad de excreción
El metabolismo de muchas drogas suele ocurrir en dos etapas
1. Introducción de un nuevo grupo funcional
2. Unión de una pequeña molécula endógena al nuevo grupo funcional
26
Algunas reacciones de la Fase 1
Algunas reacciones de la Fase 2:
glucuronidación, acetilación, metilación, sulfatos, conjugados con glicina
Sustratos: fenoles, alcoholes, ácidos carboxílicos, hidroxilaminas,
sulfonamidas
27
Principales órganos responsables del metabolismo y eliminación de drogas
Sitios de metabolismo:
pared intestinal
hígado
Sitios de eliminación:
riñón (comp. polares)
bilis, heces (comp. lipofílicos)
pulmón
28
Si existe una activación metabólica, drogas inactivas in vitro pueden
resultar activas in vivo
SO2NH2
N
H2N
inactiva in vitro
activa in vivo
N
sulfacrisoidina
(prontosil)
NH2
bioactivación
reducción
NH2
SO2NH2
activa in vitro
activa in vivo
H2N
NH2 H2N
El prontosil surgió
por casualidad y
condujo al
descubrimiento de
las sulfamidas
sulfanilamida
bioinactivación
acetilación
SO2NH2
inactiva in vitro
inactiva in vivo
AcNH
Fase farmacocinética
Una vez ejercido el efecto la droga y
sus metabolitos deben ser eliminados
Eliminación
Rutas principales: orina y heces
Ocasionalmente: pulmonar (aire
expirado), cutánea (sudor), oral (saliva)
Eliminación muy lenta ⇒
acumulación de la droga y
aparición de efectos tóxicos
Eliminación muy rápida ⇒
administraciones repetidas,
menor acceptabilidad por el
paciente
La cinética de eliminación generalmente es de primer orden (se caracteriza
por el tiempo de vida media, t1/2) si bien hay casos de orden cero (etanol)
Nivel en
sangre
Nivel en
sangre
orden 0
tiempo
orden 1
tiempo
29
Metabolismo muy rápido: droga poco eficiente
Metabolismo óptimo
30
Metabolismo lento: riesgo de toxicidad
Fase farmacodinámica: cuantifica y describe la respuesta del organismo a la droga
Es la de más interés en química medicinal porque involucra directamente la naturaleza
y calidad de la interacción droga-blanco biológico
A partir de un compuesto de acción débil y no selectiva, se busca maximizar la
potencia y minimizar los efectos adversos
Relaciones dosis-efecto
Proveen datos cuantitativos que describen la potencia de la droga comparada con
compuestos de referencia (se suele trabajar con órganos enteros)
Curvas dosis-respuesta
Al aumentar la concentración de la droga el efecto inicialmente aumenta pero luego
tiende a un valor tope de actividad máxima.
El gráfico de efecto vs. log (conc.)
es una curva sigmoidea. El punto
de inflexión corresponde a la
concentración que produce la
mitad del efecto máximo (CE50).
respuesta
100%
50%
CE50
log (dosis)
También son importantes el efecto
máximo alcanzable y la pendiente de la
curva
31
Fase farmacodinámica
Curvas de unión
Al trabajar con homogeneizados de tejidos, preparados parcialmente purificados,
enzimas o receptores puros, las curvas de unión responden a la ley de acción de
masas
Relaciona la unión (B) con la concentración del ligando y está caracterizada por la
afinidad (1/Kd) y la máxima unión (Bmax):
B = Bmax
C
C+Kd
Bmax: número total de sitios de unión por unidad de masa de preparación
Kd: constante de disociación, concentración de ligando a la cual están ocupados el
50% de los sitios de unión.
La respuesta biológica dependerá de la actividad intrínseca del ligando (la eficacia)
La farmacocinética y la farmacodinámica tratan de lograr regímenes
de dosis en que la acción terapéutica se produce con un mínimo de
efectos adversos
32
La bioactividad de una droga depende de:
Propiedades fisicoquímicas: solubilidad, pKa, ionización, etc
Propiedades químicas: efectos inductivos, potencial redox, tipos de
enlaces
Estructura espacial: distancias interatómicas, estereoquímica, etc
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Lipofilicidad
Coeficiente de partición = P =
[Droga]lípidos
[Droga]agua
> 0,01 indica
solubilidad
apreciable en
lípidos
Como modelo de fase lipídica se suele usar 1-octanol
Lipofilicidad
π = log P = log
[Droga]1-octanol
[Droga]agua
log P = 2 ideal para
cruzar la barrera
hematoencefálica
La lipofilicidad es una propiedad aditiva dentro de una serie de compuestos
relacionados y puede calcularse un valor por sustituyente (H tiene πX = 0)
πX = log PX - log PH
33
Lipofilicidad de algunos sustituyentes
X
πX
X
πX
t-Bu
1,98
H
0,00
Ph
1,96
CO2Me
-0,01
I
1,12
OMe
-0,02
Br
0,86
NO2
-0,28
Cl
0,71
CONH2
-1,49
SMe
0,61
Me
0,56
F
0,14
Influencia de propiedades fisicoquímicas
Ionización
Electrolitos fuertes: totalmente ionizados (sales inorgánicas, etc)
Electrolitos débiles: parcialmente ionizados (ácidos carboxílicos, etc)
No electrolitos: solubles en agua y no iónicos (azúcares, etanol, etc)
La mayoría de las drogas en uso son electrolitos débiles:
La porción ionizada es soluble en agua y la no ionizada es soluble en lípidos. La
relación entre ellas depende del pKa y del pH
AH
B + H+
A- + H +
pKa = pH + CNI/CI
BH+
pKa = pH + CI/CNI
34
Si hay muchos grupos polares no iónicos:
O
H
N
Et
Et
O
O
H
N
NH
O
NH
O
H
N
O
Et
NH
O
barbital
pKa 7,8
P = 0,7
secobarbital
pKa 7,9
P = 23
S
O
pentotal
pKa 7,6
P > 100
la forma no ionizada es
poco soluble en lípidos
Si hay una parte hidrocarbonada importante:
OR
O
HO
OH
Solubilidad en agua:
R = H insoluble
R= COCH2CH2CO2H 1 mg/ml
R= COCH2CH2CO2Na 200 mg/ml
O
la forma ionizada es
parcialmente soluble en
lípidos
La variación del grado de ionización con el pH es determinante en la absorción
de drogas tomadas por vía oral
% absorción
pKa
pH = 1
pH = 8,0 - 8,3
H
CO2H
Acidos
O
N
S
OCOCH3
Aspirina
3,5
61
13
Pentotal
7,6
46
34
4,6
6
56
NH
O
Bases
Anilina
Quinina
8,4
0
18
HO
N
NH2
MeO
N
35
Absorción en el tracto gastrointestinal
120 m2
0,5-3,5 h
3-4 h
0,3 m2
bases
0,1 m2
1-3 días
ácidos
estómago
pH
yeyuno
ileum
colon
1,4-2,1
4,4-6,6
6,8-8,0
5-8
ayuno
3–7
5,2-6,2
6,8-8,0
5-8
alimentado
La aspirina se absorberá mayoritariamente en el estómago
La quinina solo se absorberá en el intestino
Una vez que la droga llega al sitio de acción:
Si la forma ionizada es bioactiva: > ionización ⇒ > actividad
Si la forma no ionizada es bioactiva: > ionización ⇒ < actividad
Sulfonamidas (pKa 6 a 8) tienen máxima acción antibacteriana al pH en que están
50% ionizadas:
Forma no ionizada (liposoluble) cruza la membrana y entra en la bacteria
Forma aniónica (una vez dentro) es bacteriostática
S
H2N
SO2NH2
H2N
SO2NH
N
36
Influencia de propiedades químicas
Efectos electrónicos
Importantes en drogas que deben reaccionar quimicamente con el blanco o que
presentan interacciones de tipo electrostático
Cl
Cl
H 2N
N
es 10 veces más citotóxico que
Cl
Cl
electrodonor
N
Cl
electroatractor
Mecanismo de alquilación de "mostazas nitrogenadas"
Cl
R N
Nu1
Nu1
R N
R N
Cl
Cl
Cl
Nu1
Nu1
R N
R N
Nu2
Nu2
El efecto anestésico local de la novocaina y compuestos relacionados depende del
grado de polarización del carbonilo
H2N
+
OCH2CH2NEt2
H2N
OCH2CH2NEt2
O-
O
ν(C=O)
CE50
EtO-
1708
0,012
MeO-
1708
0,060
H2N-
1711
0,075
HO-
1714
0,125
H-
1727
0,600
O2N
1731
0,740
Sustituyente para
37
Interacciones droga - blanco
Interacciones covalentes:
solo son útiles cuando se busca elevada
citotoxicidad. Generan alta toxicidad, efectos
prolongados y difcultades para controlarlas desde el
punto de vista clínico ya que son irreversibles
Interacciones no covalentes: son las preferidas y dominan en la mayoría de los
casos las interacciones entre drogas y sus
receptores
La energía de interacción intermolecular comprende:
Atracción electrostática:
entre iones, entre dipolos o ion-dipolo
Energía de polarización:
debida a redistribución de cargas que genera
dipolos inducidos cuando se acercan dos
moléculas (ion -dipolo inducido o dipolo-dipolo
inducido)
Energía de transferencia
de carga:
Por interacción de un donor rico en electrones
y un aceptor deficiente en electrones
Energía de intercambio:
Término repulsivo originado en la repulsión
entre electrones con igual spin
Energía de dispersión:
Atracción entre moléculas polarizables (fuerzas
de London o Van der Waals)
38
Las interacciones predominantes en los sistemas biológicos son:
uniones electrostáticas
uniones por puente de hidrógeno
interacciones de Van der Waals
interacciones de transferencia de carga
efecto hidrofóbico
Las interacciones intermoleculares en general están afectadas por un cambio
entrópico desfavorable debido a la menor movilidad de las moléculas
interactuantes. En muchos procesos biológicos domina el control entrópico
El efecto hidrofóbico no es una "unión" no covalente sino un efecto entrópico
A mayor superficie no polar de soluto expuesta al agua, menor entropía
Para aumentar la entropía neta los solutos no polares tienden a agregarse
disminuyendo su superficie expuesta al agua
Algunas drogas son estructuralmente no específicas:
pequeños cambios estructurales no alteran la actividad (anestésicos
inhalables cuya actividad depende de la relación entre Pvapor y Pparcial)
La mayoría de las drogas tienen especificidad estructural:
deben tener una cierta complementariedad con su receptor para unirse con
buena afinidad.
la estereoquímica y la conformación juegan un rol importante en la acción
biológica
39
Muchos ligandos y receptores proteínicos tienen distancias características entre
grupos funcionales que guardan complementariedad
Los efectos de las drogas resultan de la interacción con macromoléculas que
normalmente sirven como blancos naturales para ligandos regulatorios
endógenos del organismo
Esas macromoléculas son generalmente proteinas denominadas sustancias
receptoras o receptores
Los ligandos suelen ser moléculas que llevan información de una célula a
otra (hormonas, neurotransmisores) actuando sobre receptores específicos
en la membrana
Las enzimas de caminos metabólicos o regulatorios críticos de la célula
también son receptores de muchas drogas que interactúan con los sustratos
endógenos inhibiendo el ciclo catalítico
Los ácidos nucléicos también son receptores de drogas (antitumorales)
40
La activación del receptor desencadena una serie de eventos que dependen del
tipo de receptor y del tipo de célula
L1
Sustrato
Droga
R1
Droga
E1
E2
E3
En
n respuestas bioquímicas
R2
Respuesta
celular
L2
Dominio
extracelular
Dominio
de unión
Dominio generador de efecto
CELULA
agonista:
Respuesta
Fisiológica
TEJIDO
ORGANO
los eventos generados por la droga son idénticos a los del ligando endógeno
antagonista: La droga no tiene actividad intrínseca (no desencadena la serie de eventos)
pero bloquea la acción del ligando endógeno
41