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Lípidos: metabolismo
Digestión, absorción y transporte
Experimento de Knoop
Activación y transporte a membrana mitocondrial
Beta oxidación mitocondrial y peroxisomal
Cuerpos cetónicos
Biosíntesis de ácidos grasos
Regulación del metabolismo
Lípidos: Digestión, absorción y transporte
Los triglicéridos constituyen el 90% de los lípidos
de la dieta.
Principal fuente de energía metabólica en animales
Rinde casi el doble de energia que la oxidación de
la glucosa
La digestión se produce en la interfase lípido-agua
Las sales biliares (detergentes) ayudan en la
digestión, porque ayudan a formar la emulsión
Enzimas: triacilglicerol lipasa o lipasa pancreática
y colipasa
La colipasa aumenta la actividad de la lipasa en un
complejo 1:1 en presencia de sales biliares y
fosfatidil colina
Lípidos: Digestión, absorción y transporte
La fosfolipasa A2 degrada los fosfolípidos dando origen a los lisofosfolípidos
(detergentes)
El mecanismo de acción
no requiere de la interfaz
porque la enzima tiene un
bolsillo hidrofóbico, pero
sí de un ión Ca que
estabiliza el
intermediario
Lípidos: Digestión, absorción y transporte
Las micelas formadas por las sales biliares toman los
componentes no polares de la digestión de los lípidos.
Facilita la absorción de los lípidos y vitaminas
liposolubles por la pared intestinal
Dentro de la célula intestinal se unen a I-FABP
Allí se convierten en triacilgliceroles, que luego se
empaquetan en los quilomicrones y transportados, así
como los sintetizados en el hígado se transportan por
VLDL.
Estos se degradan a ácidos grados libres y glicerol en los
capilares del tejido adiposo y músculo esquelético.
La movilización de triacilgliceroles implica la
degradación en ácidos grasos libres que se transportan en
el flujo sanguíneo vía la albúmina.
Lípidos: Oxidación Experimento de Knoop
Experimento de 1904. Alimentación de perros con ácidos grasos que tenían en
el átomo ω, un anillo de benceno y aisló de la orina el residuo metabólico.
Los alimentados con ácidos grasos de cadena impar excretaban ácido hipúrico.
Mientras que los que consumían ácidos grasos de cadena par excretaban ácido
fenilacetúrico.
Knoop dedujo que debía oxidarse el carbono β
Lípidos: Activación de ácidos grasos
Participan al menos tres acil CoA
sintasas citoplasmáticas que difieren en
sus especificidades de largo de cadena
del ácido graso.
Lípidos: Transporte a través de la membrana mitocondrial
La oxidación ocurre en mitocondrias (Kennedy and Lehninger, 1950)
Involucra cuatro reacciones:
1-el grupo acilo se transfiere a la carnitina citoplasmática, libera CoA.
2-la acil-carnitina se transfiere a la matriz mitocondrial
3-el grupo acilo se transfiere a una CoA mitocondrial, se libera carnitina
4-la carnitina se transfiere al citosol and so on
Lípidos: β-oxidación mitocondrial
La β-oxidación involucra cuatro
reacciones:
1-formación de doble enlace α,β por
la flavo enzima AD (deshidrogenada)
2-hidratación del enlace doble por la
EH (hidratasa)
3-deshidrogenación NAD dependiente
por la HAD (deshidrogenasa)
4-Ruptura del enlace α-β, por la CAT,
libera Acetil CoA y un nuevo acilCoA con dos carbonos menos que reentra en el proceso.
Tanto el NAD como el FAD son
regenerados por la cadena de
electrones produciendo ATP
Lípidos: β-oxidación mitocondrial de insaturados
Presentan tres problemas y tres soluciones
1-conversión del enlace β,γ (no es sustrato de la EH) por uno α,β (sí lo es)
por una isomerasa.
2-reducción del doble enlace (no es sustrato de la HAD) por una reductasa
3-conversión de un doble enlace en un C impar por otra isomerasa.
Para los ácidos grasos de cadena impar, queda un propionil-CoA que es
convertido a succinil-CoA por tres enzimas y entra en el TCA. Esto requiere
biotina y vitamina B12
Lípidos: β-oxidación peroxisomal
Tiene por objeto acortar los ácidos grasos de cadena muy larga
(más de 22), para luego ser transportados y oxidados en la
mitocondria.
En levaduras y plantas, la β-oxidación se produce con exclusividad
en los peroxisomas.
El transporte de los acil-grasos a los peroxisomas no requiere
carnitina ni deben acilarse previamente. Proteína ALD
(adrenoleucodistrofia). La acilación es peroximal.
Difiere de la mitocondrial en que la primera reacción es una
oxidación directa y produce peróxido de hidrógeno (H2O2), que es
eliminado por la catalasa (alta actividad en los peroxisomas). El
resto es similar, aunque las enzimas no son equivalentes. La tiolasa
es casi inactiva con los Acil-CoA de cadena corta, de modo que la
oxidación peroxisómica es siempre incompleta
Lípidos: Cuerpos cetónicos
En las mitocondrias del hígado, una porción del acetil-CoA, en vez
de entrar en el TCA, forma acetoacetato y D-β-hidroxibutirato,
denominados cuerpos cetónicos (cetogénesis). El hígado no los
puede degradar (porque carece de una enzima) y se transportan por
la sangre.
Lípidos: Cuerpos cetónicos
Estos sirven como combusitble para el
corazón y el músculo esquelético, o en ayuno
prolongado, para el cerebro (los ácidos grasos
no pueden pasar la barrera hematoencefálica).
En los tejidos destino se convierten a acetilCoA.
En el ayuno nocturno, la disminución de
insulina impide que los músculos absorban
glucosa, los músculos cambian su
metabolismo para oxidar ácidos grasos, pero
el cerebro no.
Lípidos: digestión y β-oxidación
dieta
Triglicéridos y
fosfolípidos
hígado
Cerebro en ayuno
Cuerpos cetónicos
β-oxidación
Tejidos periféricos
Lipasa
pancreática y
fosfolipasa
Ácidos grasos
Acil CoA
CO2
Acil Carnitina
Acil CoA
triglicéridos
Sales biliares
intestino
Ac
grasos
quilomicrones
Ácidos grasos
triglicéridos
albúmina
Tejido
adiposo
Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos
Se produce por condensación de unidades de dos carbonos. Precursor, acetil-CoA.
Ocurre principalmente en el citoplasma (aunque en mitocondrias y en plástidos también
ocurre) y es la inversa de la β-oxidación. Descubierta en 1945 a 1958 por marcación
isotópica.
Utiliza la ACP además de la CoA. Contiene un grupo fosfopanteteína que esterifica los
grupos acilos a través de un residuo Ser. Utiliza NADP/NADPH. El malonyl CoA es
el dador de C2 e inhibe la entrada de acil-CoA a la mitocondria, inhibiendo la βoxidación.
Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos
Transporte de acetil-CoA
mitocondrial al citosol
Cuando la necesidad de síntesis de
ATP es baja, el acetil-CoA no se usa
en el ciclo del TCA y se transporta al
citosol por medio del sistema de
transporte de tricarboxilato.Allí sirve
como precursor de la síntesis de
ácidos grasos.
Ocurre en dieta calórica, alta insulina
en sangre.
Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos
Formación de malonyl-CoA por la Acetil-CoA carboxilasa (ACC)
Es el paso limitante y uno de los sitios de regulacion de la biosíntesis. La enzima
contiene biotina para activar un CO2.
En mamíferos y aves la enzima es activada por
insulina y desactivada por glucagón y adrenalina,
por medio de una fosforilación dependiente de
cAMP. La defosforilación (activación) propicia la
polimerización de la enzima. El citrato estimula la
enzima y el palmitoil-CoA inhibe (negative
feedback).
Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos
Acido graso sintasa (FAS)
Enzima multifuncional, las de eucariotas
superiores derivaría de siete enzimas más
pequeñas que existen en procariotas.
1-transferencia del acetilo del acetil-CoA a la
ACP, para formar acetil-ACP por la MAT
2-Carga de la KS en un residuo de Cys.
3-formación de malonyl-ACP por la MAT
4-condensación que involucra una
descarboxilación, y transferencia del grupo
acetilo al malonyl-ACP, formando acetoacetilACP.
5-Reducción, deshidratación y reducción para
formar butiryl-ACP.
6-repetición por carga del butiryl a la KS y
ataque de un nuevo malonyl-ACP
Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos
En humanos con una
dieta occidental, la
FAS está casi
inactiva y casi no hay
síntesis de novo de
ác. grasos pero FAS
se sobreexpresa en
células cancerosas y
su nivel de expresión
ha sido
correlacionado con la
presencia de tumores
malignos. Se
cristalizó en el 2008
y hay interés en usar
inhibidores como
drogas contra el
cancer.
Lípidos: Biosíntesis de Ácidos Grasos
El principal producto de la biosíntesis es el ácido palmítico de 16 C (16:0). Luego
puede elongarse e insaturarse. Esto ocurre tanto en la mitocondria como en el
retículo endoplasmático.
La desaturación involucra una pequeña cadena de electrones no asociado a
fosforilación. Como los mamíferos contienen sólo 4 desaturasas, no pueden
desaturar más allá del C9, por lo tanto éstos son esenciales –a través de la dieta –
Ácido linoleico: Presente en aceites vegetales. Precursor de prostaglandinas.
Animales alimentados sin, contraen enfermedades de la piel y poco crecimiento
Acido α-linolénico (ω-3 poliinsaturado), presente en los aceites de pescado,.
Importante precursor para las funciones cognitivas, visión y enfermedad
cardiovascular. La deficiencia se asocia con pérdida de memoria.
Lípidos: Regulación del metabolismo
Ajuste del metabolismo de acuerdo a la demanda
La sangre transporta todos los metabolitos responsables de la producción de
energía
Las células α pancreáticas reaccionan a la baja de glucosa secretando glucagón, el
que propicia la degradación del glucógeno, la β-oxidación de ácidos grasos por
activación de la TAG lipasa e inhibe la ACC-inhibe la sintesis de ácidos grasos.
Las β responden a la alta glucosa mediante la secreción de insulina, que promueve
la entrada de glucosa a la célula, la síntesis de glucógeno, la inactivación de la
TAG-lipasa -menos ácidos grasos para la β-oxidación- y la defosforilación de la
ACC, que estimula la síntesis de ácidos grasos. Estas regulaciones pueden ser
alostéricas o por variación de los niveles de proteínas.
A su vez, la MAPK es activada por AMP. Cuando los niveles de ATP son altos
(reposo), la MAPK está inhibida, no puede fosforilar a la ACC, por lo tanto se
sintetizan ácidos grasos y malonyl-ACP que inhibe la entrada a la β-oxidación. En
el ejercicio, aumenta el AMP, se activa MAPK, se inactiva ACC por fosforilación,
no se pueden sintetizar ácidos grados y se activa la β-oxidación.
Lípidos: Regulación del metabolismo
glucosa
glucagón
glucosa
insulina
glucagón
El ejercicio
disminuye la
concentración de
glucosa en sangre
insulina
Lípidos: Regulación del metabolismo
Lípidos: Biosíntesis del colesterol y regulación
Todos los átomos de carbono derivan del acetato que se convierte
primero a unidades de isopreno (de 5 carbonos), luego a escualeno
(condensación de 6 isoprenos) y posterior ciclación para formar el núcleo
de colesterol de cuatro anillos, llamado lanosterol. Luego por
modificaciones se forma en la membrana el colesterol.
Del colesterol se forman las sales biliares (para la digestión y única vía
de excreción de colesterol) o ésteres de colesterol que se liberan al
torrente sanguineo unido a lipoproteínas VLDL y LDL que son captados
luego por otras células.
Derivan del colesterol las 5 clases de hormonas esteroideas: progestinas,
glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos y estrógenos que se
sintetizan en la corteza suprarrenal y las dos últimas secretadas por las
gónadas.