Download 1.12. Metabolismo lipídico tisular

1.12. Metabolismo lipídico tisular
Antonio Sánchez Pozo María de los Ángeles Ortega de la Torre
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
1. Introducción
2. Panorámica del metabolismo lipídico
3. Metabolismo de los triglicéridos
3.1. Metabolismo intestinal y hepático
3.2. Metabolismo plasmático
3.3. Metabolismo en el tejido adiposo
3.4. Regulación del metabolismo en el tejido adiposo
3.5. Metabolismo del tejido adiposo marrón
3.6. Alteraciones del metabolismo de triglicéridos: obesidad
4. Metabolismo de ácidos grasos
4.1. Oxidación mitocondrial de ácidos grasos
4.2. Oxidación microsomal
4.3. Oxidación en los peroxisomas
4.4. Metabolismo de cuerpos cetónicos
4.5. Síntesis de ácidos grasos
4.6. Regulación del metabolismo de ácidos grasos
5. Metabolismo de fosfolípidos, esfingolípidos
y otros lípidos de membrana
5.1. Biosíntesis de fosfolípidos, plasmalógenos y esfingolípidos
5.2. Degradación de lípidos de membrana en los lisosomas
6. Metabolismo del colesterol
6.1. Síntesis de colesterol
6.2. Transformación en sales biliares
6.3. Transformación en hormonas esteroideas
7. Resumen
8. Bibliografía
9. Enlaces web
Objetivos
n Identificar los procesos metabólicos de los lípidos que tienen lugar en los diferentes tejidos y sus interrelaciones.
n Explicar el significado, características y control de los procesos de almacenamiento y movilización de
triglicéridos en el tejido adiposo.
n Explicar el papel del tejido adiposo marrón.
n Describir los procesos mediante los cuales se utilizan los ácidos grasos para obtener energía y explicar el papel
de las mitocondrias y los peroxisomas.
n Explicar el origen, destino y papel de los cuerpos cetónicos.
n Describir los procesos de síntesis de ácidos grasos y su regulación, así como las limitaciones de los mismos.
n Describir los procesos de síntesis de los lípidos de membrana y su degradación, así como explicar el papel de
los lisosomas.
n Describir las transformaciones del colesterol en sales biliares y hormonas derivadas y los factores que
las regulan.
n Explicar el origen de la obesidad y de otras patologías, así como el significado de las determinaciones analíticas.
n Explicar el efecto de nutrientes específicos sobre el metabolismo de los lípidos.
1. Introducción
E
l conocimiento de los procesos de síntesis y degradación de lípidos es un
Capítulo de gran interés en la nutrición y en la clínica. El metabolismo de los
triglicéridos y su relación con la obesidad, así como el metabolismo del colesterol y su relación con la aterosclerosis, son dos aspectos de enorme preocupación
social que pueden, en buena medida, controlarse nutricionalmente.
Tras ellos, existe toda una serie de aspectos metabólicos relativos a otros lípidos
de enorme interés, aunque eclipsados por los primeros. Así, por ejemplo, el metabolismo de los ácidos grasos ofrece también buenas oportunidades de intervención
nutricional, ante carencias de elementos clave como la carnitina, los ácidos grasos
esenciales, etc. El panorama se amplía si se fija la atención en los peroxisomas y en
el metabolismo de ácidos grasos raros, pero presentes en la dieta.
Hay más aspectos de interés. Si uno se fija en los cuerpos cetónicos, éstos sirven
como combustibles alternativos en situaciones especiales, aunque se relacionen
más frecuentemente con estados de acidosis metabólica.
El estudio de la síntesis y degradación de fosfolípidos y esfingolípidos, aunque más
complejo, resulta muy interesante para conocer mejor el papel de los lisosomas, implicados también en el metabolismo de las lipoproteínas. Es también de gran valor
para el área de la nutrición del neonato, con relación a, por ejemplo, la formación
de surfactante pulmonar o el desarrollo neurológico.
Finalmente, el estudio de las transformaciones del colesterol en sales biliares y en
derivados hormonales conforma un Capítulo del máximo interés tanto en nutrición
como, fundamentalmente, en clínica.
En este Capítulo se presenta una visión resumida del metabolismo de todos estos
lípidos y de los tejidos en los que ocurren. Se ha separado del metabolismo de las
lipoproteínas (ver Capítulo 1.11), aunque algunos aspectos podrían contemplarse en
cualquiera de los dos capítulos. En cada uno de los dos capítulo se han enfatizado
aquellos detalles que se considera relevantes para su mejor comprensión.
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Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
Figura 1. Panorama del metabolismo lipídico. AG: ácidos grasos; TG: triglicéridos; TAB: tejido adiposo blanco; Col: colesterol;
CC: cuerpos cetónicos.
2. Panorámica del
metabolismo lipídico
En la Figura 1 se muestra una visión panorámica de los aspectos metabólicos de mayor relevancia y los tejidos en los que ocurren. La primera
impresión a la vista del esquema es de complejidad, pero se simplifica si se consideran tres grandes
bloques: el energético, el estructural y el funcional.
Por lo que respecta al bloque energético,
los elementos clave son los ácidos grasos. Los ácidos grasos son usados para obtener energía en la
mayoría de los tejidos (principalmente, por el músculo), aunque hay excepciones como los eritrocitos. En el caso del cerebro no se usan tampoco los
ácidos grasos, aunque se pueden usar los cuerpos
cetónicos derivados de los ácidos grasos, en circunstancias especiales, como se verá más adelante.
Los ácidos grasos no consumidos o el exceso de
azúcares se almacenan en el tejido adiposo como
ésteres de ácidos grasos, esto es, como triglicéridos. En el primer caso, directamente; en el segundo,
previa transformación de los azúcares en ácidos
grasos. El resultado es la conservación del exce-
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so de energía. Como se describe más adelante, el
tejido adiposo es el almacén energético del organismo, frente al de glucógeno de menor cuantía. En
todo caso, es importante recordar que la transformación de ácidos grasos en azúcares no es posible.
Este hecho se debe a que los carbonos procedentes de los ácidos grasos se pierden como CO2 en
el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.
El bloque estructural se refiere básicamente a la formación de membranas. Los ácidos grasos,
junto con alcoholes diversos, forman en los distintos tejidos fosfolípidos y otros lípidos de membrana según sus necesidades. Mención aparte requiere
el colesterol. Es aportado a los tejidos por el hígado, aunque se puede sintetizar en cualquier tejido.
El bloque funcional se refiere básicamente
a las transformaciones del colesterol en sales biliares, que actúan emulsionando la grasa para su absorción, y los derivados hormonales. Entre estos
últimos, los más significativos son las hormonas de
las glándulas suprarrenales (cortisol y aldosterona)
y las hormonas sexuales producidas en las gónadas
(ver Capítulo 1.4), aunque no se debe olvidar la vitamina D (ver Capítulo 1.24).
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Figura 2. Biosíntesis de lípidos de membrana. Se han incluido los triglicéridos, aunque no son genuinamente lípidos
constitutivos de membrana. Se han destacado con flechas naranjas las fuentes de origen dietético. CDP: citidina difosfato; CTP:
citidina trifosfato; DAG: diacilglicerol; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; UDP: uridina difosfato; PLP: piridoxal fosfato; Fos-colina:
fosfatidil colina.
En el esquema de la Figura 1 puede observarse la existencia de varias interrelaciones metabólicas entre los distintos tejidos, y se deduce que el
hígado juega un papel central. Como se indica, es
el lugar principal de síntesis de colesterol, el único
que forma cuerpos cetónicos y sales biliares y, aunque no se indica, es el lugar donde se forman más
ácidos grasos.
Los aspectos relacionados con los movimientos
de lípidos entre tejidos se estudian en el Capítulo
1.11, aunque, como puede observarse, no pueden
separarse totalmente del metabolismo tisular.
3. Metabolismo
de los triglicéridos
La mayor parte de los ácidos grasos del cuerpo humano se encuentra en forma de triglicéridos.
Los triglicéridos, también llamados grasas neutras,
son ésteres de glicerol sin carga eléctrica, y su función es actuar como depósitos de energía altamen-
te concentrada. En los triglicéridos, los tres grupos hidroxilo del glicerol están esterificados con
un ácido graso.
La distribución y composición de los ácidos grasos que ocupan las diferentes posiciones del glicerol en un momento dado, depende de muchos
factores, entre los que se encuentran la dieta y la
localización anatómica del triglicérido.
La síntesis de triglicéridos tiene lugar fundamentalmente en el intestino, hígado y tejido adiposo. En
todos los tejidos, el punto de partida para la síntesis es el ácido fosfatídico, un intermediario metabólico originado de la unión del glicerol-fosfato con
un ácido graso. El ácido fosfatídico, por la acción de
la sintetasa, pierde el fosfato e incorpora otros ácidos grasos para originar diacilgliceroles o triacilgliceroles (triglicéridos) (Figura 2).
El intestino y el hígado sintetizan triglicéridos
para la exportación a otros tejidos, mientras que
el tejido adiposo sintetiza triglicéridos como almacén. Por tanto, los triglicéridos que se encuentran
en el plasma proceden tanto del hígado como del
intestino y nunca del tejido adiposo.
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Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
Figura 3. Metabolismo de lípidos en el tejido adiposo. TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; AGL: ácidos
grasos libres; CoA: coenzima A.
3.1. Metabolismo
intestinal y hepático
En el intestino tiene lugar la síntesis de triglicéridos a partir de los ácidos grasos procedentes de la
hidrólisis de los triglicéridos ingeridos. Así, los triglicéridos de la dieta se separan en el lumen intestinal en sus componentes para volverse a unir en
el enterocito. No es un gasto inútil -como podría
pensarse a primera vista-, ya que los triglicéridos
no pueden absorberse mientras que los ácidos grasos y el glicerol sí. En otras palabras, la hidrólisis y
posterior resíntesis de los triglicéridos hace posible su absorción (ver Capítulo 1.8).
En el hígado tiene lugar la síntesis de triglicéridos a partir de los ácidos grasos sintetizados de novo. En gran medida, la síntesis tiene lugar a partir
de intermediarios del metabolismo de los glúcidos
(ver Capítulo 1.9). Así, el exceso de glucosa que se
produce tras la comida se utiliza para la síntesis de
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triglicéridos, que se exportan para su uso por los
tejidos periféricos.
3.2. Metabolismo plasmático
Los triglicéridos son rápidamente eliminados de la
circulación por la acción de la lipoproteína lipasa de
los endotelios vasculares (ver Capítulo 1.11). La lipoproteína lipasa cataliza la degradación del triglicérido
de forma progresiva, pasando por intermediarios de
diacilglicerol y monoacilglicerol, transformándolo finalmente en ácidos grasos libres y glicerol. Algunos
de los ácidos grasos quedan en la circulación, donde
se transportarán unidos a albúmina, pero la mayoría
son incorporados a los tejidos (Figura 3).
La velocidad de eliminación de los triglicéridos
plasmáticos oscila desde unos minutos en animales pequeños (rata) a menos de una hora en humanos, y en experimentos de administración intrave-
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nosa de lípidos marcados se ha comprobado que
sus ácidos grasos se distribuyen en un 80% en el
tejido adiposo, corazón y músculo, y el 20% restante en el hígado.
3.3. Metabolismo
en el tejido adiposo
En los mamíferos, el centro principal de acumulación de triglicéridos es el citoplasma de las células adiposas (células grasas o adipocitos). En ellas,
las gotitas de triglicérido se unen para formar un
gran glóbulo que puede ocupar casi todo el volumen celular. Las células adiposas están especializadas en la síntesis y almacenamiento de triglicéridos
y en su hidrólisis y movilización como moléculas
combustibles que serán transportadas por la sangre a otros tejidos.
El tamaño de los depósitos de grasa varía, pero
en los individuos no obesos constituye cerca del
10% del peso corporal, y no son masas inertes, sino tejidos dinámicos, que experimentan una continua degradación y resíntesis. En esos depósitos de
grasas neutras, la glucosa es transformada en ácidos grasos, que serán utilizados para la síntesis de
triglicéridos. Estas grasas también pueden ser degradadas (lipólisis), liberándose ácidos grasos libres
que pasarán a la circulación.
La naturaleza hidrófoba de los triglicéridos y su
estado altamente reducido los hacen compuestos eficientes para el almacenamiento de energía,
en comparación con otras moléculas como el glucógeno. Los triglicéridos son depósitos de energía
metabólica muy concentrada, puesto que están en
forma reducida y anhidra. El rendimiento de la oxidación completa de sus ácidos grasos es de alrededor de 9 kcal/g, a diferencia de las aproximadamente 4 kcal/g que se obtienen de los hidratos de
carbono y las proteínas. La base de esta gran diferencia en la liberación de calorías es que los ácidos
grasos están más fuertemente reducidos.
Además, los triglicéridos son muy apolares y
por ello se almacenan en una forma casi anhidra,
mientras que las proteínas y los hidratos de carbono son mucho más polares y, por tanto, están hidratados en mayor grado. De hecho, 1 gramo de
glucógeno seco retiene alrededor de 2 gramos de
agua. En consecuencia, 1 gramo de grasa prácticamente anhidra acumula más de 6 veces más ener-
gía que 1 gramo de glucógeno hidratado, y por esta razón los triglicéridos fueron seleccionados en
lugar del glucógeno durante la evolución como el
principal reservorio de energía.
De esta forma, si se considera un hombre de 70
kg de peso, la reserva de energía en forma de triglicéridos constituye alrededor de 11 kg de su peso corporal total. Si esta cantidad de energía fuera almacenada como glucógeno, el peso del cuerpo
sería 55 kg mayor. Además, se estima que las reservas de combustible son de 100.000 kcal en los
triglicéridos, 25.000 kcal en las proteínas (localizadas principalmente en el músculo), 600 kcal en el
glucógeno y 40 kcal en glucosa. Ello representaría
una cantidad escasamente suficiente para mantener las funciones corporales durante 24 horas de
ayuno, si sólo se contase con la energía obtenida a
partir de los glúcidos como glucógeno hepático y
muscular. En cambio, la reserva normal de grasa suministra energía suficiente para sobrevivir durante
varias semanas de ayuno.
En el tejido adiposo, los triglicéridos son sintetizados a partir de acil-CoA, y glicerol-3-fosfato (Figura 3). Dado que la enzima glicerol kinasa
se expresa en poca cantidad en el tejido adiposo,
el glicerol directamente obtenido en la lipólisis no
puede ser usado en la esterificación para la formación de triglicéridos. El aporte del glicerol-3-fosfato se realiza a través de la vía de glucólisis, gracias
al aporte de glucosa, que es transportada al interior del tejido. La glucosa incorporada al tejido adiposo puede seguir varias vías: oxidación a CO2 a
través del ciclo del ácido cítrico, oxidación en la vía
de las pentosas-fosfato, conversión a ácidos grasos
de cadena larga, y formación de acilglicerol a partir
del glicerol-3-fosfato.
Los ácidos grasos liberados en la lipólisis, los de
nueva síntesis y los incorporados al tejido pueden
ser reutilizados en el tejido adiposo mediante su
conversión a acil-CoA por acción de la acil-CoA
sintetasa, y esterificados con el glicerol-3-fosfato
para formar triglicéridos, estableciéndose así un
continuo ciclo de lipólisis y de reesterificación en
el tejido adiposo.
En el tejido adiposo, los triglicéridos son hidrolizados hasta ácidos grasos y glicerol (Figura 3).
El primer paso para la utilización de la grasa como
fuente de energía implica la hidrólisis del triglicérido por la llamada lipasa sensible a hormonas, liberándose ácidos grasos libres y glicerol. Esta lipasa
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Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
Figura 4. Regulación de la lipasa sensible a hormonas. ACTH: hormona adrenocorticotropa;TSH: tirotropina; PPi: pirofosfato.
es diferente de la lipoproteína lipasa encargada de
catalizar la hidrólisis de los triglicéridos antes de su
incorporación a los tejidos.
El glicerol formado en la lipólisis no puede ser
utilizado en el tejido adiposo, por carecer éste de
la enzima glicerol kinasa, por lo que difundirá hacia el plasma, y será transportado a otros tejidos
donde pueda ser usado. En los tejidos que dispongan de las enzimas necesarias, como es el caso del
hígado, el glicerol se fosforila y oxida a dihidroxiacetona fosfato, que a su vez se isomeriza a gliceraldehído-3-fosfato. Este compuesto intermediario
se halla tanto en la vía glicolítica como en la gluconeogénica.
Los ácidos grasos liberados por el tejido adiposo en la lipólisis pueden ser utilizados por el mismo tejido como fuente de energía. Dichos ácidos
grasos también pueden ser reesterificados para la
obtención de nuevos triglicéridos, o bien pueden
acumularse y difundir al plasma, unidos a albúmina,
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para actuar como fuente de energía en otros muchos tejidos.
3.4. Regulación del metabolismo
en el tejido adiposo
El aporte de ácidos grasos libres a los tejidos
como consecuencia de la hidrólisis de triglicéridos
está regulado por dos lipasas: la lipoproteína lipasa
y la lipasa sensible a hormonas.
La lipoproteína lipasa de la superficie de los capilares hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones y de las VLDL, produciendo glicerol y ácidos
grasos libres que pueden ser reensamblados en
nuevos triglicéridos en las células adiposas. La lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo cataliza
el desdoblamiento de los triglicéridos almacenados
en glicerol y ácidos grasos, que pueden pasar posteriormente a la circulación (Figura 3).
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La enzima responde a numerosas señales (Figura 4). La insulina produce su inactivación por
defosforilación. Por el contrario, la activación se
produce por diversas señales que conducen a un
aumento de AMPc. Las más importantes son las
catecolaminas, la hormona del crecimiento, la serotonina y el glucagón. Se puede decir que la enzima se activa cuando el organismo necesita o cree
que va a necesitar combustibles energéticos y se
inactiva cuando le consta que tiene combustibles
suficientes.
La lipasa sensible a hormonas es convertida de
una forma inactiva (forma b) en activa (forma a)
por el AMPc mediante una proteína kinasa que
es dependiente de AMPc. La adrenalina, noradrenalina, glucagón, la hormona adenocorticotrópica
(ACTH) y la hormona estimulante tiroidea (TSH)
producen lipólisis, ya que son capaces de estimular
la adenilato ciclasa de las células adiposas mediante la activación de sus receptores.
El nivel incrementado de AMPc, que se puede
considerar como un mensajero en la regulación de
la lipólisis en las células adiposas, estimula entonces a la proteína kinasa dependiente de AMPc, la
cual activa a la lipasa sensible a hormonas por fosforilación. La liberación de noradrenalina en el tejido adiposo, además, tiene especial importancia en
la movilización de los ácidos grasos.
La serotonina, vasopresina, la hormona de crecimiento y la hormona tiroidea también incrementan la lipólisis por medio del AMPc. Los glucocorticoides también incrementan la lipólisis, pero
por una vía independiente del AMPc, que puede
ser inhibida por la insulina, ejerciendo una acción
directa sobre la actividad de la lipasa sensible a las
hormonas.
Otras hormonas, por el contrario, inhiben la lipólisis. Así, por ejemplo, la insulina, la prostaglandina E y el ácido nicotínico disminuyen la actividad
de la lipasa sensible a hormonas, posiblemente inhibiendo la formación de AMPc, por acción sobre
la adenilato ciclasa.
La insulina también inhibe la lipólisis por otras
vías: por una parte, estimula la lipasa fosfatasa que
inactiva la lipasa sensible a hormonas y, por otra
parte, estimula la fosfodiesterasa encargada de pasar el AMPc a 5’AMP, produciendo una disminución
en la concentración de AMPc. Esta fosfodiesterasa,
por el contrario, se ve inhibida por metilxantinas
tales como cafeína y teofilina.
Además, se ha descrito que la insulina incrementa la actividad de la piruvato deshidrogenasa, acetilCoA carboxilasa y glicerol fosfato aciltransferasa, lo
que explicaría que un incremento en la utilización de
glucosa por el tejido ocasione un aumento en la síntesis de ácidos grasos y de acilglicerol. Así pues, la insulina inhibe la liberación de ácidos grasos libres del
tejido adiposo, favorece la lipogénesis y la síntesis de
acilglicerol, e incrementa la oxidación de la glucosa a
CO2 a través de la vía de las pentosas fosfato.
De esta regulación hormonal se deduce que la
actividad de la lipasa sensible a hormonas se vea incrementada por el ayuno y el estrés, y disminuida
por la alimentación y la insulina.
Por el contrario, la actividad de la lipoproteína lipasa está incrementada por la alimentación, y disminuida por el ayuno y el estrés. Además, en el tejido adiposo, la insulina incrementa la síntesis de la
lipoproteína lipasa, y su traslocación a la superficie
luminal del endotelio capilar (ver Capítulo 1.11).
Dado que el metabolismo de los ácidos grasos y de los triglicéridos es tan importante para
el correcto funcionamiento del cuerpo humano,
los desequilibrios y deficiencias en estos procesos
pueden producir consecuencias patológicas importantes. Entre las enfermedades del metabolismo de
los ácidos grasos y de los triglicéridos se encuentran la obesidad, la diabetes, la cetoacidosis y los
errores del transporte de lípidos en la sangre.
3.5. Metabolismo del
tejido adiposo marrón
Otro tipo de depósitos es la denominada grasa
parda o lo que se conoce como el tejido adiposo
marrón. Representa un pequeño porcentaje de la
grasa corporal total. La denominación de marrón o
pardo se debe a la existencia de muchas mitocondrias, que le dan ese aspecto.
El tejido adiposo marrón es abundante en lactantes, pero también está presente en los adultos. Se
encuentra entre los omóplatos, a nivel de la nuca, a
lo largo de los grandes vasos del tórax, en el abdomen y otras localizaciones diseminadas del cuerpo.
A diferencia del tejido adiposo blanco tiene una
inervación específica. Así, en el tejido adiposo blanco sólo los vasos sanguíneos tienen inervación simpática, pero en los depósitos de grasa parda, las propias células grasas, al igual que los vasos sanguíneos,
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Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
Figura 5. Mecanismos implicados en la generación de calor en la mitocondria. Nótese que el flujo de protones a través de la
UCP compite con el que tiene lugar a través de la ATP sintasa. UCP: proteína desacopladora (UnCoupling Protein).
están inervadas muy ampliamente por fibras nerviosas simpáticas.
La estimulación de la inervación simpática del
tejido adiposo marrón descarga noradrenalina, que
favorece la lipólisis, aumenta la síntesis de lipoproteína lipasa encargada de utilizar los triglicéridos
de las lipoproteínas circulantes, y aumenta la oxidación de la grasa en las mitocondrias.
El aumento de la oxidación de los ácidos grasos
en las mitocondrias no se traduce en obtención de
energía en forma de ATP, sino en la producción de
calor. De ahí que juegue un papel importante en los
lactantes para defenderse del frío.
La base de este comportamiento radica en la
existencia en estas células de una proteína denominada UCP (UnCoupling Protein), que reduce o
anula la síntesis de ATP (Figura 5). Esta proteína
rompe el gradiente de protones que se genera en
la mitocondria y que utiliza la ATP sintasa para generar ATP. La energía del transporte electrónico se
disipa como calor (ver Capítulo 1.2).
3.6. Alteraciones del metabolismo
de triglicéridos: obesidad
En los obesos existe un exceso de grasa corporal. Se dice que una persona es obesa cuando la
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relación entre su altura y su peso corporal (índice de masa corporal o de Quetelet) es superior
a 30 kg/m2. El peso de una persona depende del
balance energético, manteniéndose estable mientras el gasto energético se equilibre con la ingesta energética. Los pequeños desequilibrios suelen
compensarse aumentando el gasto. Sólo cuando
el desequilibrio es importante, el exceso energético se acumulará como grasa. La etiología es de
naturaleza multifactorial.
En animales de experimentación se han caracterizado los genes ob y fa responsables de un síndrome de obesidad que se transmite de forma mendeliana simple.
En los humanos, la influencia genética es importante, aunque los estudios realizados no permiten establecer un patrón de herencia relacionado con estos dos genes, lo que sugiere la existencia
de otros.
En animales de experimentación la disminución
de la producción de calor es un factor etiológico
de la obesidad. La producción de calor tiene lugar
fundamentalmente por ciclos metabólicos improductivos como el descrito en tejido adiposo marrón u otros en los que, como en la fosforilación
de la fructosa 6-fosfato a fructosa 1,6-bisfosfato y
la hidrólisis de ésta a fructosa 6-fosfato, se gasta
ATP inútilmente.
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Tabla 1. ALTERACIONES PATOLÓGICAS DE LA β-OXIDACIÓN
Deficiencia
Características
Transportador de carnitina
Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia, miocardiopatía,
debilidad muscular
Hipoglucemia no cetótica, tubulopatía proximal
Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia, debilidad
muscular, miocardiopatía, microcefalia, hipotensión
Mioglobinuria, hipertermia maligna, rabdomiólisis
Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia, miocardiopatía,
debilidad muscular, taquicardia
Hipoglucemia no cetótica, hepatomegalia
Carnitina-palmitoil transferasa 1
Carnitina-acilcarnitina translocasa
Carnitina-palmitoil transferasa 2
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga
(VLCAD)
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media
(MCAD)
Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta
(SCAD)
Proteína trifuncional de membrana
Múltiples acil-CoA deshidrogenasas
Pérdida de masa muscular, acidosis metabólica
Hepatomegalia, neuropatía, rabdomiólisis
Dismorfia facial, riñón quístico
Las actividades de estos procesos están controladas por numerosas señales, entre las que se incluye el frío. Un buen ejemplo de su descontrol se
aprecia en la hipertermia maligna. En los humanos,
no está tan claro que exista una disminución de la
producción de calor, que incluso puede ser mayor
en los obesos que en los no obesos.
En las personas no obesas, la ingestión de comida por encima de unos límites está controlada,
mientras que en los obesos no. Existen centros hipotalámicos que controlan el hambre y la saciedad.
En estos centros se procesan numerosas señales:
por una parte, los estímulos que llegan por el nervio vago, que recogen información del tracto gastrointestinal, y, por otra parte, señales sensoriales y,
finalmente, señales como la insulina o la leptina.
La leptina o las catecolaminas activan, mientras
que los glucocorticoides inhiben la liberación de
corticoliberina, que es una señal de saciedad. De
igual modo, la leptina y la insulina inhiben, y los glucocorticoides activan, la liberación de neuropéptido Y, que es una señal de hambre. En este sentido,
el neuropéptido Y estimula la ingestión de azúcares
y grasa. En los obesos del tipo Prader-Willi, estos
sistemas están descontrolados.
En la mayoría de los obesos se observa resistencia insulínica, lo que favorece la lipogénesis y la acumulación de grasa. Por otra parte, se sabe que en
algunos obesos existe una menor producción de
leptina. La leptina es una proteína que se libera junto
con otras como la resistina o la adiponectina por el
tejido adiposo cuando el acúmulo de grasas es significativo. La leptina y la adiponectina juegan un papel
importante en la resistencia a la insulina.
En los obesos es fácil encontrar numerosas interacciones hormonales que alteran la homeostasis energética, lo que ha dado lugar a la denominación de “síndrome metabólico”.
Los factores indicados anteriormente son los
que afectan directamente al metabolismo lipídico,
lo cual no es más que una parte de los muchos factores que deben ser considerados para entender la
obesidad (ver Capítulos 1.18 y 4.18).
4. Metabolismo
de ácidos grasos
Los ácidos grasos dan lugar a muchos productos
de interés, por lo que se sintetizan en todos los tejidos, como se verá más adelante. Pero, de momento, se estudia su utilización como fuente energética.
Los ácidos grasos son combustibles como la glucosa, con la ventaja de proporcionar más energía, y se
sintetizan cuando existe abundancia, de modo que
puede pensarse en ellos como los genuinos indicadores del estado energético.
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Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
El elemento clave en la regulación de
la oxidación es la cantidad de malonilCoA que controla la actividad del sistema de lanzadera de la carnitina y activa
el proceso de síntesis (ver más adelante). Por otra parte, la existencia de abundancia de energía, cosa que se pone de
manifiesto por la abundancia de NADH,
inhibe a la tiolasa y otras enzimas de la
oxidación.
Los ácidos grasos penetran en la mitocondria, siendo enlazados al coenzima
A en la membrana mitocondrial externa (Figura 6), lo que supone su activación. Una vez activados, son transportados como derivados de la carnitina hasta
la parte interna de la membrana mitocondrial interna. Una vez allí, sufren el
proceso de oxidación propiamente dicho. La incorporación de un grupo tiol
facilita la posterior degradación, como
se verá más adelante. De ahí que se hable de activación.
La carnitina es necesaria para la entrada de los ácidos grasos de más de 12
átomos de carbono, lo que explica el
efecto beneficioso de su incorporación
en la dieta. En los casos de deficiencia se
Figura 6. Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Las flechas
suelen aportar 100 mg/kg/día. Los ácidos
indican que el proceso se repite varias veces hasta la oxidación completa
grasos de cadena inferior a 12 carbonos
del ácido graso. AGCL: ácido graso de cadena larga; AGCMC: ácido graso
(denominados por muchos de cadena
de cadena media y corta; acil-car: acil carnitina; acil-CoA: acil-coenzima A.
media y corta) no necesitan de la carniEnzimas: 1: acil-CoA sintetasa; 2: carnitina palmitoil transferasa 1; 3:
tina y, por ello, su aporte es recomendacarnitina palmitoil transferasa 2; 4: sistema enzimático de la β-oxidación
ble a los pacientes con trastornos en la
asociado a la membrana; 5: sistema enzimático de la β-oxidación soluble.
β-oxidación (Tabla 1).
La carnitina entra en los tejidos gra4.1. Oxidación mitocondrial
cias a un transportador denominado OCTN2. El
de ácidos grasos
transportador se encuentra en muchos tejidos y
en el riñón. Su defecto, al anular la reabsorción de
La β-oxidación mitocondrial es el proceso mala carnitina, puede explicar los bajos niveles de caryoritario de oxidación y es fuente de energía para
nitina en muchos pacientes con miocardiopatías.
el músculo, principalmente durante el ejercicio proLa oxidación, denominada β-oxidación por telongado, cuando escasea la glucosa. Por ello, se reconer lugar en el segundo carbono a contar desde
mienda evitar el ayuno prolongado a los enfermos
el grupo carbonilo (carbono β), tiene lugar por la
con trastornos en la β-oxidación (Tabla 1).
acción consecutiva de varias enzimas que primeEn el hígado, la oxidación sirve para obtener
ro provocan una deshidrogenación que conduce a
energía para otros procesos como la gluconeogéla formación de un doble enlace, después una hinesis y para producir cuerpos cetónicos, los cuales
dratación del doble enlace, originando un grupo
son exportados a los tejidos y consumidos cuando
hidroxilo, posteriormente otra deshidrogenación
escasea la glucosa (principalmente cerebro).
que genera un segundo grupo ceto y finalmente la
410
A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
da del flujo electrónico se utiliza para la
síntesis de ATP.
Los ácidos grasos insaturados sufren
una serie de reacciones adicionales que
permiten el movimiento de los dobles enlaces, de forma que sean atacables por las
enzimas de la β-oxidación.
4.2. Oxidación microsomal
La oxidación mitocondrial es la principal, aunque también se oxidan ácidos grasos en los microsomas e incluso en el
citoplasma celular. A diferencia de lo que
ocurre en la mitocondria, aquí se produce
la β-oxidación, esto es, la oxidación en el
tercer carbono desde el carbonilo.
El resultado es una serie de ácidos di e
hidroxicarboxílicos que terminan de oxidarse en los peroxisomas. Estos ácidos,
entre los que se encuentra el ácido adípico, aparecen aumentados en plasma y orina cuando la β-oxidación está sobresaturada, como ocurre en ciertas patologías
(Tabla 1).
La sintomatología de las diferentes alFigura 7. Mecanismo de la β-oxidación de los ácidos grasos. Se
teraciones
está en función del nivel en
destaca el carbono β, en el que tienen lugar las transformaciones
que
se
encuentra
bloqueada la vía me(Figura 6).
tabólica y la toxicidad de los productos
acumulados.
ruptura entre los dos grupos cetos continuos (tióEn condiciones de bloqueo de la β-oxidación
lisis). El detalle de las reacciones se muestra en la
también aumentan los conjugados de ácidos graFigura 7.
sos: acilglicinas y acilcarnitinas). Este fenómeno se
La deshidrogenación de los ácidos grasos de caproduce como consecuencia de la desacilación del
dena larga se lleva a cabo por cuatro enzimas según
coenzima A y posterior unión a glicina o carnitiel tamaño del ácido graso. El resto de las reacciona. El proceso parece responder a la necesidad de
nes las ejecuta un complejo enzimático de memdisponer de coenzima A para otras funciones mibrana denominado “trifuncional”. También existen
tocondriales y que secuestra una β-oxidación inolas enzimas por separado en forma soluble, las cuaperante.
les parecen actuar sobre los ácidos grasos de cadena media y corta, pero no sobre los de cadena larga.
4.3. Oxidación en los peroxisomas
El resultado de la β-oxidación es un ácido graso con dos átomos de carbono menos y una moLos peroxisomas son orgánulos subcelulares de
lécula de acetil-CoA. El proceso se repite hasta
forma esférica, rodeados de una única membrana,
que finalmente todo el ácido graso es roto en unisin estructura interna y que contienen muchas endades de acetil-CoA. En el caso de ácidos grasos
zimas hidrolíticas. Se encuentran presentes y de
de número impar de átomos de carbono el proforma abundante en todos los tejidos sintetizadoducto final es el malonil-CoA. La energía derivares de lípidos.
411
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
Figura 8. Metabolismo de ácidos grasos en los peroxisomas. Se han destacado los sustratos principales. Se han enmarcado
los procesos de oxidación y los de isomerización. AGCML: ácido graso de cadena media y larga; AGCL: ácido graso de cadena
larga; AGCM: ácido graso de cadena media; AGPI: ácido graso poliinsaturado; CoA: coenzima A.
Figura 9. Metabolismo de los plasmalógenos. AG: ácido graso; DHAP: dihidroxiacetona fosfato; G3P: gliceraldehído 3-fosfato.
412
A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
Figura 10. Metabolismo de cuerpos cetónicos. Glu: glucosa; OAA: oxalacetato; AG: ácido graso; ACAC-CoA: acetoacetil
coenzima A; HMG-CoA: hidroximetil-glutaril coenzima A.
Los peroxisomas pueden oxidar ácidos grasos
de cadena muy larga pero no los de cadena corta (normalmente menos de ocho carbonos), que
tienen que ser transferidos a las mitocondrias para su oxidación (Figura 8). Participan también en
la oxidación de los ácidos grasos insaturados y poliinsaturados, y en la de las prostaglandinas y otros
eicosanoides, así como los xenobióticos con cadenas acilo.
Por otra parte, es notable su capacidad para
oxidar ácidos grasos ramificados como el ácido
fitánico. Otra función importante es la formación
de ácidos biliares por oxidación de la cadena lateral del colesterol, como si de un ácido graso se
tratara.
El ácido fitánico es un ácido graso muy ramificado que procede exclusivamente de la dieta. Su metabolismo no es posible sin la previa conversión
en ácido pristánico, que es una mezcla de isómeros que permite el inicio de la β-oxidación (Figura 8). En la enfermedad de Refsun, el fitánico o el
pristánico se encuentran en concentraciones ele-
vadas en sangre, como consecuencia de un déficit
enzimático del peroxisoma.
La β-oxidación tiene lugar por acortamiento de
unidades de dos carbonos como en la mitocondria,
pero existen notables diferencias. Así, no es necesaria la carnitina para la entrada de los ácidos grasos. La entrada de los ácidos grasos tiene lugar por
proteínas de la familia denominada ABC (ATP Binding Cassette), en particular, la ABCD1. Se requieren enzimas específicas como la lignoceroil-CoA
sintetasa en lugar de las acil-CoA sintetasas, o la
oxidasa en la segunda etapa de la oxidación en lugar de la deshidrogenasa, entre otras.
A diferencia de la oxidación mitocondrial, la oxidación en los peroxisomas no genera ATP, sino que
se disipa en forma de calor.
Otras de las funciones que ejerce el peroxisoma
en el metabolismo de los lípidos es la síntesis de plasmalógenos (Figura 9). Estos compuestos representan un porcentaje muy alto de los lípidos de membrana de tejidos eléctricamente activos, como el
miocardio o el cerebro. Ello explica la relación entre
413
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
los trastornos peroxisómicos y las alteraciones neurológicas. El acetil-alquilgliceril fosforil colina se ha
relacionado con la neutralización del oxígeno molecular. En general, se conocen poco sus funciones.
4.4. Metabolismo
de cuerpos cetónicos
Los denominados cuerpos cetónicos son el acetoacetato y el hidroxibutirato. El nombre les viene
de la transformación del acetoacetato en acetona
de forma espontánea o inducido enzimáticamente.
El olor característico de la acetona pone de manifiesto su presencia en la sangre, de la que se elimina al pasar por el pulmón y es un síntoma propio
de aquellas circunstancias en las que se producen
estos compuestos en gran cantidad.
Se sintetizan a partir de las unidades de dos carbonos (unidades acetilo), que se producen en la
degradación de los ácidos grasos o de la oxidación de ciertos aminoácidos. Los aminoácidos cetogénicos son fenilalanina, tirosina, lisina, isoleucina y triptófano.
La cetogénesis ocurre cuando las unidades acetilo no pueden introducirse en el ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs) (Figura 10). En efecto, cuando
escasea el oxalacetato, el acetil-CoA se deriva hacia
hidroximetil glutaril coenzima A (HMG-CoA) y de
éste a la formación de los cuerpos cetónicos.
Los cuerpos cetónicos se producen cuando la
degradación de los ácidos grasos no puede completarse, bien porque la cantidad de ácidos grasos que se oxida es enorme o bien porque falte la
glucosa. La falta de glucosa origina la disminución
del oxalacetato, tanto porque no se sintetiza como porque se gasta para la gluconeogénesis. La falta de glucosa también pone en marcha la movilización de los ácidos grasos y su masiva degradación
hasta acetil-CoA.
El hígado carece de la enzima capaz de transformar el acetoacetato en acetoacetil-CoA y, por tanto, el acetoacetato, o el hidroxibutirato que se forma por reducción, se escapan a la sangre. Por el
contrario, los tejidos periféricos poseen la transferasa necesaria y pueden consumir estos cuerpos
cetónicos, pero no la enzima HMG-CoA liasa necesaria para la formación. Por ello, puede decirse
que los cuerpos cetónicos se producen en el hígado y se consumen en los tejidos periféricos.
414
Aunque el uso de los cuerpos cetónicos es
energético, no hay que olvidar que los cuerpos cetónicos también sirven para la síntesis de ácidos
grasos y colesterol. Este aspecto es de gran utilidad durante la etapa fetal.
El consumo es importante en el músculo esquelético y la corteza renal. El consumo de cuerpos
cetónicos por el cerebro puede ser muy importante cuando escasea la glucosa. Normalmente, el cerebro utiliza la glucosa, pero en el ayuno prolongado o durante el periodo neonatal, el cerebro se
adapta al consumo de cuerpos cetónicos.
Durante el ayuno prolongado, o como el que ocurre inmediatamente tras el nacimiento, se produce
hipoglucemia como consecuencia del agotamiento
del glucógeno. En los neonatos pretérmino y pequeños para la edad gestacional, donde las reservas de
glucógeno son menores, la hipoglucemia puede ser
fatal. Por ello, se movilizan los ácidos grasos del tejido
adiposo, que sustituyen a la glucosa en todos aquellos tejidos capaces de utilizarlos. Éste no es el caso
del cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos
por carecer del equipo enzimático necesario.
El cerebro puede utilizar los cuerpos cetónicos
como fuente energética sustitutoria de la glucosa.
El cerebro del neonato posee una enzima exclusiva capaz de utilizar el acetoacetato con considerable ahorro de energía. La acetoacetil-CoA sintetasa
citoplasmática permite utilizar el acetoacetato sin
necesidad de recurrir a las enzimas mitocondriales, que requieren el doble de ATP. Por otra parte,
al ser citoplasmática, se ahorra el gasto del transporte de acetilos para la utilización en los procesos
biosintéticos. Ningún otro tejido posee esta capacidad. En el cerebro del adulto la cantidad de enzima puede llegar a ser insignificante.
Hay que mencionar que el hígado neonatal tiene
bajos niveles de carnitina y que, por tanto, la oxidación de los ácidos grasos y la síntesis de los cuerpos
cetónicos ocurre tras el aporte dietético. El periodo
resulta crítico en el caso de neonatos con déficit de
reservas energéticas, como los prematuros.
Como la inanición, la diabetes es otro buen ejemplo de circunstancias en las que aumentan los cuerpos cetónicos. En este caso, se trata de una “inanición
en medio de la abundancia”, ya que existe glucosa
pero no es utilizable por los tejidos. En el caso de la
diabetes, los cuerpos cetónicos suelen aparecer en
los diabéticos del tipo I y en los diabéticos del tipo
II sometidos a situaciones estresantes. El denomina-
A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
dor común de ambas situaciones
es la práctica ausencia de insulina. Mientras las concentraciones
plasmáticas de insulina sean significativas, aunque sean bajas, la
hormona detiene la lipólisis y, por
tanto, la oxidación masiva de ácidos grasos.
En la diabetes la elevación plasmática puede ser enorme, lo que
origina acidosis (denominada también cetoacidosis, para distinguirla
de la originada por el ácido láctico). Como en todas las acidosis, se
produce una compensación pulmonar que incrementa la expulsión de gases, entre los cuales se
encuentra la acetona. La respiración forzada junto al olor a acetona son dos signos característicos.
La determinación de cuerpos cetónicos en orina es de gran utilidad, aunque las tiras reactivas sólo
detectan el hidroxibutirato. La cetoacidosis diabética debe ser corregida lo antes posible mediante
la administración de insulina.
Figura 11. Biosíntesis de ácidos grasos. Se muestra la síntesis del ácido butírico,
en la que se destacan los grupos que se incorporan desde los precursores.
4.5. Síntesis de ácidos grasos
El hígado es el principal productor de ácidos
grasos. La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en
el citoplasma.
Los intermediarios se asocian a una proteína
transportadora denominada ACP (Acyl Carrier Protein), lo que permite manipular estos compuestos
lipídicos en el medio acuoso.
El ácido graso se construye por adición secuencial de unidades de dos átomos de carbono (Figura 11). El dador es el malonil-CoA, un producto que resulta de la carboxilación del acetil-CoA.
Para la carboxilación se requiere biotina, que forma
parte integral de la enzima (ver Capítulo 1.21). En el
caso de los ácidos grasos de número par de átomos de carbono se parte de acetil-ACP. En el caso
de los ácidos grasos de número impar de átomos
de carbono, el comienzo es el propionil-ACP.
Las enzimas biosintéticas integran un complejo
denominado ácido graso sintetasa o megasintetasa.
Los procesos fundamentales son la fusión, con descarboxilación del malonil-CoA y acetilo para originar
acetoacetilo, la reducción, deshidratación y posterior
reducción para originar butirilo. El proceso termina
con la biosíntesis de palmitato (C16), la elongación
posterior, así como la inserción de dobles enlaces se
lleva a cabo por otros sistemas enzimáticos.
La acetil-CoA carboxilasa es la etapa reguladora. La enzima se activa cuando existe abundancia
de energía, como por ejemplo cuando sobran los
azúcares y se inhibe cuando falta energía. Los cambios son del tipo fosforilación-desfosforilación. Las
señales reguladoras son el glucagón y la adrenalina como inhibidores, y la insulina como activador.
La enzima también responde a la disponibilidad de
sustratos carbonados. Así, se activa por el citrato y
se inhibe por el palmitato. Este segundo nivel de regulación se debe a efectos alostéricos que afectan
al estado de asociación de la enzima.
El producto principal de la síntesis de ácidos grasos es el palmitato (Figura 12), a partir del cual
415
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
Figura 12. Metabolismo de los ácidos grasos. Nótese la diferente numeración de los carbonos según el punto de inicio.
Figura 13. Metabolismo de ácidos grasos poliinsaturados. Cada serie viene determinada por la posición de la insaturación.
Los procesos de desaturación y elongación se indican con líneas (roja: desaturación; negra: elongación). PGE: prostaglandina;TXA:
tromboxano; LTB: leucotrieno; PGI: prostaciclina.
pueden formarse ácidos grasos de cadena más larga, al igual que ácidos grasos insaturados. El proceso transcurre en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico.
416
La elongación tiene lugar por adición de unidades de malonil-CoA, como se ha descrito antes.
Por lo general, se pueden sintetizar cadenas de hasta 20 átomos de carbono.
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Figura 14. Estructura de lípidos de membrana. Se muestran dos lípidos representativos: un fosfolípido, la fosfatidil colina, y un
gangliósido, el GM1. Se han enmarcado las zonas polares y la posible posición en las membranas.
La desaturación la llevan a cabo complejos enzimáticos de membrana denominados desaturasas y pueden introducirse hasta tres dobles enlaces. Así, la desaturación del esteárico (C18) origina
ácido oleico, C18:1n-9 (carbono 9) (Figura 12).
Un aspecto singular es la incapacidad de introducir dobles enlaces más allá del átomo de carbono
9 a partir del grupo carbonilo. Así, los mamíferos
no pueden sintetizar linoleico [C18:2n-6 (carbonos 9,12)] ni α-linolénico [C18:3n-3 (carbonos
9,12,15)]. Por ello, estos ácidos grasos se consideran esenciales y deben ser ingeridos en la dieta (ver
Capítulo 1.13).
A partir de los mismos se pueden sintetizar
otros ácidos grasos como el araquidónico [eicosatetraenoico (20:4n-6)], del que derivan los eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos (Figura 13). Estos compuestos son
hormonas locales, ya que duran muy poco tiempo
en circulación. Sus efectos tienen lugar interaccionando con distintos receptores de membrana, por
lo que tienen efectos diferentes según el tejido diana (ver Capítulo 1.4).
4.6. Regulación del metabolismo
de ácidos grasos
La grasa de la dieta reduce o inhibe la transcripción de enzimas lipogénicas como la acetil-CoA carboxilasa y el complejo de la ácido graso sintetasa.
Asimismo, inhibe enzimas implicadas en el suministro
de intermediarios como la piruvato kinasa o la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (ver Capítulo 1.31).
Dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados producen la inhibición de la lipogénesis y el aumento de
417
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
la β-oxidación tanto en la mitocondria como en los
peroxisomas. El aumento de la oxidación peroxisómica tiene lugar a través de la inducción de diferentes enzimas, mediado por el receptor activado por
proliferadores de los peroxisomas (PPAR).
Las dietas ricas en azúcares producen cambios
en la expresión de diferentes genes, directamente
o a través de la insulina. En el hígado, el exceso de
glucosa, una vez superada la capacidad de almacenamiento en forma de glucógeno, se transforma en
ácidos grasos y en triglicéridos.
El proceso se regula a dos niveles: el primero es
hormonal y tiene lugar de forma rápida, merced a
efectos alostéricos sobre las enzimas. El segundo,
es más lento y tiene lugar por la inducción de la
expresión génica. Así, el exceso de glucosa-6 fosfato induce la expresión de la acetil-CoA carboxilasa, el complejo de la ácido graso sintasa y la ATPcitrato liasa.También aumentan la glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa y la enzima málica.
5. Metabolismo de
fosfolípidos, esfingolípidos
y otros lípidos de membrana
Los fosfolípidos y esfingolípidos y otros lípidos
como los plasmalógenos forman parte de las membranas. Sus estructuras muestran una parte polar
y otra apolar, lo que los hace capaces de originar
las membranas, al orientarse en el entorno acuoso
por agrupamiento de las partes hidrofóbicas. Aunque puedan apreciarse notables diferencias, todos ellos adoptan una disposición similar (Figura 14).
El colesterol es otro elemento fundamental de
las membranas, como se estudiará más adelante.
5.1. Biosíntesis de fosfolípidos,
plasmalógenos y esfingolípidos
El punto de partida para la síntesis de fosfolípidos es el ácido fosfatídico (Figura 2), sintetizado
en el retículo endoplásmico y en la membrana mitocondrial externa a partir del glicerol fosfato y ácidos
grasos. El glicerol fosfato procede de la dihidroxiacetona de la glucólisis y del glicerol (en menor medi-
418
da). Además, son necesarios alcoholes entre los que
cabe destacar la colina procedente de la dieta.
La pérdida del fosfato del ácido fosfatídico origina diacilglicerol (DAG), el cual se utiliza para la síntesis de fosfolípidos, así como de triglicéridos.
La síntesis de fosfolípidos requiere de DAG y de
un alcohol. Las reacciones pueden hacerse a partir
del DAG activado o del alcohol activado. En todos
los casos participa el CTP, originando CDP-DAG o
CDP-etanolamina o CDP-colina. Dado que la fosfatidilcolina se puede obtener de la fosfatidiletanolamina, existen pues dos vías para la síntesis de este
fosfolípido, el más común en las membranas.
Los plasmalógenos se diferencian de los fosfolípidos en que tienen un radical éter en lugar de un
radical acilo. Como se muestra en la Figura 9, la
síntesis parte de la dihidroxiacetona fosfato, en lugar del glicerol fosfato. Su síntesis tiene lugar en el
retículo endoplásmico con productos generados
en los peroxisomas.
Los esfingolípidos se sintetizan a partir de la esfingosina, un derivado del ácido palmítico y la serina (Figura 2). Para la formación de la esfingosina
se requiere el aporte dietético de piridoxal fosfato.
Tras unir un ácido graso, se forman las denominadas ceramidas, compuestos muy parecidos al diacilglicerol antes mencionado. El aporte posterior de
un alcohol como la colina origina uno de los esfingolípidos más conocidos: la esfingomielina.
A diferencia de los fosfolípidos, los esfingolípidos
pueden contener azúcares. En los cerebrósidos
existe una única molécula de glucosa o galactosa.
En los gangliósidos se trata de una cadena azucarada que determina una estructura definida (Figura
14). La adición de los azúcares se realiza de uno en
uno por la acción de glicosil transferasas. Las diferentes glicosil transferasas determinan en los distintos tejidos gangliósidos muy diferentes.
Un aspecto digno de reseñar es que en la mayoría de los lípidos sintetizados se encuentran
diferentes ácidos grasos. En los fosfolípidos se
encuentra un ácido graso saturado y otro insaturado. Salvo en el caso del fosfatidil inositol, en que
los ácidos grasos son siempre los mismos, en los
demás son muy variables, por lo que se considera oportuno referirse siempre a estos lípidos como si de una categoría se tratase (Tabla 2). La
denominación fosfolípidos o esfingolípidos es más
frecuente que la de un fosfolípido o esfingolípido
en particular.
A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
Tabla 2. COMPOSICIÓN DE LOS PRINCIPALES LÍPIDOS DE MEMBRANA
Denominación
Alcohol
Ácidos grasos
Fosfatidilserina
Fosfatidilinositol
Serina
Inositol
Etanolamina
Variable
Esteárico
araquidónico
Variable
Colina
Colina
Esfingosina, colina
Esfingosina
Variable
Variable
Palmítico y otro
Palmítico y otro
Fosfatidiletanolamina
Fosfatidilcolina
Fosfatidalcolina
Esfingomielina
Cerebrósidos
La variabilidad en la composición de ácidos grasos que componen los lípidos de membrana depende de los ácidos grasos disponibles y éstos, a su
vez, de la dieta. De esta forma la composición de
las membranas varía en función de la dieta.
Muchos de los lípidos de membrana pueden derivarse de ella, como consecuencia de la pérdida de
uno de los ácidos grasos. Así, la hidrólisis del fosfatidil inositol por la fosfolipasa C origina moléculas
más solubles que cumplen importantes funciones.
De igual forma, la introducción de un grupo acetilo
en lugar del ácido graso en el plasmalógeno derivado del fosfatidalcolina origina el factor activador
de las plaquetas, un lípido más hidrosoluble con importantes funciones biológicas.
5.2. Degradación de lípidos
de membrana en los lisosomas
Los lisosomas son orgánulos subcelulares heterogéneos que contienen enzimas hidrolíticas. De
hecho, se consideran como el lugar donde se lleva a cabo la digestión controlada de todas las macromoléculas.
Los lisosomas se forman como vesículas que se
desprenden del Golgi. Estas vesículas contienen
entre sus proteínas de membrana receptores para
proteínas que contienen manosa 6-fosfato, así como una bomba de protones capaz de mantener el
interior a un pH ácido. Los receptores de membrana se encuentran agrupados gracias a su interacción con moléculas de clatrina.
El dispositivo es idéntico al descrito en la entrada de lipoproteínas (ver Capítulo 1.11). De hecho,
los endosomas resultantes de la endocitosis se fusionan con los lisosomas liberados del Golgi (llamados endolisosomas), de los que son difíciles de
diferenciar. Las enzimas hidrolíticas en los endolisosomas son proteínas ancladas a la membrana
interna de la vesícula, de la que se disocian como
consecuencia del pH. Las vesículas que contienen
los receptores y la clatrina pueden reutilizarse para
captar más hidrolasas (o más lipoproteínas).
Los lisosomas pueden fusionarse, además de
con los endosomas, con otras vesículas como los
fagosomas o con los autofagosomas. Los fagosomas resultan de la entrada de materiales externos
a la célula, mientras que los autofagosomas, de los
materiales internos. Los autofagosomas se forman
al envolver con membranas derivadas del retículo
endoplásmico estructuras celulares tales como las
mitocondrias.
Como podrá deducirse, a los lisosomas llegan
los lípidos de membrana -mejor dicho las membranas completas-, procedentes tanto del interior como de la membrana de la célula.
El arsenal enzimático de los lisosomas incluye
enzimas capaces de destruir los lípidos de membrana. La presencia de lipasas, fosfatasas, sulfatasas,
fosfolipasas, además de otras muchas hidrolasas,
permite degradar los lípidos antes señalados, con
la excepción del colesterol.
Mención especial merece la degradación de los
gangliósidos, la cual tiene lugar paso a paso por la
acción de exohidrolasas que van eliminando los
elementos terminales (Figura 15). La ausencia
de cualquiera de las enzimas detiene el proceso
degradativo, lo que conduce a la acumulación de
unos fragmentos en los lisosomas y a la elimina-
419
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
Las personas afectadas por los déficit de enzimas lisosomales pueden presentar signos clínicos
muy variados, aunque predominan los trastornos
del sistema nervioso, por contener gran cantidad de
esfingolípidos. Enfermedades como la de Tay-Sachs
(donde se acumula el gangliósido GM2) o la de Krabbe (donde se acumulan galactosilceramidas) originan una degeneración neurológica muy rápida con
desmielinización. Enfermedades como la de Gaucher (donde se acumula glicosilceramida) o la de Fabry (donde se acumula galactosilceramida) originan
afecciones multisistémicas tales como anemia, trombocitopenia y hepatomegalia o angioqueratomas y
lesiones viscerales, respectivamente.
6. Metabolismo
del colesterol
A diferencia de los otros lípidos, el colesterol no
se descompone en sus elementos, esto es, no se
destruye. Ese hecho tiene una enorme importancia en la génesis del ateroma (ver Capítulo 1.11). En
los apartados siguientes se analizan su síntesis y sus
transformaciones.
Figura 15. Metabolismo de los gangliósidos. Se indican
algunas de las enfermedades lisosomales. Cer: ceramida;
Gal: galactosa; GalNAc: N-acetil galactosamina; Glu: glucosa;
NANA: N-acetil neuramínico; GM: gangliósido.
ción de otros fragmentos en la orina. La acumulación resulta tóxica para la célula, alterando su función o provocando la muerte celular.
Para la hidrólisis se requieren proteínas que extraigan los lípidos de la membrana, de forma que se
forme el complejo soluble con la enzima. Este papel lo cumplen las denominadas saposinas. La mejor
conocida es el denominado activador del GM2, que
consiste en una cadena de 162 aminoácidos con una
cadena de oligosacáridos N-terminal. Esta saposina
se une al GM2 y facilita la acción de la n-acetil-hexosaminidasa. Las saposinas A y C ayudan a las enzimas
glicosilceramidasa y galactosilceramidasa, la saposina
B, a la arilsulfatasa, a la galactosidasa, a la sialidasa y a
la galactosidasa. Las saposinas derivan de un precursor común. La ausencia del precursor es mortal.
420
6.1. Síntesis de colesterol
La mayoría de los tejidos tienen capacidad para
la síntesis de colesterol. No obstante, el hígado es
el suministrador de colesterol a los tejidos a través
de las lipoproteínas. La entrada de colesterol a los
tejidos, como se explicó en el Capítulo 1.11, reprime la síntesis en los tejidos periféricos.
En el hígado también se produce la inhibición
de la síntesis con la entrada de colesterol exógeno
procedente de la dieta, formando parte fundamentalmente de los remanentes de quilomicrón. Por
tanto, el hígado se convierte en el árbitro que determina las necesidades de colesterol para el conjunto del organismo y pone en marcha su síntesis
sólo cuando el aporte dietético es insuficiente, teniendo en cuenta el enorme gasto de síntesis, con
lo que se produce un considerable ahorro energético. Como se verá más adelante, el hígado también
es el principal órgano donde se excreta. Por todo
ello, el hígado se encuentra en la encrucijada del
metabolismo del colesterol.
A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
Figura 16. Metabolismo del colesterol y sus derivados. Nótese la regulación por el colesterol. ACAC-CoA: acetoacetil coenzima
A; AG: ácido graso; HMG-CoA: hidroximetil glutaril coenzima A; PP: pirofosfato; CC: cuerpos cetónicos.
La síntesis de colesterol tiene lugar a partir
del mismo punto desde donde se sintetizan los
cuerpos cetónicos: el hidroximetil glutaril-CoA,
o HMG-CoA (Figura 16). El proceso comienza
con la formación de ácido mevalónico por acción
de la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es inhibida por el colesterol exógeno. El mevalónico se
convierte en isopreno activo (isopentenil pirofosfato) en reacciones sucesivas, todas ellas con gasto
energético. Posteriormente, seis isoprenos se condensan para originar escualeno en varias reacciones sucesivas con gasto energético. Finalmente, el
escualeno se cicla para originar el colesterol en un
proceso que tiene lugar en múltiples pasos.
El control fundamental de la síntesis se ejerce sobre la HMG-CoA reductasa y por varios mecanismos. Por una parte, la enzima puede regularse
mediante fosforilación-desfosforilación por una proteína kinasa activada por AMP. Así, cuando hay poco
ATP, esto es, aumenta el AMP, se desactiva la síntesis.
Por otra parte, la expresión de la enzima está
controlada por una proteína denominada SREBP,
que se produce sólo en condiciones de escasez de
colesterol. En realidad, la proteína se encuentra como una proteína de mayor tamaño, de la que se libera la SREBP por una proteólisis del extremo que
la une a las membranas en las que se encuentra anclada. La SREBP también activa la expresión de otras
enzimas de la biosíntesis del colesterol y otros esteroides, cuyos genes tienen en común un elemento de respuesta a esteroides (SRE). Por tanto, en
presencia de colesterol se desactiva la síntesis de
la enzima.
Todavía existen otros dos mecanismos de control en los que el colesterol actúa como inhibidor:
la velocidad de la traducción del RNAm y la degradación de la enzima, de modo que un aumento de
colesterol hace que la enzima sea más susceptible
a proteólisis (como ocurre con el precursor de la
SREBP) (ver Capítulo 1.7).
421
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
tino al hígado. En el caso
del colesterol, el proceso se confunde con la
absorción del colesterol de la dieta. En el caso de las sales biliares,
y tras su modificación
por las bacterias intestinales, se absorben en
el tramo final del intestino, con la excepción
del litocolato.
La síntesis de sales
biliares está controlada fundamentalmente
por las hidroxilasas hepáticas. De ellas, la 7-hidroxilasa es la clave. La
enzima se regula por el
Figura 17. Metabolismo de los ácidos biliares. A la derecha se muestran las estructuras de
producto final, y resulcolesterol y de un ácido biliar primario y secundario.
ta interesante destacar
que funciona de modo sincronizado con la
6.2.Transformación
HMG-CoA reductasa, que es la enzima clave en la
en sales biliares
síntesis del colesterol. La 12-hidroxilasa, necesaria
para la formación de colato, aumenta su actividad
La bilis se forma en el hígado, se almacena en la
en situaciones de ayuno y disminuye en el hipervesícula biliar y se libera al intestino. En la bilis se
tiroidismo. Las actividades enzimáticas, en general,
elimina colesterol y el principal producto de su deson estimuladas por los fosfolípidos, lo que puede
gradación: las sales biliares. No obstante, las cantiestar relacionado con su función, como se comendades eliminadas son poco significativas dada la reta a continuación.
absorción intestinal.
La introducción de grupos hidroxilo en el colesLas sales biliares se forman por hidroxilación del
terol le confiere un poder emulgente muy grande,
núcleo y modificación de la cadena lateral del coy así las sales biliares sirven para emulsionar la gralesterol (Figura 17). Las hidroxilaciones las llevan
sa (como los fosfolípidos) y facilitar la digestión. Sin
a cabo enzimas del sistema P-450. Se forman prinsu concurso, las grasas ingeridas no llegan a digerircipalmente los ácidos quenodesoxicólico y cólico
se completamente, lo que impide su absorción. De
(conocidos como ácidos biliares primarios). Éstos
igual modo, las sales biliares emulsionan el colestese transforman en derivados activos con el coenrol biliar. Es por ello por lo que la disminución de
zima A, los cuales puede reaccionar con los amisales biliares predispone a la formación de cálculos
noácidos glicina o taurina para formar las corresbiliares, los cuales pueden redisolverse con la adpondientes sales biliares. Por ejemplo, glicocolato y
ministración de ácidos biliares como el quenodestaurocolato.
oxicólico o ursocólico (ver Capítulo 1.8).
Los conjugados sufren en el intestino la acción de
bacterias que eliminan el hidroxilo 7, dando lugar a
los derivados desoxicolatos (del ácido cólico) y lito6.3.Transformación
colatos (del ácido quenodesoxicólico). A éstos se les
en hormonas esteroideas
conoce como sales biliares secundarias.
Las sales biliares y el colesterol liberado al intestiAdemás de la transformación en sales biliares
no sufren un proceso de reabsorción desde el intespor el hígado, diversos tejidos transforman el co-
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A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
Tabla 3. ESTEROIDES CON FUNCIÓN HORMONAL
Hormona
Tejido de síntesis
Funciones
Progesterona
Cuerpo lúteo
Estradiol
Folículo ovárico, cuerpo
lúteo, células de Sertoli
Testosterona
DHEA
Células de Leydig, glándula
suprarrenal, ovarios
Glándula suprarrenal
Cortisol
Glándula suprarrenal
Aldosterona
Glándula suprarrenal
1,25-dihidroxi
vitamina D
Riñón
Factor de diferenciación de glándula mamaria,
mantenimiento del endometrio uterino
Regulación de gonadotropinas en el ciclo
ovárico, mantenimiento del endometrio uterino,
diferenciación glándula mamaria
Producción de proteínas del esperma,
características sexuales secundarias
Inhibe la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa,
regula los coenzimas NAD
Aumenta el glucógeno hepático, inhibe los
linfocitos T, incrementa la presión sanguínea
Absorción de sodio, aumenta la presión
sanguínea y la volemia
Eleva la absorción de calcio y fosfato, induce a la
proteína de unión al calcio
DHEA: deshidroepiandrosterona.
lesterol en las denominadas hormonas esteroideas y en el calcitriol, esto es, el derivado de la
vitamina D.
Los esteroides derivados del colesterol son hormonas que actúan uniéndose a factores de transcripción para regular la expresión de muchos genes en los tejidos diana. Las principales acciones se
muestran en la Tabla 3, y se estudian con más detalle en los Capítulos 1.4 y 1.24.
Las transformaciones del colesterol que originan los esteroides hormonales consisten en la hidroxilación y la modificación de la cadena lateral
(Figura 18). El núcleo del ciclopentano-perhidrofenantreno no puede manipularse. Recuérdese
que su formación es una reacción extraordinaria
de condensación. Es digno de reseñar que las hidroxilaciones se llevan a cabo por enzimas del sistema P-450, el mismo que hidroxila muchos xenobióticos, como los barbitúricos.
Todos los esteroides presentan estructuras muy
parecidas y, sin embargo, los efectos son muy diferentes (Figura 18). Los factores de transcripción (receptores) que las reconocen pertenecen a
una misma familia, entre cuyos miembros también
se encuentra el receptor del ácido retinoico y el
receptor de la hormona tiroidea. Ello indica la extremada capacidad de discriminación de esta familia de proteínas.
En algunos casos se produce el reconocimiento
de más de una hormona, de ahí que en alguna medida la acción de un esteroide pueda ser mimetizada por otro. En este sentido, tiene gran importancia la cantidad relativa de la hormona presente (ver
más adelante el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides).
Los tejidos esteroidogénicos utilizan el colesterol que les llega en las lipoproteínas LDL y HDL.
Para la captación de LDL y HDL existen receptores específicos (ver Capítulo 1.11).
Del colesterol se forman la pregnenolona y la
progesterona en todos los tejidos esteroidogénicos. Las demás transformaciones ocurren de
acuerdo con la existencia de las enzimas específicas en cada tejido: en las cápsulas suprarrenales,
(cortisol y aldosterona) y en los órganos genitales
(testosterona y estradiol).
La distribución de enzimas es sumamente específica. Las enzimas implicadas en el metabolismo de una hormona se encuentran en diferentes
tejidos y en diferentes zonas de un tejido. Así, en
la glándula suprarrenal se distinguen diversas zonas específicas para una determinada transformación (Figura 19).
La existencia de localizaciones específicas hace
que en muchos casos la hormona viaje de un tejido
a otro. Así, la testosterona se forma por la acción
423
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
lículos ováricos seguido de la
17-oxoesteroide reductasa. La
testosterona se transforma en
dihidrotestosterona, que es la
que conduce a la aparición de
las características sexuales, en
los tejidos periféricos. En el caso de la adrostenodiona, puede
transformarse en testosterona.
En el caso de la vitamina D, el
colesterol se transforma en colecalciferol en la piel, posteriormente se hidroxila en el hígado
y después en el riñón.
Las transformaciones tienen
lugar en diferentes zonas dentro de las células. Las primeras
y últimas transformaciones tienen lugar en las mitocondrias, y
las intermedias en el retículo
endoplásmico, lo que supone un
movimiento importante. Para
Figura 18. Estructuras de hormonas derivadas del colesterol.
facilitar el movimiento de intermediarios, existen las denominadas proteínas stAR. Su papel
es imprescindible. Los pacientes
con hiperplasia adrenal congénita lipoide no disponen de estas proteínas y no son capaces
de hacer hormonas. La falta de
hormonas aumenta las señales
para su producción, lo que origina la hiperplasia. La captación,
pero no utilización de colesterol, hace que se produzcan los
depósitos lipídicos.
Los productos liberados al
Figura 19. Metabolismo de esteroides suprarrenales. Preg: pregnenolona;
plasma son muy variados.Así, de
17HPreg: 17-hidroxipregnenolona; DHEA: deshidroepiandrosterona; Prog: progestela glándula suprarrenal los prinrona; 17HProg: 17-hidroxiprogesterona; Andros: androstenodiona; 11DCS: 11 descipales productos son cortisol
oxicorticosterona; 11DCor: 11 desoxicortisol; CS: corticosterona; Aldos: aldosterona.
(conocido como glucocorticoiEnzimas: 1: desmolasa; 2: 17-α-hidroxilasa citoplasmática; 3: 3-β-deshidrogenasa;
de), aldosterona (conocida co4: 21-hidroxilasa citoplasmática; 5: 11-β hidroxilasa mitocondrial; 6: 18-hidroxilasa
mo mineralocorticoide) y desmitocondrial; 7: liasa.
hidroepiandrosterona (DHEA),
aunque se forman también alde la enzima 17-oxoesteroide reductasa presente
go de androstenodiona y testosterona (conocien las células de Leydig de los tubos seminíferos y
dos todos ellos como andrógenos). La actividad
puede proceder de la DHEA (deshidroepiandrosrelativa de unas enzimas con relación a otras pueterona) de las suprarrenales. El estradiol se forma
de determinar el flujo en uno u otro sentido. Así,
por la acción de la aromatasa presente en los foen síndrome adrenogenital, el defecto de la 21-hi-
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A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
Tabla 4. METABOLISMO Y EXCRECIÓN DE ESTEROIDES
Hormona
Cortisol
Metabolitos
hepáticos
Cortisona
3-OH-cortisol
Excreción
Aldosterona
Deshidroepiandrosterona
3-OH-aldosterona
Androstenodiona
18-OH-aldosterona
Etiocolanolona
Conjugados con ácido glucurónico y sulfatos
17-hidroxiesteroides
17-cetosteroides
droxilasa bloquea la síntesis de aldosterona y dirige el flujo hacia la síntesis de andrógenos, lo que
hace que aparezcan síntomas propios de una alteración genital.
Las hormonas esteroideas circulan en la sangre
unidas a proteínas como la globulina fijadora de
cortisol (CBG), la globulina fijadora de hormonas
sexuales (SHBG), la proteína de fijación de andrógenos (ABP) o la albúmina. Mientras permanecen
unidas a las proteínas son inactivas.
Las hormonas esteroideas se transforman finalmente en el hígado en productos de excreción
(Tabla 4). Se trata de procesos de hidroxilación
y reducción. El cortisol y la aldosterona dan lugar
a la excreción de los denominados 17-hidroxiesteroides, mientras que la deshidroepiandrosterona, a los 17-cetosteroides. El estradiol se metabo-
Estradiol
Estriol
liza hasta estriol. Todos los derivados se conjugan
con el ácido glucurónico o con sulfatos para su
excreción.
No sólo el hígado es capaz de inutilizar hormonas esteroides. El riñón también puede inactivar al cortisol. La falta en el riñón de la enzima
11-hidroxiesteroide deshidrogenasa origina el denominado síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides. En este síndrome no hay cantidades elevadas de mineralocorticoides, aunque los
pacientes presentan hipertensión, hipokaliemia y
otros que son los esperados si hubiera mucha aldosterona. La explicación de los efectos se debe a
que la falta de inactivación del cortisol mantenga al
cortisol en mucha mayor cantidad que la aldosterona, de forma que active los receptores de aldosterona renales.
425
Capítulo 1.12.
Metabolismo lipídico tisular
7. Resumen
 Los triglicéridos se sintetizan en el intestino
con la grasa ingerida y en el hígado cuando hay
exceso de energía. Los triglicéridos son transportados como lipoproteínas e hidrolizados en
los endotelios vecinos a los tejidos. Los ácidos
grasos libres son esterificados en el tejido adiposo, donde se almacenan como triglicéridos.
 El tejido adiposo es el principal almacén de ácidos grasos en forma de triglicéridos. La naturaleza hidrófoba de los triglicéridos es adecuada
al almacenamiento. Los triglicéridos pueden ser
movilizados por la acción hidrolítica de lipasas,
rindiendo de nuevo ácidos grasos para su uso
por otros tejidos. El tejido adiposo marrón, a
diferencia del blanco, consume los triglicéridos
y produce calor.
 En los obesos se presentan varias alteraciones
de la homeostasis energética que conducen a la
acumulación de triglicéridos.
 Los ácidos grasos son combustibles metabólicos muy energéticos. La carnitina es esencial
para la oxidación mitocondrial de los ácidos
grasos. Existen otras formas de oxidar los ácidos grasos distintas de la β-oxidación. En los
peroxisomas tiene lugar la oxidación de muchos ácidos grasos inusuales.
 Los cuerpos cetónicos se forman cuando la degradación de los ácidos grasos no puede completarse. Los cuerpos cetónicos se utilizan para
obtener energía o para la síntesis de lípidos.
 Los ácidos grasos se sintetizan en el hígado
y otros muchos tejidos. La regulación de la
síntesis y degradación de los ácidos grasos es
hormonal.
 Las dietas ricas en grasa inhiben la lipogénesis
y activan la degradación, mientras que las dietas
ricas en azúcares hacen lo contrario. Los fosfolípidos, esfingolípidos y otros lípidos de membrana se sintetizan siguiendo vías parecidas.
Los lípidos de membrana se degradan en los
lisosomas. El colesterol se sintetiza en el hígado
en función del aporte de la dieta y las necesidades de los tejidos. El hígado elimina colesterol
y sales biliares. El colesterol se transforma en
diversos esteroides con función hormonal.
426
A. Sánchez Pozo | M.ª Á. Ortega de la Torre
8. Bibliografía
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Molecular Biology of the Cell. Garland Publ. New York, 1989.
En los distintos capítulos de este libro pueden encontrarse las
claves de muchos de los procesos celulares de macromoléculas
y orgánulos. De especial interés para el metabolismo lipídico es
el estudio de las mitocondrias, lisosomas y peroxisomas.
Berg JM,Tymoczko JL, Stryer L. Bioquímica. Reverté. Barcelona,
2003.
En los distintos capítulos de este libro de bioquímica general
puede encontrarse información básica sobre los diferentes
aspectos del metabolismo de lípidos, con especial énfasis en las
estructuras moleculares que intervienen.
Pámpols T, Girós ML, Moser A, Moser H. Enfermedades peroxisomales. En: González Sastre F, Guinovart JJ (eds.). Patología Molecular. Masson. Barcelona, 2003: 399-439.
El artículo analiza la estructura y función de los peroxisomas, así
como de la patología asociada. Se describen las anomalías genéticas de la biogénesis y de las etapas aisladas del metabolismo
de los ácidos grasos. Se trata el diagnóstico y consejo genético
de las enfermedades peroxisomales.
Ribes A, Rodés M, Gregersen N, Divry P. Trastornos de la
β-oxidación mitocondrial. En: González Sastre F, Guinovart JJ
(eds.). Patología Molecular. Masson. Barcelona, 2003: 333-55.
Completa revisión de los trastornos enzimáticos de la oxidación
de los ácidos grasos en sus aspectos clínicos, mutacionales, relación genotipo-fenotipo, incidencia, diagnóstico y tratamiento.
Sánchez-Pozo A. Alteraciones del metabolismo de los ácidos
grasos, triacilglicéridos, fosfoglicéridos y esfingolípidos. En:
González de Buitrago JM, Arilla E, Rodríguez-Segade M, Sánchez-Pozo A (eds.). Bioquímica Clínica. McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 1998: 173-9.
Revisión de los principales aspectos del metabolismo lipídico,
especialmente de los lípidos complejos y su relación con las
pruebas diagnósticas y síntomas clínicos.
Viña JR, Torres L. Nutrición y expresión génica. En: González de Buitrago JM, Medina JM (eds.). Patología Molecular.
McGraw-Hill Interamericana. Madrid, 2001: 433-45.
El artículo presenta una revisión de los aspectos más sobresalientes del efecto de los nutrientes sobre la expresión génica
en diversas situaciones, con especial énfasis en el desarrollo.
Asimismo, se presenta la tecnología bioquímica para el estudio
de estos efectos.
9. Enlaces web
 pubs.ama-assn.org/cgi/collection/lipids_and_lipid_disorders?page=4
 www.merck.com/mrkshared/mmanual_home2/sec23/ch282/ch282d.jsp
 www.merz.com/health/lipid_metabolism/
 www.med.unibs.it/~marchesi/fatoxidationdisorders.html
 medlineplus.gov/
 www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi
 www.gen-au.at/english/project.jsp?id=14
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