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“METABOLISMO DEL NITRÓGENO Y
DEL ESQUELETO DE CARBONO DE LOS
AMINOÁCIDOS”
Dra. Carmen Peláez Pinelo
Bioquímica para 2º Año Medicina - CUNOR, 2012
CATABOLISMO DEL ESQUELETO DE CARBONO Y DEL NITRÓGENO DE LOS
AMINOÁCIDOS
Competencia: El estudiante explica los procesos enzimáticos que permiten
metabolizar los aminoácidos de las proteínas dietéticas.
Subcompetencias:
 Explica el recambio diario de proteínas y aminoácidos.
 Explica el destino metabólico del Nitrógeno de los aminoácidos.
 Explica las reacciones de Transaminación, Desaminación Oxidativa del ácido
Glutámico y el ciclo de la Urea.
 Explica el destino metabólico de los esqueletos de carbono de los L-Alfa
aminoácidos.
 Explica las diferencias entre los grupos de aminoácidos, Glucogénicos,
Cetogénicos y Gluco-cetogénicos.
 Clasifica a los aminoácidos según le den origen a Oxalacetato, AlfaCetoglutarato, Succinil- CoA, Fumarato, Piruvato o Acetil CoA (intermediarios
anfibólicos del Ciclo de Krebs)
 Explica la desaminación de Asparagina y Glutamina.
 Relaciona los trastornos del metabolismo del nitrógeno con hallazgos
clínicos de enfermedad hepática y/o renal.
GENERALIDADES

Aminoácidos:
 Elemento
estructural en péptidos y proteínas
 Precursores de neurotransmisores y hormonas
 Fuente de energía de la dieta y durante ayuno
 Gluconeogénesis:
Esqueletos carbonados usados para
producir glucosa  combustible metabólico a tejidos 
aminoácidos glucogénicos
 Producción de acetil-CoA o acetoacetato  proporcionan
precursores inmediatos de lípidos o cuerpos cetónicos 
aminoácidos cetogénicos

Consumo adecuado de proteínas
 Cantidad
de aa puede convertirse en carbohidratos
(glucógeno) o grasas (TAG) para su almacenamiento
 Los aa no tienen forma de almacenamiento

Cuando se metabolizan aa  N resultante en
exceso debe excretarse  amonio libre es tóxico
 se convierte en Urea
 Urea:
Neutra, menos tóxica, muy soluble y se excreta
en orina
 Producida por Ciclo de Urea en hígado
 >80% N excretado en forma de urea (25-30 g/24
horas) y en forma de ácido úrico, creatinina e ión
amoníaco
Esqueletos carbonados derivados de
metabolitos en vías centrales, no son
necesarios en la dieta
Esqueletos
carbonados
que no
pueden
derivarse del
metabolismo
humano
normal,
deben
aportarse con
la dieta


Proporción significativa de
reservas potenciales de
energía (normalmente no
se usan en producción de
energía)
Ayuno prolongado:
proteína muscular se
degrada a aa para síntesis
de proteínas esenciales y
gluconeogénesis
(mantener [glicemia])
pérdida de masa muscular
Para que proteínas contribuyan al metabolismo
energético o reservas de aa esenciales…
• Aminoácidos libres transportados a vena
porta y conducidos al hígado para
metabolismo energético o biosintético o se
distribuyen a otros tejidos
• En tejidos: aa se desaminan para
proporcionar esqueleto carbonado
Luego de digestión y absorción….



Degradación de
aminoácidos se produce
dentro de célula
Elimina grupo amino
que se incorpora a urea
para excreción
Esqueleto carbonado
restante (α-cetoácido)
puede degradarse a CO2
y H2O, convertirse a
glucosa, acetil-CoA o
cuerpos cetónicos
Existen 3 mecanismos para eliminación del grupo
amino de aminoácidos:
Transaminación
• Transferencia de grupos
amino a aceptor
cetoácido apropiado (αcetoglutarato u
oxalacetato) + fosfato de
piridoxal (intermediario
piridoxamina)
Desaminación
oxidativa
• Eliminación oxidativa del
grupo amino (produce
cetoácidos) + oxidasas
(flavoproteínas) que
producen amoníaco
Eliminación de una
molécula de agua por
una deshidratasa
• Se hidroliza para producir
un α-cetoácido y
amoníaco
TRANSAMINACIÓN



Antes de metabolizarse los esqueletos
carbonados de aa, debe eliminarse el
grupo α-amino
Principal mecanismo para
eliminación: transaminación o
transferencia de grupo amino desde
aa hasta aceptor apropiado αcetoácido (α-cetoglutarato u
oxalacetato)
Aminotransferasas o transaminasas
eliminan grupo amino de aa y
producen el α-cetoácido

Usan fosfato de piridoxal
Aceptor
principal del
grupo amino
Grupo amino del
glutamato se transfiere a
oxalacetato x 2ª reacción
de transaminación
Produce aspartato y
regenera alfa
cetoglutarato

1.
Reacción de
aminotransferasa se produce
en 2 etapas con 3 pasos cada
una
Conversión de aminoácido a
cetoácido



Transiminación
Tautomerización
Hidrólisis
Conversión de α-cetoácido
en aminoácido
2.



Hidrólisis
Tautomerización
Transiminación



Aminotransferasas difieren en especificidad para
aa sustrato en 1ª etapa de reacción de
transaminación: genera α-cetoácidos diferentes
La mayoría acepta sólo α-cetoglutarato u
oxalacetato como α-cetoácido en 2ª etapa de
reacción genera glutamato o aspartato como
único aa producto
Los grupos amino provenientes de la mayoría de aa
son encauzados en formación de glutamato o
aspartato
DESAMINACIÓN OXIDATIVA

Glutamato se desamina oxidativamente por acción de
Glutamato Deshidrogenasa (GDH) origina amoníaco y
regenera α-cetoglutarato (reacciones de transaminación
adicionales)

GDH: Única enzima mitocondrial que acepta NAD o NADP
como coenzima redox
Inhibida alostéricamente por GTP y NADH (abundante energía
metabólica)
 Activada por ADP y NAD (necesidad de generar ATP) y su
activación estimula flujo a través del ciclo ATC para
producción de ATP aumentada por fosforilación oxidativa (por
que α-cetoglutarato intermediario ciclo ATC)


1.
2.
Átomos de N se incorporan a urea a partir de 2 fuentes
Amoníaco producido a partir de glutamato (glutamato
deshidrogenasa) entra como carbamoíl fosfato
Ácido aspártico: Forma fumarato y se recicla en ciclo de ATC a
oxalacetato puede aceptar otro grupo amino para volver a
formar aspartato o participar en ciclo ATC o gluconeogénesis


Canalización de grupos amino de otros aa al
glutamato y aspartato proporciona nitrógeno para
síntesis de urea
Otros mecanismos (aminoácido oxidasas o
deshidratasa) contribuyen menos al flujo de
grupos amino de aa a la urea


Glutamina y Alanina son
transportadores clave de
grupos amino entre músculo e
hígado
Glutamato
Portador de grupos amino para
reacción de GDH y precursor de
glutamina (consume 1
amoníaco)
 3 formas (glutamato, αcetoglutarato, glutamina) se
convierten unas en otras por
aminotransferasas, glutamato
deshidrogenasa, glutamina
sintetasa y glutaminasa


Glutamina



Tampón para utilización de
amoníaco, fuente de amoníaco
y portadora de grupos amino
Amoníaco por ser tóxico debe
tener equilibrio entre
producción y utilización
Reacción de GDH es reversible
en condiciones fisiológicas si
se requieren grupos amino
para biosíntesis de aa y otros
procesos biosintéticos
CICLO DE LA UREA



Reacción global
Los 2 átomos de N de
urea son aportados por
amoníaco y aspartato;
átomo de C proviene de
HCO3
2 reacciones
mitocondriales y 3
reacciones citosólicas
Adquisición de 1er átomo de N de la urea…

El inicio es la síntesis de
carbamoíl fosfato a partir de
ión amonio y bicarbonato
en mitocondrias hepáticas
 Requiere
2 ATP y es
catalizada por CPS I (enzima
carbamoíl fosfato sintetasa)
en matriz mitocondrial
 Requiere
N-acetilglutamato
como cofactor

CPS I (Carbamoil fosfato sintetasa) cataliza una
reacción esencialmente irreversible: PASO LIMITANTE
DE VELOCIDAD DEL CICLO DE LA UREA
Fosforilación activa HCO3
para formar
intermediario
carboxifosfato + ADP
NH3 ataca carboxifosfato
para producir carbamato
(desplazamiento del fosfato)
+ Pi
2° ATP fosforila
carbamato =
carbamoil fosfato +
ADP

Condensación de carbamoíl fosfato con aa ornitina
para formar citrulina es catalizada por ornitina
transcarbamoilasa (2° paso)

Citrulina se condensa con aspartato (2° átomo de N)
para formar argininosuccinato catalizada por
argininosuccinato sintetasa y requiere 2 ATP (3° paso)
 Escinde
ATP a AMP y PPi ( 2 Pi)
 Con la formación de argininosuccinato se ensamblaron
todos los componentes de la molécula de urea

Argininosuccinato es escindido por
argininosuccinasa en arginina y fumarato
 Grupo
amino donado por aspartato permanece unido a
esqueleto carbonado se remedia al eliminar fumarato
 produce arginina (precursor inmediato de urea)

Fumarato se convierte en oxalacetato por fumarasa
y malato deshidrogenasa (reacciones iguales al ciclo
ATC pero en citosol)  oxalacetato se usa para
gluconeogénesis



Arginina es escindida por arginasa (reacción de
hidrólisis) hasta 1 molécula de urea y regenera 1
molécula de ornitina
Ornitina puede usarse para reiniciar esta vía
Urea se difunde en sangre y es transportada al
riñón para ser excretada en orina
Síntesis de la Urea
CO2 + NH3
Reacciones de las que consta la síntesis de urea
+ 2 ATP
→ Carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi
Carbamoil fosfato + orinitina
→
Citrulina + Pi
Citrulina + aspartato + ATP
→
→
→
→
Argininosuccinato + AMP + Ppi
Argininosuccinato
Arginina
CO2 + NH3 + 3 ATP + aspartato
Arginina + fumarato
Urea + ornitina
Urea + 2 ADP + AMP + 2 Pi + PPi + fumarato

Ciclo de urea convierte: 2 grupos amino (1 del
amoníaco y 1 del aspartato) + 1 átomo de C del
HCO3 = producto urea (relativamente atóxico)
 Costo
de 4 enlaces fosfato de alta energía
 Energía consumida es mayor que la recuperada por
oxidación de esqueletos carbonados de aa que
donaron sus grupos amino al glutamato y aspartato
por transaminación
 Mitad del oxígeno consumido en hígado se emplea
para suministrar esta energía




Primeros pasos del ciclo ocurren en mitocondria
Citrulina difunde al citosol para completar ciclo con
liberación de urea (a partir de arginina) y
regeneración de ornitina
Ornitina se transporta de nuevo a través de
membrana mitocondrial para continuar ciclo
Síntesis de urea ocurre casi exclusivamente en
hígado

2ª parte del Ciclo de la
Urea: Carbonos
procedentes de
fumarato pueden entrar
a mitocondria luego de
hidratación hasta
malato y reciclaje a
través de enzimas del
ciclo de ATC hasta
oxalacetato y finalmente
aspartato
REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA

Control en concentración de N-acetilglutamato:
Activador alostérico esencial de CPS-I
 N-acetilglutamato
se sintetiza a partir de glutamato y
acetil-CoA por acción de N-acetilglutamato sintasa
 Incremento en velocidad de degradación de aa,
[glutamato] aumenta por la transaminación estimula
síntesis de N-acetilglutamato
 Activación de CPS-I acelera velocidad de producción de
urea

Concentraciones altas de arginina estimulan la Nacetilación del glutamato

Concentraciones de enzimas del ciclo aumentan o
disminuyen en respuesta a dieta con mucha o poca
proteína

Acidosis: síntesis y excreción de urea disminuyen,
aumenta excreción de NH4+





Defecto en enzimas del ciclo tiene consecuencias
graves
Produce hiperamoniemia y conduce a edema de
SNC y muerte
Defecto más común es: ornitina transcarbamoilasa
(patrón hereditario ligado a X)
Resto de defectos asociados son autosómicos
recesivos
Deficiencia arginasa produce aumento de arginina
y amonio en sangre
BALANCE NITROGENADO


No hay forma significativa de almacenamiento de N o
compuestos amino en humanos
EQUILIBRIO NITROGENADO
En dieta promedio, contenido de proteína excede cantidad
requerida para suministrar aminoácidos esenciales y no
esenciales para síntesis proteica
 Cantidad de N excretado es aproximadamente igual que la
ingerida


BALANCE NITROGENADO POSITIVO

Necesidad de aumentar síntesis proteica (crecimiento del niño,
recuperación de traumatismo, mujeres embarazadas)  N
excretado es menor que el consumido

BALANCE NITROGENADO NEGATIVO
 Salida
de N excede al ingreso
 Después de cirugía, cáncer avanzado, insuficiencia en
ingestión de proteínas adecuadas o de alta calidad
 Malnutrición proteica: Necesidad de sintetizar
proteínas corporales esenciales  Las otras proteínas
(músculo o Hb) se degradan y se pierde más N del que
se consume en dieta
 Ayuno, inanición, diabetes mal controlada
 Proteínas
corporales se degradan a aa y sus esqueletos
carbonatos se usan en gluconeogénesis
METABOLISMO DE ESQUELETOS
CARBONADOS DE AMINOÁCIDOS


Metabolismo de aa se entrelaza con metabolismo de
Carbohidratos y lípidos
Todos los C pueden convertirse en intermediarios de
la vía glucolítica, ciclo de ATC o metabolismo lipídico
 Primer
paso: transferencia de grupo α-amino por
transaminación a α-cetoglutarato u oxalacetato,
suministrando glutamato y aspartato (fuentes de N del
ciclo de urea)
 Excepción:
lisina (no sufre transaminación)


Aminoácidos pueden ser glucogénicos o
cetogénicos
Glucogénicos
 Aa
que introducen C en ciclo de ATC a nivel de αcetoglutarato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato &
producen piruvato = aumentan síntesis neta de
glucosa por gluconeogénesis

Cetogénicos
 Aa
que proporcionan C al metabolismo central a nivel
de acetil-CoA o acetoacetil-CoA
Cetogénico
Glucogénico


Ala, Asp, Glu
Transaminación o
desaminación
oxidativa: α-cetoácido
resultante es
precursor directo de
oxalacetato
 Puede convertirse
PEP y glucosa
en
Glucogénico & Cetogénico

Triptófano
 Escisión
de anillo heterocíclico y reacciones complejas
 núcleo de estructura de aminoácido se libera como
Ala (precursor glucogénico)
 Equilibrio de C se convierte en glutaril-CoA (precursor
cetogénico)
BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS



Implica síntesis de esqueletos carbonados de αcetoácidos seguida de adición de grupo amino por
transaminación
Esenciales no pueden ser sintetizados por
humanos y deben estar en la dieta
Hay aminoácidos no esenciales que dependen de
una cantidad adecuada de aminoácidos esenciales
ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Errores innatos del metabolismo
Fenilcetonuria
Alcaptonuria
• Deficiencia de enzima
fenilalanina hidroxilasa
• Hidroxilación es
requerida para
degradación del aa
• Da lugar a excreción
urinaria excesiva de
fenilpiruvato y fenillactato y retraso
mental profundo
• Deficiencia de
oxidación de ácido
homogentísico
(intermediario del
catabolismo de tirosina
y fenilalanina)
• Depósito de pigmento
oscuro en cartílago
tisular (artritis grave)
Enfermedad de la
orina de jarabe de
arce
• Acumulación de
cetoácidos de los aa de
cadena ramificada por
defecto en
descarboxilación
• Cetoaciduria, retraso
físico y mental, olor a
jarabe de arce en orina
UTILIDAD CLÍNICA




Presencia de Transaminasas en células de músculo
o hígado las convierte en marcadores de daño
tisular
SGOT o ASAT (transaminasa glutamato-oxalacetato
sérica o aspartato transaminasa)
SGPT o ALAT (transaminasa glutamato-piruvato
sérica o alanina transaminasa)
Ejemplo:
 Aumentan
concentración luego de IAM cuando
músculo cardíaco dañado libera contenido intracelular
 Daño hepático
“Donde quiera que se
ama el arte de la
medicina, se ama
también a la
humanidad.”