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Clasificación genómica de los linfomas
Dr. Jose Angel Martínez-Climent
Servicio de Hematología y Oncología Médica.
Hospital Clínico Universitario
Universidad de Valencia. España
Los linfomas no Hodgkin de células B (LNH-B)
comprenden un grupo heterogéneo de entidades que
a nivel genético se distinguen por presentar una
traslocación cromosómica característica que afecta a
los genes reguladores de las inmunoglobulinas. Esta
traslocación resulta en sobre-expresión de un gen
(BCL1, BCL2, BCL10) que contribuye directamente al
inicio de la enfermedad neoplásica.1,2 Sin embargo, el
acúmulo de otras alteraciones genéticas de forma
secuencial es necesario para el desarrollo del tumor.3,4
Estas anomalías genómicas afectan dos tipos de genes:
oncogenes y genes supresores. La naturaleza y la secuencia temporal de las alteraciones de estos genes
contribuye definitivamente al fenotipo del tumor y al
comportamiento clínico del paciente con linfoma.5,6
El análisis global del genoma tumoral empleando la tecnología de microarrays de ADN ha supuesto un gran avance en el conocimiento de los
linfomas.7-10 Estos análisis nos han mostrado el patrón de expresión génica aberrante característico de
cada subgrupo de LNH-B, confirmando las clasificaciones anatomo-clínicas previas con gran precisión.1
Más aún, los microarrays han identificado entidades
no reconocibles a priori, tales como los subgrupos del
linfoma difuso de célula grande B (originados de
células del centro germinal, o de linfocitos B activados), o el linfoma del manto sin sobre-expresión de
ciclina D1. 8,10,11 Por otro lado, los perfiles de expresión determinan subgrupos de pacientes con respuesta al tratamiento y supervivencia diferentes.9-11 Entre
todos estos genes con expresión aberrante, se han
identificado algunos particularmente relevantes en la
patogenia de estas enfermedades. En la leucemia
CONFERENCIA
HEMATOLOGIA, Vol. 7 Nº 2: 51-52
Mayo-Octubre, 2003
linfática crónica (LLC-B), el perfil de expresión ha
definido a la enfermedad como una única entidad
derivada de una célula común.12,13 Sin embargo, este
patrón de expresión distingue dos subgrupos de
LLC-B clínicamente diferentes en base a la presencia
de mutaciones del gen regulador de las inmunoglobulinas. Uno de los genes identificados en estos
estudios con microarrays fue ZAP-70, que ha resultado ser un marcador distintivo de la LLC-B con IGH
no mutada y clínicamente agresiva.14 En la transformación del linfoma folicular a linfoma difuso de
célula grande, el estudio combinado con microarrays
de ADN ha identificado dos tipos de trasformación
a nivel molecular que se distinguen por presentar expresión baja o alta de MYC y de otros genes regulados por MYC. Por ello, MYC podría ser un gen clave en este proceso.15,16
Otra de las nuevas tecnologías de microchips es
la hibridación genómica comparada en microarrays
(array CGH), basada en la CGH sobre cromosomas.17,18 Esta técnica ha facilitado la localización de
oncogenes en regiones de amplificación, tales como
MALT1 en 18q21 en el linfoma MALT y Glypican 5
(GPC5) en 13q31-q32 en el linfoma folicular.19,20 La
técnica de array CGH puede aplicarse también para
delimitar del mismo modo las regiones de deleción
cromosómica en tumores, donde residen hipotéticamente genes supresores. De esta forma, nuestro
grupo ha delimitado la región de deleción común en
el cromosoma 8p a unos 600 kb de secuencia en
8p21.3 en LNH-B, habiendo identificado a TRAILDR4 y DR5 como genes supresores candidatos en
dicha región.21
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