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Miopa&as Distales Jorge A. Bevilacqua R., MD, PhD Unidad Neuromuscular Departamento de Neurología y Neurocirugía Hospital Clínico Universidad de Chile & InsEtuto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. SanEago, Chile Definición •  Las miopaLas distales (MD) son miopaLas que al inicio cursan con debilidad y atrofia selec*va o desproporcionada de la musculatura distal de manos, antebrazos, piernas y/o pies. •  Son hereditarias •  Presentan alteraciones histológicas en el músculo a favor de una miopaLa Consecuencias de la Definición •  Implica heterogeneidad •  No excluye la progresión a un compromiso proximal •  El diagnós*co diferencial se dará con: 1.  otras miopaLas que, teniendo compromiso distal, no están incluidas porque son mejor definidas por otros hallazgos caracterísEcos (FSHD, DM-­‐I, etc.) 2.  Otras afecciones distales, en parEcular neuropaLas Consideraciones Generales Dificultades DiagnósEcas: •  Asemejan a neuropa7as (CMT, CIDP) •  Son tardías, dificultad para establecer forma de herencia •  A menudo esporádicos, sin historia familiar •  Gran superposición genoLpica y fenoLpica con “otras formas de miopa7a” •  La RM es una herramienta úEl en el algoritmo diagnósEco Algunas Enfermedades NM con FenoEpo Distal 1.  Charcot-­‐Marie-­‐Tooth 2.  FSHD 3.  Distrofia Miotónica 1 4.  CNM-­‐DNM2 5.  Nemalínica 6.  MiopaLa a cores 7.  CaveolinopaLa 8.  TeletoninopaLa 9.  sIBM 10.  Síndromes Escapuloperoneales 11.  Atrofia muscular espinal 12.  Motoneurona Focal (Ej. Mirayama, Sobue) 13.  distal 14.  Metabólicas 1.  GSD III, desramificante, GSD IV, ramificante, GSD VIII, fosforilasa b kinasa 2.  Lipidosis por PNPLA2 15. Etc…. Neuromuscul Disord. 2013 Oct 25 •  Linsmeyer Ein Fall von. Dystrophia musculorum progressiva. Neurol Zbl 1895;14:43–4. •  Rusia, Dr. Vladimir K. Roth (1848-­‐1916) ‘Progressive muscular atrophy’, Moscú 1895, una familia de origen alemán con una miopaLa distal dominante, posiblemente MiopaLa de Laing Reseña Histórica de las MiopaLas Distales Milhorat AT & Wolff, HG. Studies in Diseases of Muscle: XIII. Progressive Muscular Dystrophy of Atrophic Distal Type; Report on a family; Report of autopsy. Arch NeurPsych. 1943;49(5):655-­‐664. Sir. W.R. Gowers 1.  Welander, L. Myopathia distalis tarda hereditaria. Acta Med. Scand. 141 (suppl. 265): 1-­‐124, 1951.
2.  Welander, L. Homozygous appearance of distal myopathy. Acta Genet. StaEst. Med. 7: 321-­‐325, 1957 Dr. Lisa Welander Reseña Histórica de las MiopaLas Distales 1900 1970 1980 2000 1967, (1977). K. Miyoshi, “Four cases of distal myopathy in two families” 1974. Markesbery & Griggs. “Late onset hereditary distal myopathy” 1981. Nonaka, “Familial distal myopathy with rimmed vacuole” 1993. Udd, “Tibial muscular dystrophy. Late adult-­‐onset distal” TiEna MioElina 2p13 GNE Desmina Disferlina 1995. Laing, “Autosomal Dominant Distal Myopathy: Linkage to Chromosome 14” No DYSF CRYAB ANO5 Matrina 3 Valosin CP TIA1 MYH7 NEB No DYSF/ANO5 KHLH9 Filamina C genes ZASP 2013 1943. Milhorat & Wolff, “Progressive Muscular Dystrophy of atrophic distal type…” ligamiento 1990 1951. L. Welander, “Myopathia distalis tarda hereditaria” 1902. Gowers, “Myopathy and a Distal Form” clínica 1950 1895. Roth, “Progressive Muscular Atrophy” Moscú, Rusia Proteínas Implicadas en MiopaLas Distales MiopaLas Distales CON gen causal establecido MiopaKa Cromos. Proteína ó Gen Fam Edad Inicio Cínica VB Observaciones Miyoshi (MM) 2p12-­‐14 Disferlina AR 15-­‐30 Piernas posterior. CK x5-­‐100 NO LGMD2B TiEna AD >35 Piernas anterior. CK x1-­‐15 SI LGMD2J, defecto CAPN3 Nonaka (DMRV) 9p12-­‐p12 GNE/IBM2 AR 15-­‐30 Piernas anterior. CK x1-­‐10 SI IBM familiar, Laing, MPD1 MYH7 AD 3-­‐25 Udd (DMT) 2q31 14q11.2 Piernas anterior, flexores cuello. CK x1-­‐3 Cuerdas vocales, piernas, antebrazos. CK x1-­‐8 Piernas anterior y posterior. CK x1-­‐3 Extensores de pie y dedos de la mano, flexores cuello. CK N NO CFTD, CMH1,CMD1S SI VCPDM, MPD2 5q31 Matrin 3 AD 35-­‐60 DM MioElina 5q31 MioElina AD >50 DM Nebulina 2q22 Nebulina AR 10-­‐40 Markesbery-­‐
Griggs, 10q22 ZASP (LDB3) AD >40 AR 15-­‐25 AD 8-­‐16 AD >35 Pierna anterior, Demencia. CK SI IBMBFD AD >40 Manos, extensores de los dedos. CK x1-­‐4 SI RNA-­‐binding protein TIA1. Hackmann et al, 2013 Anoctamina 5 DM por KHLH9 DM por VCP Welander 11p14-­‐12 ANO5 9p22 KHLH9 9p13-­‐p12 VCP (2p13) TIA1 Piernas anterior. CK x1-­‐3 Piernas posterior y anterior, asimétrica. CK x10-­‐100 Hipoestesia distal, piernas anterior, manos. CK x1-­‐7 SI NO SI LGMD1A, MFM, Esferoides Nemalínica (NEM2), rods escasos o ausentes MFM, NO LGMD2L NO kelch like 9 (Drosófila) sólo 1 familia en Alemania MiopaLas Distales SIN gen causal establecido MiopaKa locus Proteína Fam Edad Cínica Inicio MD Italiana 19p13 ¿? AD 15-­‐50 AD >30 MD Finlandesa OPDM (Turca) MD Adulto (USA-­‐Polaca) Adulto de Inicio Temprano MD con Falla Respiratoria 8p22-­‐q11 MPD3 (?) ?? ??? AD/AR 7-­‐99 ?? ??? AD 20-­‐40 ?? ??? AD 18-­‐40 ?? ??? AD 32-­‐75 Pierna anterior y posterior, laríngea, pie cavo, arreflexia. CK x2-­‐6 Piernas Anterior y posterior, manos. CK x1-­‐4. Ptosis, disfagia y distal de piernas. CK N o x3-­‐8 Pierna anterior, progresión proximal, axial. Cataratas. CK x2-­‐6 Piernas posterolateral, ST, recto femoral. CK x1-­‐2 Pierna anterior, proximal en algunos CK x1-­‐2 VB Observaciones SI Servidei et al., 1999 SI Mahjneh et al, 2003 SI Durmus et al., 2011 NO Felice et al., 1999 NO Williams et al, 2005 SI Chinnery et al., 2001 MiopaLas que cursan con fenoEpo Distal MiopaKa locus Proteína Fam MFM 11q22-­‐23 αB-­‐Cristalina AD CNM 19p13-­‐2 Dinamina-­‐2 AD MD CAV3 3p25 Caveolina 3 AD MD-­‐TCAP 17q12 Teletonina AR Desmina con cuerpos ¿? citoplasmáEcos AD Edad Inicio Cínica VB Manos y piernas, cardiopaLa. Adulto SI CK x1.5-­‐2.5 Variable Reilich et al. 2010 NO Fischer et al. 2006 Temprano Manos y pies. CK x3-­‐10 NO Tateyama et al. 2002 Temprano Pierna anterior. CK x3-­‐10 SI Moreira et al. 1997 NO Edstrom et al. 1980, 2005 40 Pierna Anterior. CK x1.5-­‐2.5 Observaciones Manos, Flexores dedos, músculos tenares. CK x1-­‐3 Criterios de Clasificación •  Edad de Comienzo –  Temprano/InfanEl, Juvenil, Tardío •  Modo de herencia –  Recesiva, Dominante •  Afectación principal –  Extremidades superiores o inferiores, –  ComparEmientos musculares •  Gen afectado –  DYSF, GNE, Desmina, TiEna, etc. •  Histopatológica –  Vacuolas Bordeadas, Miofibrilar, Distrófica, Congénita. Clasificación Clínica (hasta ≈2000) I.  Debut en manos, AD, Adulto Tardía, Vacuolas Bordeadas (Welander, 1951) II.  Comienzo en piernas, AD, Adulto Tardía, I.  Vacuolas Bordeadas (Markesbery-­‐Griggs, 1974) II.  Vacuolas Bordeadas, Distrofia Tibial (Udd, 1993) III.  Comienzo en piernas, AR ComparEmiento posterior, Adulto Joven, Distrófica (Miyoshi, 1967, 1977) IV.  Comienzo en piernas, AR ComparEmiento anterior, Adulto Joven, Vacuolas Bordeadas (Nonaka, 1981) IdenEficación de Genes, formas “clásicas” AD-­‐comienzo tardío
➔➔GenéMca Molecular 2012 •  Welander [1951] (2p13) ➔➔ TIA1 •  Extremidades Inferiores ➔➔ ZASPopaLa (Markesbery-­‐Griggs, 1974) Alélica con MFM •  Distrofia Muscular Tibial [TMD] ➔➔TiEnopaLa (Udd 1991) Alélica con LGMD2J AR-­‐comienzo juvenil (early adult) •  MiopaLa Posterior de las piernas
➔➔DisferlinopaLa (MiopaLa de Miyoshi 1967) Alélica con LGMD2B •  MiopaLa Anterior de las Piernas
➔➔Mutación Gen GNE. [DMRV (Nonaka 1985] Alélica con hIBM AD-­‐comienzo adulto •  Familia Milhorat & Wolff (1943) ➔➔ desminopaLa, MFM Situación Actual AD-­‐ comienzo tardío a.  *Welander TIA1 (Welander, 1953) b.  *TMD TiMna (Udd, 1993) c.  *MioElina (Pénisson-­‐Besnier, 2006) d.  *ZASPopa&a (Markesbery-­‐Griggs, 1977) e.  *Matrin3 [VCPDM] (Senderek, 2009 f.  *VCP-­‐mutado (Palmio, 2011) g.  *αB-­‐cristalina (Reilich, 2010) AD-­‐ comienzo adulto a.  *Desmina (Sjöberg, 1999) b.  ABD-­‐Filamina (Williams 2005) c.  *Finlandesa-­‐MPD3 (Mahjneh 2003) d.  *Italiana 19p13 (Servidei 1999) e.  *US-­‐Polaca (Felice, 1999) f.  *Óculofaringea [OPDM] (Durmus, 2011) AD-­‐ comienzo precoz a.  Miosina MYH7 (Laing, 1995) b.  KLHL9 (Cirak, 2010) AR-­‐ comienzo precoz a.  Nebulina (Wallgren-­‐Pe}ersson, 2007) b.  Nemalínica (Lehtokari, 2011) AR-­‐ comienzo juvenil (early adult) a.  Disferlina (Miyoshi, 1967) b.  Anoctamina5 (Bolduc, 2010) c.  *GNEopa&a [DMRV] (Nonaka, 1981) d.  Óculofaringea [OPDM] (Durmus, 2011) AR-­‐comienzo adulto a.  MD no-­‐DYSF/ANO5 (Linssen, 1998) *Presencia de vacuolas Bordeadas Defecto GenéEco Desconocido Formas clásicas MiopaLa distal de Welander •  Dr.Welander, Suecia, 1951, •  249 pacientes, 72 familias con miopaLa AD, •  1957 forma homocigota, •  89% inicio en músculos de manos, •  Inicio 47 años (20 a 77) MiopaLa distal de Welander •  500-­‐800 pacientes en Suecia, ~100 en Finlandia •  Todos los pacientes de Suecia y Finlandia comparten el mismo haploEpo fundador •  No se han descrito familias con ancestros genéEcos diferentes •  GenéEca molecular: gen TIA1 (Hackman et al, 2012) –  Dominio “prion-­‐like” de proteína TIA1, alteración dinámica de los gránulos de respuesta al stress y degeneración vacuolar (vacuolas bordeadas) MiopaLa distal de Welander •  ⅔ debilidad extensión dedos de manos •  ¼ pié caído (stepagge) •  14% debilidad proximal de extremidades •  Pérdida de ROT en estadios tardíos •  Sensación de frío en las manos, componente neuropáEco distal Udd B. Handbook of Clinical Neurology, Ch. 16, Vol. 101, 2011 MiopaLa distal de Welander •  90% forma Lpica, lentamente progresiva a nivel de manos y piernas •  4% aLpico con componente proximal, de evolución rápida, invalidante (homocigotas) •  CK: normal o x3 •  EMG : miopáEco en músculos afectados MiopaLa distal de Welander Patología •  Cambios distróficos •  Vacuolas bordeadas Imágenes TC-­‐RM: •  Piernas anterior y posterior, •  Muslo posterior, aductores de cadera Mahjneb et al. Acta Neurol Scand 2004 Distrofia Muscular Tibial (Udd) • 
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Prof. Bjarne Udd, Finlandia, 1993 TiEnopaLa 2q31, AD comienzo tardío, >40 años, [forma AR=LGMD2J] Debilidad y atrofia del comparEmiento anterior de la pierna Progresión lenta, stepagge después de 10 años de evolución, respeto del EDB Sin afectación facial ni de miembros superiores. Después de los 60-­‐75 años alteración de la marcha por debilidad proximal en algunos pacientes 9% con fenoEpos aLpicos, proximales, más severos Udd B. Handbook of Clinical Neurology, Ch. 16, Vol. 101, 2011 • 
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Distrofia Muscular Tibial (Udd) •  CK: normal o x2-­‐3 Imágenes: •  afectación selecEva del comparEmiento anterior, •  compromete otros músculos tardíamente Patología: • 
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Cambios distróficos Vacuolas bordeadas Udd B. Handbook of Clinical Neurology, Ch. 16, Vol. 101, 2011 Distrofia Muscular Tibial (Udd) Epidemiología •  Distrofia más común en Finlandia (~20/100 000 = 1000 pacientes) •  Se han idenEficado descendientes en Alemania, Suecia, Noruega, Canadá •  En Francia, Bélgica y España se han descrito familias sin ascendencia finlandesa •  LGMD2J: mas severa, juvenil, pérdida de marcha hacia los 30 años, no hay vacuolas bordeadas en la biopsia. CK x10-­‐15 (defecto secundario de Calpaína 3) MiopaLa Laing Dr. Nigel Laing 1995, Australia 14q, Gen miosina lenta (MYH7), 30% mutaciones “de novo” AD, comienzo infanEl Paresia dorsiflexión del pie, flexores de cuello, “dedo gordo colgante” •  Progresión lenta. No pierden la marcha, progresión a extensores de manos, y hombros, escoliosis. •  CardiopaLa ocasional •  Finlandia, España (Valencia, Muelas et al. 2010), Noruega, otros países • 
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MiopaLa Laing Patología: •  Todas las fibras expresan miosina rápida, •  Perdominancia de Epo I, pequeñas, agrupadas •  Vacuolas bordeadas ocasionales (Lamont et al. 2006) Alélica con CFTD Imágenes: atrofia de comparEmiento anterior de la pierna y ECM CPK: normal o elevación discreta MiopaLa Distal de Nonaka •  Prof. Dr. Ikuya Nonaka, Japón, 1981 •  AR, comienzo adulto temprano, •  9p12-­‐13.4, GNE, UDP-­‐N-­‐aceEl-­‐glucosamina2-­‐epimerasa/N-­‐
aceEl manosa kinasa (GNE) •  GNE parEcipa en la biosíntesis de ácido siálico (Ácido N-­‐
aceElneuramínico) •  Hay un modelo murino que responde al tratamiento con Ácido Siálico (Malicdan et al.2009) •  Nuevo método de WB : NCAM sialilzado por GNE y aparece una banda de menor peso molecular 130 kDa en pacientes con GNE en comparación con la normal de 150-­‐200 kDa. MiopaLa Distal de Nonaka •  Inicio a los 15-­‐40 años con debilidad y atrofia del comparEmiento anterior de la pierna •  Progreso rápido, moderado •  Pérdida de la marcha a los 10-­‐15 años de diagnósEco •  Si no hay una historia dominante buscar mutaciones GNE •  CK normal 500-­‐1000 UI/L en promedio) MiopaLa Distal de Nonaka Nonak I. Et al. Neuromuscular Disorders 8 (1998) 333–337 Patología, •  Abundantes vacuolas bordeadas en la biopsia •  Inclusiones nucleares filamentosas ME MiopaLa “distal” de Miyoshi •  DYSF, 2p13, disferlina, proteína de membrana plasmáEca (disferlinopaLa) •  Mutaciones fundadoras en algunas poblaciones (judíos libios, Valencia, Uruguay, posiblemente Chile) •  Inicio abrupto, 10-­‐20 años, dolor ocasional y tumefacción transitoria en pantorrillas •  Debilidad cintura pelviana, mas tardíamente cintura escapular: –  Cuádriceps parEcularmente débil –  Bíceps braquial –  Gastrocnemios (incapacidad para andar de punEllas) Alteraciones CaracterísEcas Mutación disferlina homocigota, Ex.27p. Phe985Valfs Espectro FenoLpico Espectro FenoLpico Mujer, 28 años, ≈10 años de evolución c.5979dupA HOZ Mujer, 43 años, ≈10 años de evolución c.5979dupA HOZ DisferlinopaLa: Otros FenoEpos •  MiopaLa distal de Miyoshi •  MiopaLa distal anterior •  Formas de inicio congénito En todas las formas: •  Sin escápula alada •  CK muy elevada •  Sin afectación cardíaca, ni respiratoria •  Curso variable. •  Pérdida deambulación a 10 años tras el inicio. Illia et al., Ann. Neurol 2001 …Miopa7a de Miyoshi “no” disferlina… MiopaLa distal No DYSF/ANO5 MiopaLa relacionada con nebulina •  Mutaciones en gen de nebulina NEB (Brain 2007; 130: 1465-­‐76, Neurom. Disor. 2011; 21, 556–562) •  NEB 2q22, nebulina, •  Pacientes referidos por diagnosEco de TMD –  Siete pacientes de 4 familias Finlandesas (Brain 2007) –  Tres pacientes de 2 familias no-­‐finlandesas (NMD, 2011) •  Homocigotas o heterocigotas compuestos MiopaLa relacionada con nebulina Hallazgos de la biopsia di…ciles de interpretar (Brain 2007; 130: 1465-­‐76) •  Atrofia en grupos en un paciente •  Core-­‐like en una familia •  predominancia Epo 1, con fibras anguladas y acúmulos nucleares •  Rods mínimos o desorganización solamente MiopaLa relacionada con nebulina Brain 2007; 130: 1465-­‐76 MiopaLa relacionada con nebulina Paciente Varón de origen Húngaro. 11 años Paciente Mujer de origen Francés. 61 años V.-­‐L. Lehtokari et al. / Neurom Disor21 (2011) Algoritmo DiagnósEco Udd B. Neuromuscular Disorders 22 (2012) 5–12 Algoritmo DiagnósEco Udd B. Neuromuscular Disorders 22 (2012) 5–12 Comentarios/Conclusiones •  Considerar la posibilidad de una miopaLa de inicio distal, incluso de extremidades superiores. •  Considerar la coexistencia de miopaLa con neuropaLa. •  RM como método complementario •  La genéEca de nueva generación proveerá muchas variantes que deben ser interpretadas en base a los hallazgos clínicos •  No hay cura para ninguna de estas enfermedades, hay ensayos enzimáEcos en GNE. Chile Claudia CasMglioni Clínica Las Condes, SanEago. Lisanne Woudt, Ricardo Hughes, Mario Campero. Unidad Neuromuscular, Dpto. Neurología y Neurocirugía, HCUCH, SanEago. Jorge Díaz, Lionel Suazo, CrisEan Garrido Dpto. Imagenología, HCUCH, SanEago. Gabriella Di Capua, Lilian Jara, Raúl Godoy-­‐Herrera GenéEca Humana, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile. Pablo Caviedes, CrisEan Arriagada Farmacología Clínica y Molecular, ICBM, Facultad Medicina, Universidad Chile, SanEago Alejandra Trangulao Prog. Anatomía y Biología del Desarrollo, ICBM, Facultad Medicina, Universidad Chile, SanEago. Ana María Cárdenas, AgusLn MarLnez Universidad de Valparaiso, Valparaíso. Francia MarMn Krahn, Marc Bartoli, Nicolas Levy Facultad de Medicina de Marsella, Marsella. Marc Bitoun InsEtuto de Miología de París, París. Norma Romero InsEtuto de Miología de París, París. J.Andoni UrMzberea Hospital Marin de Hendaye, Hendaye. Italia Enrico BerMni Hospital Pediátrico Bambino Gesù, Roma. España M. Pía Gallano P. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona. Jorge A. Bevilacqua, MD, PhD [email protected] Departamento de Neurología y Neurocirugía, Hospital Clínico Universidad de Chile & Programa de Anatomía y Biología del Desarrollo, InsEtuto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile BACK UP SLIDES MiopaLas Distales CON gen causal establecido MiopaLas Distales SIN gen causal establecido FenoEpos Distales en OTRAS MiopaLas