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V CURSO DE FORMACIÓN DE ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES
DIAGNÓSTICO DIFERENCIALY ALGORITMO DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES
Dra Carmen Paradas
Unidad de Enfermedades Neuromusculares
Hospital U. Virgen del Rocío, Sevilla
Las distrofias musculares (DM) constituyen un amplio y diverso grupo de enfermedades hereditarias en las que el
proceso fisiopatológico final es la degeneración de las fibras musculares. Amplio, por la gran cantidad de genes
implicados en la etiología de estas DM y diverso, por la variabilidad fenotípica que podemos encontrar entre todas
ellas.
La clasificación inicial de las DM era eminentemente clínica, y este criterio clínico sigue vigente y es de gran utilidad
para establecer diagnósticos diferenciales en la práctica clínica habitual. La distribución de la debilidad es el
principal rasgo clínico que debemos tener en cuenta para clasificar las DM. Pero existen otros rasgos fenotípicos
que unidos a la debilidad nos ayudaran a orientar mejor el diagnóstico, y podríamos señalar como más relevantes
la edad de inicio, la afectación cardiaca y las deformidades articulares (retracciones, espina rígida).
Las pruebas complementarias aportan información en ocasiones muy relevante a la hora de ori entar el
diagnóstico. Algunas muy simples, como el nivel sérico de creatin kinasa (CK). Otras más complejas pero bien
conocidas y básicas para el conocimiento de estas patologías, como la biopsia muscular y todas las técnicas que en
ella se pueden realizar (estudios morfológicos, inmunohistoquímicos, western blot). Y otras de aplicación más
reciente como son los estudios de imagen muscular (resonancia y tomografía) que muestran unos patrones de
distribución de la afectación muscular que en algunas DM han demostrado ser muy específicos.
Sin embargo, la definición concreta de cada uno de los tipos de DM viene marcada por la alteración genética que
subyace en cada una. El desarrollo de la biología molecular y el descubrimiento de los genes implicados en las DM
es creciente, y hace que la clasificación vaya sufriendo modificaciones constantemente, ya que en muchas
ocasiones mutaciones en un mismo gen dan lugar a fenotipos diferentes, lo que hace que las clásicas clasificaciones
clínicas se vayan solapando. Hoy en día el diagnóstico de una DM esta indefectiblemente ligado a la determinación
del gen mutado, causante de la enfermedad. Cada vez estos estudios son más rápidos y surgen estrategias para
realizar análisis masivos de grupos de genes candidatos. Aun así el porcentaje de pacientes con una DM sin
diagnóstico molecular sigue siendo muy elevado, en ocasiones por tratarse de genes aun no descubiertos, y en
otras por motivos económicos.
Al final de este resumen podéis encontrar una selección de las distrofias musculares en las que en la actualidad se
ha descrito el gen responsable. A simple vista es una larga lista de enfermedades y genes, imposible de memorizar.
Vamos a intentar agruparlas según los rasgos fenotípicos y los hallazgos en pruebas complementarias que más las
caractericen, en un intento de reforzar el sentido clínico de esta clasificación que se ha hecho eminentemente
molecular.
DISTRIBUCIÓN DEBILIDAD/ PATRÓN DE HERENCIA
-
En la tabla de Kaplan podemos encontrar la diferenciación entre proximal (GRUPO 1: LIMB GIRDLE MUSCLE
DYSTROPHY) y distal (GRUPO 4: DISTAL MYOPATHIES).
-
Igualmente en la tabla podemos encontrar el patrón de herencia de todas las distrofias (en todos los tipos de
distribución de la debilidad podemos encontrar casi todos los patrones de herencia).
EDAD DE INICIO
TARDÍO (>50 AÑOS)
PROXIMAL
VALOSINA
LGMD1D
MIOFIBRILARES
MYOTILINA
ZASP
DISTAL
WELANDER
MATRIN3
TITINA
OCULAR
OCULOFARÍNGEA
CONGÉNITO (aunque la enfermedad se ha manifestado fundamentalmente en la edad adulta,
en la anamnesis encontramos ciertos síntomas en la infancia): CENTRONUCLEAR / RYR1 / COLVI / LGMD1F
ADULTO (2ª década): EL RESTO
RASGOS FENOTÍPICOS
MIOTONÍA
DM1 (Steinert)
DM2
RIPPLING
CAVEOLINA
FACIAL
DFSH
DM1 / DM2
CENTRONUCLEAR
DISFAGIA
OCULOFARÍNGEA
DM1 / DM2
IBMh
QUELOIDES
COLÁGENO VI
HIPERLAXITUD ARTICULAR
COLÁGENO VI
PTOSIS
OCULOFARINGEA
CENTRONUCLEAR
DM1 / DM2
ESCÁPULA ALADA
DFSH
VALOSINA
LGMD1D
LGMD2C
CENTRONUCLEAR
DISTROFINA
RETRACCIONES ARTICULARES /
ESPINA RÍGIDA
COLÁGENO VI
LAMINA EMERINA
CENTRONUCLEAR
CARDIOPATÍA
ESTRUCTURAL:
DISTROFINA (dilatada)
LAMINA (dilatada)
DESMINA (dilatada)
MIOSINA (hipertrófica)
ARRITMOGÉNICA:
DM1 / DM2
LAMINA
ZASP
BIOPSIA MUSCULAR
HEMATOXILINA & EOSINA / TRICROMICO GOMORI
MIOFIBRILARES:
Inclusiones eosinofilas + vacuolas: MYOT / ZASP
Material eosinofilo amorfo: DESMINA
↑ INTERNALIZACIONES NUCLEARES
DM1 / DM2
VACUOLAS RIBETEADAS
OCULOFARINGEA
IBMh / NONAKA
VALOSINA
LGMD1D
NUCLEAR CLUMPS
DM1 / DM2
CENTRONUCLEARES
NEUROGENAS
ENZIMAS OXIDATIVAS
MIOFIBRILARES
Aspecto borroso, desdibujado: DESMINA
Zonas sin actividad + zonas hiperreactivas: MYOT/ ZASP
NUCLEOS CENTRALES
CENTRONUCLEAR
NUCLEOS “Vacios”
LGMD1F (Transportin-3)
PREDOMINANCIA TIPO FIBRA
MIOPATIAS CONGENITAS
Melia et al. Brain 2013: Mar 29
CENTRONUCLEARES
Distribución en rueda de carro: DNM2
Zona central con refuerzo: BIN1
Fibras en collar (‘’necklace fibers’’): MTM1 inicio adulto
Zonas centrales sin actividad: RYR1
N. Romero. Neuromusc Disorders 2010 Apr;20(4):223-8
INMUNOHISTOQUIMICA
ÚTIL
DISTROFINA
EMERINA
LGMD1: CAVEOLINA
LGMD2: DISFERLINA / SARCOGLICANOS
TELETONINA
DISTROFIAS CONGENITAS: MEROSINA
PREFERIBLE WESTERN BLOT
DISTROFINA
LAMINA? (mal anticuerpo)
CALPAINA? (no siempre esta alterado ante una mutación)
Glicosilacion de ALFA-DISTROGLICANO: fukutin, FKRP,
POMPT1/POMPT2 y resto de los 16 enzimas implicados en la
glicosilación del aDG
MRI MUSCULAR
CALPAÍNA
MUSLO: posterior
PIERNAS: gemelo -soleo
DISFERLINA
MUSLO: semimembranoso- adductor
PIERNAS: gemelos
COLÁGENO VI
MUSLO: parcheado vasto lateral y recto femoral
PIERNAS: infiltración entre soleo y gemelos
Paradas C et al Neurology 2010 Jul 27;75(4):316-23
DISTROFINA
MUSLO: predominio anterior
PIERNAS: gemelos
TITINA / TELETONINA
PIERNAS: tibial anterior
LAMINA ~ LGMD1D
MUSLO: semimembranoso - biceps fem +
vasto intermedio en LAMINA
PIERNAS: gemelos + soleo en LGMD1D
MIOFIBRILARES
DESMINA
MUSLO: sartorio – grácil –
semitendinoso
PIERNAS: peroneos
MIOTILINA / ZASP
MUSLO: semimembranoso – biceps fem
(respeta los que se afectan en DESMINA)
PIERNA: soleo – gemelo medial
Debilidad proximal en adulto
+ Biopsia distrófica/ miopática
Inicio tardio( ̴ 50)
Inicio infancia
AD
VCP
LGMD1D
ESPORADICA
Miotilina
IBMs
OPMD
Escapula alada
AD / AR
Disfagia
DFT
Paget
Pie caido
Ptosis
MRI
Flexion
dedos /
Cuadriceps
Centronuclear
RYR1
COLVI
Ptosis
Oftalmoplegia
Espina rigida
↑Variabilidad
Retracciones
Hiperlaxitud
Cicatrices
MRI
Biopsia
Biopsia: vacuolas ribeteadas
TDP-43 +
Agregados
Fibras
anguladas
Nucleos centrales (H&E)
Amiloide +
Inflamacion
Inmuno normal
Predominio tipo fibras
Cores (NADH)
Inicio ̴ 2ª decada
+ Cardiopatia
+ Distal
AR
Dilatada
Arritmogenica
AD
Anterior
Hipertrofica
LMNA
MYH7
Titin
Extensor
Ptosis
Retraccion
Retraccion Extensor Variable α DMD-like dedos
articular ↑ Orbiculares articular ↓ dedos Hipertrofia Escapula Hanging
Disfagia Deb gluteo Hanging pantorrila
big toe
Miotonia
big toe
↑↑ CK
MRI
Inicio
tardio
EDMD
Lig X
Inmuno Dx
DM1-2
AD
EMG
AD
MYH7
AD
DYS
Lig X
HiperCKemia aislada
Sarcos
AR
Inmuno/ Inmuno Dx
WB Dx
Posterior
IBMh
DYSF
Flexor
dedos
Atrofia
parcial
biceps
Nonak
a
↑↑ CK
Vacuolas
Inmuno/
WB CD14
Confirmar
Variable
Estable
McArdle
Test ejercicio
CK familia
AD
Lig X
Portador
DYSF
Portadora
DYS
MRI WB CD14
Biopsia/
Gen
CAV3
BIBLIOGRAFIA GENERAL
1. Rachel Thompson and Volker Straub. Limb-girdle muscular dystrophies — international collaborations for translational research. Nature
Reviews 2016;12:294-309
2. Harriet P. Lo, Sandra T. Cooper, Frances J. Evesson et al. Limb–girdle muscular dystrophy: Diagnostic evaluation, frequency and clues to
pathogenesis. Neuromuscular Disorders 18 (2008) 34–44
3. Fedik Rahimov and Louis M. Kunkel. Cellular and molecular mechanisms underlying muscular dystrophy. J Cell Biol 2013; 4: 499–510
4. Bjarne U. Distal myopathies: new genetic entities expanded diagnostic challenge. Neuromuscul Disord 2012;22:5-12
5. Olivé M., Odgerel Z., Martínez A. et al. Clinical and myopathological evaluation of early- and late-onset subtypes of myofibrillar myopathy.
Neuromuscul Disord 2011 Aug;21(8):533-42
6. Udd B, Krahe R. The myotonic dystrophies: molecular, clinical, and therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2012 Oct;11(10):891-905
7. Statland JM, Tawil R. Facioscapulohumeral muscular dystrophy: molecular pathological advances and future directions. Curr Opin Neurol. 2011
Oct;24(5):423-8
8. Sacconi S, Lemmers RJ, Balog J, et al. The FSHD2 gene SMCHD1 is a modifier of disease severity in families affected by FSHD1. Am J Hum Genet
2013 Oct 3;93(4):744-51.
9. Allen HD, Thrush PT, Hoffman TM, Flanigan KM, Mendell JR. Cardiac management in neuromuscular diseases. Phys Med Rehabil Clin N
Am. 2012 Nov;23(4):855-68
10.
Kaplan JC. The 2015 version of the gene table of monogenic neuromuscular disorders. Neuromuscul Disord. 2015 Dec
*Existe información detallada sobre tipos concretos de distrofias musculares y otras enfermedades musculares, en la publicación del correspondiente
ENMC International Workshop, Naarden.