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EL DESCUBRIMIENTO DE NUEVAS
TERAPIAS ES POSIBLE SI COMPRENDEMOS
CÓMO SE DESARROLLA UN TUMOR GIST
Por Drs. Sebastian Bauer, Centro Oncológico de Alemania Occidental, Universidad de Essen, Alemania
y Jonathan Fletcher, Hospital de Mujeres de Brigham, Universidad de Harvard, Grupo de Investigación
de Life Raft Group
Casi todos nosotros tenemos lunares en alguna parte de nuestro cuerpo. A pesar de que
muchos lunares son semejantes a neoplasmas benignos y extremadamente comunes en la
población en general, sabemos que es muy poco frecuente que se transformen en cáncer
maligno de la piel. Lo que muy poca gente sabe es que podríamos describir a los GIST
como los “lunares” del estómago. Una de cada tres personas tiene un GIST diminuto en el
estómago, por lo que es probable que la incidencia de tumores GIST entre los lectores del
boletín informativo de LRG no sea muy diferente que la incidencia de este tumor entre los
lectores de “Sports Illustrated”. Esto lo sabemos (en parte) gracias al trabajo que realizan
los doctores Drs. Kaori Kawanowa, Shinji Sakurai y sus colegas en diversos centros médicos japoneses. Ellos
han estudiado minuciosamente cien estómagos completos resecados quirúrgicamente de pacientes con
cánceres gástricos no relacionados con tumores GIST. La longitud promedio de un estómago adulto es de 10
pulgadas (25 centímetros) y el Dr. Kawanowa y sus colegas seccionaron cada uno de esos estómagos a
intervalos de 5 milímetros, lo que por cada paciente seguramente produjo muchos cientos e incluso miles de
cortes de estómago que había que examinar bajo el microscopio. Para sorpresa de muchos, el Dr. Kawanowa
identificó 50 tumores GIST muy pequeños en 35 de los cien estómagos examinados.
Sin embargo, en esencia, ninguno de esos pequeños GIST podría ser considerado clínicamente relevante o
peligroso (1). Lo que si es de importancia para los pacientes con GIST metastático es el hecho de que un
número significativo de pequeños e inofensivos GIST muestran mutaciones de los genes KIT o PDGFRA, es
decir, las mutaciones que son los principales mecanismos tumorígenos en los GIST malignos (2).
Afortunadamente, una sola mutación en los genes KIT o PDGFRA por si misma no provoca que una célula
gastrointestinal normal se convierta en un GIST maligno. Su fuese así, tendríamos dos mil millones de
pacientes con tumores GIST en el mundo. De hecho, contamos con evidencias concluyentes, tanto a nivel
epidemiológico como de laboratorio, de que para generar la mayoría de los cánceres se requieren
mutaciones múltiples que involucren genes cruciales. Estos conceptos fueron inicialmente popularizados por
el Dr. Carl Nordling de Finlandia, arquitecto e historiador, pero quien dedicó gran parte de su vida a pensar
sobre cuestiones más allá de su propio campo profesional. En 1953, publicó una teoría sobre las mutaciones
múltiples, cuyo objetivo era explicar por qué el cáncer se torna progresivamente más frecuente a medida que
la persona envejece (3). Él propuso que la mayor incidencia de cáncer al envejecer podía explicarse al
suponer que la mayoría de los cánceres requieren seis mutaciones secuenciales, por lo que se requiere que
transcurra un tiempo considerable para que esas mutaciones aleatorias se desarrollen en un pre cáncer
determinado. Su teoría fue refinada posteriormente por el Dr. Alfred Knudson, quién creía que la mayoría de
los cánceres requerían al menos dos mutaciones genéticas trascendentales (4).
El Dr. Brian Rubin de la Clínica Cleveland y miembro del grupo de investigación de Life Raft Group, realizó una
observación relacionada en sus estudios del GIST en modelos experimentales con ratones. Con el fin de
sintetizar el GIST humano, introdujo una mutación del gen KIT en el genoma de los ratones, el llamado
modelo de inserción en la línea germinal (“germline knock-in”) (5). Es interesante mencionar que los ratones
del Dr. Rubin no desarrollaron un GIST maligno típico, sino que en su mayoría desarrollaron sólo hiperplasia
(crecimiento excesivo de un tipo específico de células) de las células ICC en el tracto gastrointestinal, las
cuales son las contrapartes normales al tumor GIST. Los estudios del Dr. Peter Besmer, del Centro Oncológico
Memorial Sloan-Kettering (quien descubrió el gen KIT y creó otro modelo de GIST en ratones, mediante la
introducción de una mutación del gen KIT en el ADN de los ratones), dieron por resultado observaciones
similares. Es importante destacar que el Dr. Rubin encontró que al cruzar los ratones con el gen KIT mutante
con ratones portadores de otro tipo de mutación de un gen cancerígeno, se producía un GIST mucho más
maligno, lo que sugiere que la hipótesis del Dr. Knudson se aplica a los tumores GIST.
Sabemos que los pacientes con GIST metastático pueden responder al IMATINIB durante años, pero por lo
general, este tratamiento no cura completamente la enfermedad. La importancia de los GIST diminutos (alias
“micro GIST”) mencionados anteriormente, es que nos dan un punto de partida, muy al inicio del desarrollo
del GIST, desde el cual poder identificar las distintas mutaciones adicionales de los genes que son
fundamentales para generar un GIST maligno. Es más, como sabemos que prácticamente todos los micro
GIST perduran como tumores benignos pequeños, o incluso se autodestruyen (en lugar de progresar hasta
convertirse en cáncer maligno), estos estudios nos permitirán identificar barreras biológicas a la progresión
maligna de los GIST. Si comprendemos dichas barreras, se podrían develar metas terapéuticas novedosas,
incluyendo proteínas anormales que evitan que las células del GIST mueran, aún frente a la inhibición eficaz
del gen KIT/PDGFRA.
¿Qué es lo que ya sabemos respecto a las mutaciones genéticas adicionales, es decir, aquellas que van más
allá de las mutaciones de los genes KIT o PDGFRA, y que son requeridas para generar un GIST maligno? Uno
de los métodos tradicionales para identificarlas es el “cariotipeo”, mediante el cual las células GIST de
biopsias quirúrgicas se cultivan en el laboratorio, para luego identificar los cromosomas de las células
utilizando tinturas especiales que se observan a través del microscopio. Los cromosomas contiene el ADN de
las células, y el método de cariotipeo es el mismo con el cual muchos de nosotros estamos familiarizados
gracias a los estudios de amniocentesis, en los cuales se evalúan los cromosomas de células fetales para
detectar anormalidades asociadas y determinar el sexo del feto. Una célula normal tiene 46 cromosomas,
pero el cariotipo de muchos GIST malignos muestra pérdida de varios cromosomas y, con frecuencia, la
pérdida de segmentos determinados de un cromosoma. Estas altamente recurrentes anormalidades en los
cromosomas identifican la ubicación de los genes que controlan el crecimiento y otras propiedades
importantes de las células GIST: genes que normalmente mantienen las células precursoras del GIST a raya.
Cuando los genes de control del GIST se pierden debido a la mutación o la deleción cromosómica, se libera un
freno en las células GIST benignas, permitiéndoles crecer y comportarse en forma más agresiva. Hasta la
fecha, el cariotipeo de los GIST y otros estudios cromosómicos o del ADN han permitido ubicar las regiones
generales del genoma humano que contienen más de cinco genes que son cruciales para producir tumores
GIST, y varios de estos genes ya han sido identificados (ver abajo). Una importante prioridad de la
investigación es identificar los otros genes GIST, debido a que es probable que ese conocimiento conduzca a
avances en las terapias para el tratamiento de los GIST.
Diversos investigadores han observado que las deleciones de segmentos del cromosoma 9 son muy poco
frecuente en los GIST de bajo riesgo, pero bastante comunes en los GIST de alto riesgo y malignos. El gen que
es el objetivo de estas deleciones cromosómicas es el CDKN2A (7, 8), cuya función es inhibir el ciclo celular en
las células intersticiales de Cajal o ICC (las células de donde surge el GIST) y en otras células. El CDKN2A se
asegura de que las contrapartes celulares normales del GIST no crezcan sin control. En pacientes con tumores
GIST que han perdido el gen CDKN2A, el riesgo de desarrollar una enfermedad metastásica es
sustancialmente mayor que en aquellos en que dicho gen no se ha perdido.
Como parte de la iniciativa de investigación de Life Raft Group, se ha analizado una serie de GIST, no sólo
mediante el examen de los cromosomas, sino también mediante la secuenciación de cada gen (secuenciación
del genoma completo y del exoma completo). Uno de los principales hallazgos derivado de estos estudios es
que la mayoría de los GIST malignos presentan mutaciones genéticas que involucran el gen CDKN2A y otros
genes relacionados, lo que provoca la alteración de la regulación del ciclo celular. Estos estudios sugieren que
casi todos los GIST requieren de una o más mutaciones que incrementen la actividad del ciclo celular a fin de
progresar de un GIST de bajo riesgo a uno de alto riesgo. Se llevan a cabo estudios adicionales para
corroborar los hallazgos en un grupo más amplio de muestras de GIST, utilizando un panel global de ensayos
de investigación vanguardistas. Es de destacar que, al parecer, las mutaciones que afectan los genes
relacionados del ciclo celular, no hacen que las células GIST sean menos sensibles a los inhibidores de la
tirosina cinasa del KIT y el PDGFRA, tales como el IMATINIB. Sin embargo, estos hallazgos podrían ser de
importancia clínica debido a que los distintos inhibidores terapéuticos del ciclo celular, incluyendo
inhibidores CDK4/6, podrían reestablecer el control del ciclo celular en los GIST por medio de deleciones del
CDKN2A, o mediante la deleción de otros defectos en el ciclo celular.
Algunos de los defectos en el ciclo celular del GIST son el resultado de la supresión de una proteína que se
considera como el regulador y el guardián por excelencia del ciclo celular, el p53. Los biólogos tienden a ser
“nerds” y dedican algunas de las largas horas de la noche que pasan en el laboratorio a nombrar a los genes
recién descubiertos con nombres que estimulan la fantasía de los que trabajan con ellos. Ejemplos
interesantes son: Merlin, Teashirt, Spätzle, Van Gogh, Brainiac, Hamlet e INDY (éste último significa
“I'm Not Dead Yet”, lo que equivale a “Todavía no estoy muerto”, porque es un gen que prolonga la vida de
las moscas de la fruta cuando mutan). En contraste, el “p53” (también conocido como TP53) tiene un nombre
menos imaginativo y más burocrático, que hace referencia al tamaño de la proteína codificada en una escala
de Dalton. Uno podría argumentar que el magnífico gen p53 merece un nombre como
Cerbero o Arcángel (nombres que ya ostentan algunos genes menos estudiados), puesto que con mucha
frecuencia el p53 decide si un insulto genético a la célula puede ser reparado o, como alternativa, si la célula
debe someterse a la apoptosis (en otras palabras, estirar la pata).
El tratamiento de las células GIST con imatinib, agregando luego medicamentos que “despiertan” al poderoso
guardián, el p53, incrementa grandemente el número de células apoptóticas (9). Sin embargo, entrometerse
con el p53 puede que no sea lo menos peligroso que se puede hacer a un paciente, puesto que reajustar el
p53 también puede enviar a las células normales al patíbulo. Los estudios clínicos actuales son muy
cautelosos en su investigación de si tratamientos como estos pueden ser administrados con seguridad a los
pacientes.
Esperamos que en los próximos años se puedan esclarecer las diferencias biológicas y genéticas entre el
“mole-y”-micro GIST versus el GIST maligno, acercándonos así al objetivo fundamental de curar los tumores
GIST.
REFERENCIAS
1. Kawanowa K, Sakuma Y, Sakurai S, et al.: High incidence of microscopic gastrointestinal stromal tumors in the stomach. Hum
Pathol 37:1527-1535, 2006
2. Corless CL, McGreevey L, Haley A, et al.: KIT mutations are common in incidental gastrointestinal stromal tumors one centimeter
or less in size. Am J Pathol 160:1567-1572, 2002
3. NORDLING CO: A new theory on cancer-inducing mechanism. Br J Cancer 7:68-72, 1953
4. Knudson AG, Jr.: Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. ProcNatlAcadSci U S A 68:820-823, 1971
5. Rubin BP, Antonescu CR, Scott-Browne JP, et al.: A knock-in mouse model of gastrointestinal stromal tumor harboring kit K641E.
Cancer Res 65:6631-6639, 2005
6. Sommer G, Agosti V, Ehlers I, et al.: Gastrointestinal stromal tumors in a mouse model by targeted mutation of the Kit receptor
tyrosine kinase. ProcNatlAcadSci U S A 100:6706-6711, 2003
7. Schneider-Stock R, Boltze C, Lasota J, et al.: High prognostic value of p16INK4 alterations in gastrointestinal stromal tumors. J
ClinOncol 21:1688-1697, 2003
8. Lagarde P, Perot G, Kauffmann A, et al.: Mitotic checkpoints and chromosome instability are strong predictors of clinical outcome
in gastrointestinal stromal tumors. Clin Cancer Res 18:826-838, 2012
9. Henze J, Muhlenberg T, Simon S, et al.: p53 modulation as a therapeutic strategy in gastrointestinal stromal tumors. PLoS One
7:e37776, 2012