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IDENTIFICACIÓN DE NUEVAS VARIANTES EN ENOSF1 Y GENES IMPLICADOS EN EL SÍNDROME MANO-PIE ASOCIADO AL TRATAMIENTO CON CAPECITABINA. 1 1 2,3 1 4 5 Pita G , Ruiz-Pinto S , Rosmarin D , Caronia D, Alonso MR , López-Fernández LA , Alba E , 1,6 2,7 8 1 Benítez J , Tomlinson I , Martín M , González-Neira A . 1 Human Genotyping Unit-CeGen, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain 2 Molecular and Population Genetics Laboratory, Oxford, UK 3 Department of Oncology, University of Oxford, Old Road Campus Research Building, Oxford, UK 4 Department of Pharmacy, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, Madrid, Spain 5 Medical Oncology Service, Hospital Universitario Virgen de la Victoria of Málaga, Málaga, Spain 6 Human Cancer Genetics Programme, Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), Madrid, Spain 7 Oxford NIHR Comprehensive Biomedical Research Centre, Wellcome Trust Centre for Human Genetics, Oxford, UK 8 Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, Universidad Complutense, Madrid, Spain; Introducción y Objetivos La capecitabina es un agente quimioterapéutico administrado oralmente que actúa como un precursor del 5-fluorouracilo (5-FU) y es utilizado para el tratamiento del cáncer de mama y el cáncer de colon. Uno de los efectos tóxicos más importante que limitan la dosis es el síndrome de mano-pie (SMP) que se manifiesta en forma de enrojecimiento, sensibilidad y descamación de las palmas y las plantas de los pies. El principal objetivo de este estudio es la identificación de variantes genéticas asociadas al SMP. Material y Métodos Se genotiparon 239800 variantes usando el Exome Array de Illumina en 636 pacientes diagnosticados con cáncer de mama y colon procedentes de España y Reino Unido. En este estudio sólo se incluyeron pacientes con grados extremos de SMP (grado 0 frente a grados 3 y 4). Resultados Se han identificado tres nuevos SNPs asociados significativamente con SMP: rs564533 (OR=1.86, p=1.681x10-05) localizado en el gen KHDC3L, rs874808 (OR=0.61, p=2.882x10-05) en el gen DNAH8 y rs11664063,(OR=1.73, p=3.228x10-05) en el gen LAMA1.También se ha encontrado una nueva variante intrónica en el gen ENOSF1 (rs11081251, OR=0.61, p=6.681x10-05). Recientemente se han identificado otras variantes en ENOSF1 asociadas con toxicidad severa inducida por capecitabina, principalmente con SMP. Se ha propuesto que ENOSF1 regula la expresión de TYMS (una de las principales enzimas diana de 5-FU) mediante mecanismos ARN anti-sentido. Conclusiones Este estudio demuestra que el genotipado con el Exome array puede ser una herramienta muy útil para identificar nuevas rutas implicadas en SMP así como identificar nuevas variantes en genes ya asociados, como ENOSF1.
