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Influencias genéticas en los trastornos psiquiátricos infantiles
Tomàs J.
¿Cuál es la base etiológica de los trastornos psiquiátricos infantiles?
En los últimos años se ha logrado identificar la mutación genética
responsable de algunos trastornos del desarrollo como el Síndrome del
Cromosoma X frágil o el Síndrome de Prader-Willi pero, la mayoría de trastornos
psiquiátricos son debidos a una combinación de elementos que por el momento
escapa a nuestras posibilidades de predicción e identificación.. En general, la
transmisión entre familias no sigue los clásicos patrones de herencia mendeliana
sino que se supone que hay una multiplicidad de factores que contribuye a que se
exprese o no un trastorno psiquiátrico. Estos factores incluyen variables
ambientales, como las condiciones gestacionales y psicosociales, variables
biológicas, como las condiciones médicas asociadas y factores genéticos. Los
factores genéticos pueden ubicarse en un único locus, o como se supone en la
mayoría de casos, ser el resultado de la expresión de más de un gen en el
contexto más amplio de numerosas influencias ambientales. Parece que ninguno
de estos factores individualmente es necesario o suficiente para la expresión de
un trastorno psiquiátrico y la demostración de factores genéticos habitualmente no
resuelve las cuestiones acerca de la naturaleza de los genes implicados y como
interaccionan con los factores ambientales.
¿Qué métodos se emplean para el estudio genético de los trastornos
infantiles?
Los métodos comúnmente empleados se basan en la investigación de:
1. Estudios en gemelos: Su importancia radica tanto en la identificación de la
concordancia entre ellos para enfermedades con una etiología genética simple
(total en el caso de gemelos monocigóticos, del 0,50 en el caso de gemelos
dicigóticos), como en el estudio de los factores implicados en la discordancia de
cuadros clínicos en pacientes que comparten una misma carga genética.
2. Estudios en niños adoptados/separados: Permite resaltar la importancia de los
factores ambientales en el desarrollo de algunas patologías. El principal
inconveniente de estos estudios suele radicar en el desconocimiento que
habitualmente se tiene de los factores biológicos del niño.
3. Estudios en familias: Han sido muy útiles para determinar que la mayoría de
trastornos psiquiátricos adultos son heredados pero está aún fuera de nuestro
alcance el correlacionar los fenotipos adultos con los infantiles.
4. Estudios de genética molecular: Son los únicos que pueden probar la existencia de
factores genéticos específicos mediante la demostración de una anormalidad
específica o la existencia de un marcador genético ligado. Los marcadores
genéticos ligados se refieren a locus diferentes de un mismo cromosoma que se
transmiten siempre (vinculación completa: 0.0) unidos . Se requieren estudios
familiares para su identificación y las técnicas de recombinación del ADN ha
permitido en los últimos años el conseguir un mapa del genoma humano muy
completo, facilitando enormemente las investigaciones. En la actualidad hay unos
35000 genes identificados y los estudios se dirigen a la identificación de las
variaciones secuenciales que se asocian con diferencias funcionales.
Los marcadores más estudiados son los STRs (“short tandem repeats”) que
incluyen gran número de alelos y han permitido la identificación de muchas
enfermedades monogénicas y algunas poligénicas. Las investigaciones actuales
se dirigen al estudio de los SNPs (“single-nucleotide polymorphism”) que son más
accesibles y se relacionan con la protección o riesgo frente a las enfermedades.
Es de esperar que cuando se complete el Proyecto del Genoma Humano se
clarifiquen muchas de las lagunas actuales y que este avance repercuta en la
mejoría de los tratamientos empleados y en la posibilidad de prevenir muchas
enfermedades.
¿Qué conocimientos se tienen en la actualidad de las bases genéticas del
Síndrome de Déficit de Atención/Hiperactividad (SDAH)?
El SDAH es el trastorno neuropsiquiátrico y de comportamiento más
frecuente en la edad pediátrica con una prevalencia estimada del 2% al 15%.
Afecta 4 veces más a los niños que a las niñas. Hay numerosos estudios que
apoyan la teoría de que los factores genéticos juegan un papel importante en el
desarrollo de esta patología. Las investigaciones con gemelos apuntan una
concordancia del 30% al 90%. Los estudios con familias muestran una
transmisión vertical en las familias, apuntan que entre el 10% y el 37% de padres
de niños con SDAH padecen el mismo trastorno y se han hallado tasas de
concordancia de aproximadamente el 32% entre hermanos. El riesgo de
desarrollar SDHA de un niño con ambos padres afectados por el trastorno sería
del 57%. No obstante, se han encontrado tasas elevadas de trastornos de
conducta y oposicionismo, abuso de sustancias y trastornos afectivos y es difícil
esclarecer hasta que punto el SDAH es un fenómeno primario o secundario. En
los estudios con niños adoptados parece que estos desarrollan conductas mas
parecidas a las de sus padres biológicos que a las de sus padres adoptados.
En cuanto al modo de transmisión, existen numerosas hipótesis: algunos
estudios vinculan el trastorno con el gen DRD2 (receptor de dopamina tipo 2),
otros con el DAT1 (transportador de dopamina) y otros con el DRD4 (receptor de
dopamina tipo 4), pero no existe consenso en los resultados de las
investigaciones. Se ha comprobado la asociación entre la resistencia a la
hormona tiroidea (RTH) y el SDAH pero dado que el RTH es un trastorno muy
raro, sólo podría explicar 1 de cada 2.500 afectos de SDAH. Parece pues, que
desconocemos el complejo sustrato etiológico del SDAH y que sería necesaria
para mejorar su investigación una mayor clarificación del fenotipo del SDAH, su
clasificación y los trastornos asociados.
¿Qué resultados se han obtenido en el caso del Autismo?
Los estudios realizados en gemelos en este campo han sido poco
clarificadores, han mostrado resultados muy divergentes y adolecen de graves
fallos metodológicos pero en todos ellos aparece una base genética... Parece que
no existe una total concordancia entre gemelos monocigóticos aunque algunos
autores apoyan la teoría de que todos presentan algún grado de deterioro
cognitivo sin que necesariamente se manifieste el cuadro clínico completo del
autismo. Un estudio bastante riguroso demostró la presencia de autismo en un
2,8% de hermanos (lo que representa un riesgo 50 veces mayor de padecer
autismo si uno de los hermanos está afectado) y la presencia de un 15,5% de
hermanos con deterioro cognitivo. Cuando se tiene un hijo con autismo el riesgo
de recurrencia en los otros hijos se ha estimado entre el 7% y el 14%. También
hay estudios que resaltan la importancia de la falta de habilidades sociales en las
familias con niños autistas y no descubren alteraciones significativas respecto a
las habilidades cognitivas.
Acerca del modo de transmisión del autismo se han rechazado las hipótesis
sobre la transmisión poligénica y sobre una posible herencia dominante. Hay que
tener en cuenta que el autismo es un trastorno heterogéneo que puede ser
consecuencia de entidades tan diversas como la rubéola congénita, los espasmos
infantiles o lesiones cerebrales y que la investigación genética debe centrarse en
los casos que no se justifican por una agresión ambiental. En el último grupo de
casos también se sospecha una etiología heterogénea y probablemente muchos
autistas tienen bases bioquímicas y fisiológicas distintas cuya comprensión sería
muy útil para resolver el origen de la enfermedad. Siguiendo esta línea han podido
identificarse individuos autistas con el marcador del Síndrome del Cromosoma X
que constituyen un subgrupo de enfermos. Otras investigaciones se han centrado
en el análisis de algunas regiones del cromosoma 15 y del cromosoma 7, sin
consenso en los resultados por el momento.
¿Existen bases genéticas que justifiquen el Trastorno Específico de la
Lectura o dislexia?
La dislexia es un trastorno caracterizado por la torpeza en la adquisición de
la lectura en presencia de una instrucción, inteligencia y oportunidades
socioculturales adecuadas. Se estima que afecta entre el 6% y 9% de la población
escolar sin que haya diferencias significativas entre sexos.
La principal dificultad en el estudio de este trastorno ha sido la diversidad de
criterios diagnósticos que se han utilizado a lo largo de los años. Ha habido
muchos esfuerzos para identificar los diferentes subtipos, paso previo
imprescindible para elucidar cualquier etiología. Desde los 90 parece
consensuado que el mejor criterio para distinguir la dislexia se basa en la
habilidad para pronunciar las palabras impresas (lectura de palabras aisladas) y
que además el trastorno incluye alguno de los siguientes déficits de
procesamiento: el fonológico (incapacidad de segmentar las palabras en fonemas
o descodificar los símbolos escritos) y la recuperación automática del léxico.
También hay unanimidad en la importancia que la adquisición y el desarrollo del
lenguaje tiene en estos procesos.
Pese a las dificultades mencionadas parece que la dislexia es un trastorno
familiar. Existen investigaciones basadas en análisis de familias en las que se
demuestra que el 41% de niños con dislexia tienen un familiar de primer grado
con el mismo trastorno. En los estudios con gemelos monocigóticos se han
encontrado concordancias del 67% al 100% en monocigóticos.
No se ha podido demostrar el modelo de transmisión genética, algunos
estudios iniciales apuntaban a una transmisión autosómica dominante con
limitación parcial de sexo, pero, estudios posteriores lo han descartado y en la
actualidad se maneja la hipótesis de transmisión genética heterogénea y múltiples
regiones del genoma humano están siendo estudiadas. Las investigaciones
actuales se centran en la asociación con un gen situado en el cromosoma 15
(varios trabajos lo corroboran), con la región del Antígeno Leucocitario Humano
(HLA) del cromosoma 6, con el locus Rh del cromosoma 1 y con posibles
translocaciones y fusiones entre los cromosomas 13 y 14.
Como conclusión, la dislexia es un trastorno complejo y clínicamente
heterogéneo con lo cual su etiología y patogénesis es igualmente heterogénea...
¿Es el Síndrome de Gilles de la Tourette (ST) una enfermedad transmitida
genéticamente?
El ST es un trastorno neuropsiquiátrico de inicio en la infancia que se
caracteriza por tics motores y vocales crónicos e intermitentes. Desde los años 70
se le considera un trastorno familiar asociado a la presencia de Tics Crónicos
(TC).
En el estudio de este trastorno, las dificultades se han planteado
básicamente por tratarse de un trastorno infradiagnosticado (sobretodo en el caso
de los TC) y por la presencia de numerosos sesgos en todos los estudios. En
estudios con gemelos monocigóticos la tasa de concordancia parece estar
alrededor del 53%-100%. Se ha postulado su transmisión a través de un único
locus, pero parece más consistente la hipótesis de una transmisión plural. Existe
un consorcio internacional de investigadores en este campo creado en 1999
(Tourette Syndrome Association International Consortium for Genetics) que está
analizando los genomas en parejas de familiares afectados. Este consorcio utiliza
un método conocido como ASP (“affected sib-pair”) frente al anteriormente
utilizado, el APM (“model-free affected pedigree member analytic method”) y
parece que está obteniendo importantes avances. La técnica consiste en
comparar los alelos que comparten en un mismo locus, 2 hermanos afectados y
analizar si la frecuencia de la asociación es mayor que la que podría obtenerse al
azar. Con este método novedoso se han encontrado resultados significativos
asociados al cromosoma 11 (11q23), el cromosoma 18 (18q22) y se han
identificado y secuenciado translocaciones en el cromosoma 21.
¿El Trastorno Obsesivo-Compulsivo (TOC) tiene una base genética?
El TOC es un trastorno caracterizado por la presencia de obsesiones y
compulsiones que requieren mucho tiempo y causan angustia al individuo. Se
estima que afecta aproximadamente al 2% de la población general. Se han
encontrado evidencias sobre la base genética del TOC tanto en estudios con
familias como en estudios con gemelos. En todos los estudios realizados con
familias se ha encontrado una correlación con parientes de primer grado: entre el
16% y el 30% de padres de niños con TOC están afectados por el mismo
trastorno. Parece que el riesgo es mayor cuanto antes aparezca el trastorno y que
existe también una asociación con la presencia de tics. Si se analiza la presencia
de TOC, TC y ST en las familias, se encuentran tasas de asociación significativas
por lo que podría tratarse de un fenotipo de comportamiento que se expresa de
distintas formas según los individuos, siendo el TOC mayormente expresado por
mujeres (según varios estudios) .En los estudios con gemelos se han encontrado
concordancias del 80% al 87% entre gemelos monocigóticos.
Como en otros trastornos, el mecanismo de transmisión subyacente no ha
sido aún aclarado. Hay varios estudios que analizan distintos genes o series de
genes pero no existen resultados concluyentes. Volvemos a encontrarnos con un
trastorno fenotípicamente heterogéneo y por lo tanto con una patogénesis
heterogénea.
Bibliografía:
American Psychiatric Association, Committee on Nomenclature and
Statistics: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th
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Carey G, Gottesman II: Twin and family studies of anxiety, phobic, and
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