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Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Paquete de R: isocir Inferencia ISOtónica con datos CIRculares resolviendo problemas de la Biologı́a Molecular. Sandra Barragán Andrés(1), Cristina Rueda(1), Miguel A. Fernández (1) and Shyamal D. Peddada (2) (1): Departamento de Estadı́stica e Investigación Operativa Universidad de Valladolid (2): National Institute of Environmental Health Sciences (USA) Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 1 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Contenidos 1 Motivación del Problema Biologı́a Molecular y Ciclo Celular 2 Metodologı́a con Ejemplo Planteamiento general del problema Restricciones de ORDEN Problema de ESTIMACIÓN Problema de CONTRASTE 3 Paquete de R: isocir Paquete de R: isocir Funciones del paquete isocir 4 Conclusiones Otras aplicaciones Conclusión Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 2 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Análisis de Datos Circulares bajo Restricciones La motivación del problema El análisis de expresiones de genes a lo largo del ciclo celular Inferencia Con Restricciones ORDEN: Información Adiccional. Métodos Circulares DATOS: Puntos en el Cı́rculo. Sandra Barragan ([email protected]) Análisis de Datos Circulares bajo Restricciones Paquete de Paquete de R: isocir : isocir 3 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Biologı́a Molecular: La expresión de un gen Ingredientes: Sandra Barragan ([email protected]) Resultados: Paquete de R: isocir 4 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. PROBLEMAS BIOLÓGICOS Sandra Barragan ([email protected]) PROBLEMAS ESTADÍSTICOS Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. PROBLEMAS BIOLÓGICOS PROBLEMAS ESTADÍSTICOS Determinar la fase del ciclo celular en la que ocurre la máxima expresión de un gen. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. PROBLEMAS BIOLÓGICOS PROBLEMAS ESTADÍSTICOS Determinar la fase del ciclo celular en la que ocurre la máxima expresión de un gen. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. PROBLEMAS BIOLÓGICOS Determinar la fase del ciclo celular en la que ocurre la máxima expresión de un gen. Sandra Barragan ([email protected]) PROBLEMAS ESTADÍSTICOS Estimación Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. PROBLEMAS BIOLÓGICOS Determinar la fase del ciclo celular en la que ocurre la máxima expresión de un gen. PROBLEMAS ESTADÍSTICOS Estimación Para un conjunto dado de genes, comprobar si el orden relativo de máximas expresiones se mantiene entre diferentes especies. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. PROBLEMAS BIOLÓGICOS Determinar la fase del ciclo celular en la que ocurre la máxima expresión de un gen. PROBLEMAS ESTADÍSTICOS Estimación Para un conjunto dado de genes, comprobar si el orden relativo de máximas expresiones se mantiene entre diferentes especies. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Biologı́a Molecular y Ciclo Celular Ciclo Celular Un gen es llamado gen del ciclo celular si se expresa cı́clicamente a lo largo del ciclo celular. El momento en el que que se expresa con mayor intensidad es llamado la máxima expresión. PROBLEMAS BIOLÓGICOS PROBLEMAS ESTADÍSTICOS Determinar la fase del ciclo celular en la que ocurre la máxima expresión de un gen. Estimación Para un conjunto dado de genes, comprobar si el orden relativo de máximas expresiones se mantiene entre diferentes especies. Contraste Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 5 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Planteamiento general del problema Ejemplo: Planteamiento Dos especies de levaduras: Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 6 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Planteamiento general del problema Ejemplo: Planteamiento Dos especies de levaduras: Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 6 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Planteamiento general del problema Ejemplo: Planteamiento Dos especies de levaduras: ORDEN Sandra Barragan ([email protected]) DATOS Paquete de R: isocir 6 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Planteamiento general del problema Metodologı́a: Notación Parámetros circulares1 : φ1 , . . . , φ q (φi : punto que representa en el cı́rculo unidad el momento del ciclo celular en el que ocurre la máxima expressión del gen i). 1 MARDIA, K., and JUPP, P. (2000), Directional Statistics, Chichester: Wiley. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 7 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Planteamiento general del problema Metodologı́a: Notación Parámetros circulares1 : φ1 , . . . , φ q (φi : punto que representa en el cı́rculo unidad el momento del ciclo celular en el que ocurre la máxima expressión del gen i). Sean θ1 , . . . , θq las direcciones medias muestrales y r1 , . . . , rq las longitudes medias resultantes. θi 1 VM(φi , κi ) φi : dirección media κi : parámetro de concentración. MARDIA, K., and JUPP, P. (2000), Directional Statistics, Chichester: Wiley. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 7 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Restricciones de ORDEN Metodologı́a: Restricciones de Orden en el Espacio Circular Orden Simple COS = {φ ∈ [0, 2π]q |0 ≤ φ1 ≤ φ2 ≤ · · · ≤ φq ≤ 2π} Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 8 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Restricciones de ORDEN Metodologı́a: Restricciones de Orden en el Espacio Circular Orden Simple COS = {φ ∈ [0, 2π]q |0 ≤ φ1 ≤ φ2 ≤ · · · ≤ φq ≤ 2π} Problema con el orden simple en el espacio circular: Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 8 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Restricciones de ORDEN Metodologı́a: Restricciones de Orden en el Espacio Circular Orden Simple COS = {φ ∈ [0, 2π]q |0 ≤ φ1 ≤ φ2 ≤ · · · ≤ φq ≤ 2π} Problema con el orden simple en el espacio circular: Sin conexión entre φ1 y φq —B —B —B —B —B Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 8 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Restricciones de ORDEN Metodologı́a: Restricciones de Orden en el Espacio Circular Orden Simple COS = {φ ∈ [0, 2π]q |0 ≤ φ1 ≤ φ2 ≤ · · · ≤ φq ≤ 2π} Problema con el orden simple en el espacio circular: Sin conexión entre φ1 y φq —B —B —B —B —B Sandra Barragan ([email protected]) —B Solución: Orden Isotrópico. Paquete de R: isocir 8 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Restricciones de ORDEN Metodologı́a: Restricciones de Orden en el Espacio Circular Orden Simple COS = {φ ∈ [0, 2π]q |0 ≤ φ1 ≤ φ2 ≤ · · · ≤ φq ≤ 2π} Problema con el orden simple en el espacio circular: Sin conexión entre φ1 y φq —B —B —B —B —B —B Solución: Orden Isotrópico. Orden Isotrópico [ COI = {φ ∈ [0, 2π]q |φ1 ≤ φ2 ≤ . . . ≤ φq ≤ φ1 } = I CSO 1≤I ≤q donde I CSO = {0 ≤ φI ≤ φI +1 ≤ . . . ≤ φq ≤ φ1 ≤ . . . ≤ φI −1 ≤ 2π} - No depende del punto inicial del cı́rculo - Es de rotación invariante Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 8 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Restricciones de ORDEN Ejemplo: Aplicación a la Biologı́a Molecular Orden Isotrópico Parcial (levadura budding) φ21 φ31 φ11 φ22 φ32 COIP = φ ∈ [0, 2π]16 : ≤ ≤ ≤ φ12 φ23 φ33 φ71 φ11 φ41 φ61 φ72 ≤ ≤ ≤ φ51 ≤ ≤ φ12 φ42 φ62 φ73 2 PENG X et al.(2005). Identication of Cell Cycle-Regulated Genes in Fission Yeast. The American Society for Cell Biology, 16, 1026-1042 Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 9 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Restricciones de ORDEN Ejemplo: Aplicación a la Biologı́a Molecular Orden Isotrópico Parcial (levadura budding) φ21 φ31 φ11 φ22 φ32 COIP = φ ∈ [0, 2π]16 : ≤ ≤ ≤ φ12 φ23 φ33 φ71 φ11 φ41 φ61 φ72 ≤ ≤ ≤ φ51 ≤ ≤ φ12 φ42 φ62 φ73 Datos (levadura fission) Experimentos en el ciclo celular de levaduras fission2 donde se mide la expresión máxima de los genes. Matriz de datos: cirgenes (10 experimentos con 16 genes). 2 PENG X et al.(2005). Identication of Cell Cycle-Regulated Genes in Fission Yeast. The American Society for Cell Biology, 16, 1026-1042 Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 9 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Problema de ESTIMACIÓN Metodologı́a: Estimador Circular de Regresión Isotónica El CIRE (del inglés: Circular Isotonic Regression Estimator) es el Estimador Máximo Verosimil Restringido de la dirección media (φ) bajo la suposición de un conjunto de orden dado (φ ∈ C ). CIRE θe = arg mı́n SCE (α, θ) α∈C donde SCE es la Suma de Errores Circulares definida por q X SCE (φ, θ) = ri (1 − cos(θi − φi )) i=1 3 RUEDA, C., FERNANDEZ, M. and PEDDADA, S. (2009), Estimation of parameters subject to order restrictions on a circle with application to estimation of phase angles of cell-cycle genes, Journal of the American Statistical Association, Vol104,n485; pp 338-347. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 10 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Problema de ESTIMACIÓN Metodologı́a: Estimador Circular de Regresión Isotónica El CIRE (del inglés: Circular Isotonic Regression Estimator) es el Estimador Máximo Verosimil Restringido de la dirección media (φ) bajo la suposición de un conjunto de orden dado (φ ∈ C ). CIRE θe = arg mı́n SCE (α, θ) α∈C donde SCE es la Suma de Errores Circulares definida por q X SCE (φ, θ) = ri (1 − cos(θi − φi )) i=1 Rueda et al. (2009)3 desarrolló un algoritmo que está implementado en la función CIREi del paquete isocir. 3 RUEDA, C., FERNANDEZ, M. and PEDDADA, S. (2009), Estimation of parameters subject to order restrictions on a circle with application to estimation of phase angles of cell-cycle genes, Journal of the American Statistical Association, Vol104,n485; pp 338-347. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 10 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Problema de ESTIMACIÓN Ejemplo: Aplicación a la Biologı́a Molecular ESTIMACIÓN experiment1 <- t(cirgenes[1,]) levelsOIP <- c(rep(1,2),rep(2,3),rep(3,3),rep(4,2), rep(5,1),rep(6,2),rep(7,3)) [1] 1 1 2 2 2 3 3 3 4 4 5 6 6 7 7 7 CIREi(experiment1, levels = levelsOIP) $cirmeans $SCE [1] 1.059346 $CIRE θ̃21 = 6,261 θ̃31 = 0,0542 θ̃11 = 6,255 ≤ ≤ ≤ θ̃ = 6,255 θ̃ = 0,0542 22 32 θ̃12 = 6,255 θ̃23 = 0,0542 θ̃33 = 1,045 θ̃71 = 5,596 θ̃41 = 1,045 θ̃61 = 1,288 ≤ ≤ θ̃51 = 1,085 ≤ ≤ θ̃ = 4,774 72 θ̃42 = 1,085 θ̃62 = 4,774 θ̃73 = 5,209 Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 11 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Problema de CONTRASTE Metodologı́a: Contraste de Hipótesis Fernández et al. (2011)4 presenta un test condicional para desarrollar algunos test restringidos con hipótesis de orden. H0 : φi , i = 1, . . . , q, sigue un orden isotrópico. H1 : H0 no se cumple. 4 FERNANDEZ, M., RUEDA, C. and PEDDADA, S. (2011), A core set of signature cell cycle genes with relative order of time to peak expression conserved across species, Accepted for publication in Nucleic Acids Research. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 12 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Problema de CONTRASTE Metodologı́a: Contraste de Hipótesis Fernández et al. (2011)4 presenta un test condicional para desarrollar algunos test restringidos con hipótesis de orden. H0 : φi , i = 1, . . . , q, sigue un orden isotrópico. H1 : H0 no se cumple. Estadı́stico Test: kappa conocido e T = 2κSCE (θ, θ) kappa desconocido T = e 2b κSCE (θ,θ) q e CT: H0 se rechaza siempre que T ≥ c(m) (m: no conj. de nivel de θ). 2 ∗ pr (χq−m ≥ t )[1 − prφ0 (C )] (κ conocido) p − valor = pr (Fq−m,q−1 ≥ t ∗ )[1 − prφ0 (C )] (κ desconocido) prφ0 (C ): probabilidad de C en H0 bajo la igualdad de los parámetros. Implementado en la función CTi del paquete isocir. 4 FERNANDEZ, M., RUEDA, C. and PEDDADA, S. (2011), A core set of signature cell cycle genes with relative order of time to peak expression conserved across species, Accepted for publication in Nucleic Acids Research. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 12 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Problema de CONTRASTE Ejemplo: Aplicación a la Biologı́a Molecular CONTRASTE orden: COIP orden: ? H0 : φ ∈ COIP . H1 : H0 no se cumple. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 13 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Problema de CONTRASTE Ejemplo: Aplicación a la Biologı́a Molecular CONTRASTE orden: COIP orden: ? H0 : φ ∈ COIP . H1 : H0 no se cumple. CTi(experiment1, levels = levelsOIP, kappa = 3.958 ) $pvalue [1] 0.2998076 Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 13 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Paquete de R: isocir Paquete de R: isocir Paquete de 5 : isocir Análisis de Datos Circulares bajo Restricciones Inferencia isotónica con datos circulares. package isocir - Dependencias: circular y combinat. Estos paquetes deberán estar instalados en nuestro ordenador antes de cargar isocir. 5 R Development Core Team (2011). R: A Language and Environment for Statistical Computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051-07-0. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 14 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Paquete de R: isocir Paquete de R: isocir en el CRAN (Versión: 1.0) Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 15 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Funciones del paquete isocir Paquete de R: isocir (Versión: 1.0) Funciones cirmean cirSCE mrl cirkappa CIREi CTi Datos datareplic cirdata cirgenes Resumen de los componentes de isocir Argumentos (data) (point1, point2, mrl) (data) (data) (data, levels, isotropic, graphic, stack) (data, levels, kappa) Descripción Datos circulares aleatorios con réplicas Datos circulares aleatorios Datos de genes de experimentos en el ciclo celular. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 16 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Otras aplicaciones Otros campos de aplicación de isocir Ornitologı́a Endocrinologı́a Ciencias de la Tierra Meteorologı́a Fı́sicas Psicologı́a Medicina, Criminologı́a, Análisis de imágenes y mucho más. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 17 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Conclusión Conclusión Datos Circulares + Información Adiccional (Restricciones de Orden) = isocir Estimación Contraste CIREi CTi Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 18 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Paquete de R: isocir Conclusiones Referencias Básicas MARDIA, K., and JUPP, P. (2000), Directional Statistics, Chichester: Wiley. ROBERTSON, T.,WRIGHT, F.T. and DYKSTRA, R.L. (1988), Order Restricted Statistical Inference, Wiley, New York. RUEDA, C., FERNANDEZ, M. and SHYAMAL, P. (2009), Estimation of parameters subject to order restrictions on a circle with application to estimation of phase angles of cell-cycle genes, Journal of the American Statistical Association, Vol104,n485; pp 338-347. FERNANDEZ, M., RUEDA, C. and SHYAMAL, P. (2011), A core set of signature cell cycle genes with relative order of time to peak expression conserved across species, Accepted for publication in Nucleic Acids Research. BARRAGAN, SANDRA (2011) isocir: Isotonic Inference for Circular data. R package version 1.0. http://CRAN.R-project.org/package=isocir. Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir 19 / 20 Motivación del Problema Metodologı́a con Ejemplo Sandra Barragan ([email protected]) Paquete de R: isocir Paquete de R: isocir Conclusiones 20 / 20
