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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Sesión 3
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Regulación de la Transcripción Génica
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Contenido
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
Introducción.
Conceptos básicos de biologı́a celular.
Redes transcripcionales.
Regulación de la expresión génica.
Modelado matemático (esquema basado en represión).
Esquema basado en activación.
Comentarios finales.
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3.1 Introducción
Los sistemas biológicos en el nivel celular ofrecen un terreno extraordinario para
la teorı́a de control, tanto por su complejidad funcional como por su rol inspirador
en el desarrollo de soluciones tecnológicas a problemáticas sociales urgentes.
La biologı́a sintética se orienta a la redefinición de la vida en términos
tecnológicos.
La extraordinaria complejidad de los sistemas vivientes ofrece un gran desafı́o a
su comprensión y al desarrollo de tecnologı́as basadas en su rediseño.
La complejidad de la vida exige la puesta punto de esquemas de modelado matemático y computacional no necesariamente basadas en el enfoque mecanicista.
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Los organismos vivientes están sometidos a regulación y esto, la comprensión de
le lógica reguladora, abre posibilidades de intervención para la teorı́a de control.
A nivel celular se manifiestan sistemas complejos que involucran la interacción de
diversos subsistemas a través de lazos de regulación con base en retroalimentación.
N OTA 28 Es importante mecionar que la tecnologı́a artificial palidece de
manera espectacular ante la tecnologı́a natural, producto de la evolución
natural, que ha moldeado la vida en la tierra durante los últimos 4000 millones de años.
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El estudio de la regulación como guı́a
El estudio de los esquemas de regulación biológicos permite comprender las pautas seguidas por el proceso evolutivo natural para dotar a los seres vivos de:
R OBUSTEZ : Tolerancia a perturbaciones externas (influencia del medio ambiente) e internas (mutaciones genéticas).
P LASTICIDAD : Adaptación del comportamiento a los requerimientos del medio
ambiente con base en el aprendizaje codificado en la estructura.
E VOLVABILIDAD : Capacidad de evolucionar, esto es de innovar en aspectos estructurales y comportamentales benéficos para la sobrevivencia.
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Semejanzas entre los sistemas artificiales y los naturales
A nivel estructural los sistemas evolucionados y los sistemas diseñados poseen
caracterı́sticas semejantes (modularidad, regulación por retroalimentación, tolerancia a fallas, . . . ).
Reiterando: la tecnologı́a natural inspira la creación de tecnologı́a artificial (biologı́a sintética).
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C OMENTARIO R EVOLUCIONES TECNOL ÓGICAS DEL PASADO: Se pueden identificar las revoluciones tecnológicas que han dado forma al
mundo moderno (desde la perspectiva occidental):
(1600-1740) Revolución financiera y agrı́cola.
(1780-1840) Revolución industrial.
(1880-1920) Revolución técnica (segunda revolución industrial).
(1940-1970) Revolución cientı́fico-técnica.
(1985-2000) Revolución de la información y las telecomunicaciones.
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C OMENTARIO R EVOLUCI ÓN TECNOL ÓGICA EN CURSO: Innovaciones
dominantes:
Nanotecnologı́as.
Fuentes de energı́a (sustentables) alternativas a los combustibles
fósiles.
Biologı́a sintética.
Medicina personalizada.
Tecnologı́as de nuevos materiales.
Cómputo embebido a escala microscópica (partı́culas inteligentes).
Redes sociales.
Robótica de servicios (asistencia a personas de la tercera edad,
mantenimiento del entorno hogareño,. . . ).
Manufactura aditiva (impresión 3D).
Tecnologı́as basadas en cómputo cuántico.
Etcétera.
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N OTA 29 El material expuesto a continuación, a menos que se especifique algo diferente, se basa principalmente en el libro “An Introduction to
Systems Biology - Design Principles of Biological Circuits”(2007) por Uri
Alon (Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel), Editorial Chapman &
Hall/CRC.
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Flecha de la
Complejidad
Múltiples niveles de organización de la materia viva.
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¿Qué estudiar en biologı́a?
La célula es el átomo biológico (todos los seres vivos, eucariontes y procariontes, están hechos de células).
La célula es la mı́nima entidad biológica autosostenible.
La célula puede ser vista desde la perspectiva propia de la ingenierı́a como
una máquina que interactúa con su entorno a través de flujos de información
que toman la forma de reacciones quı́micas.
N OTA 30 En biologı́a se prioriza la comprensión de la fenomenologı́a relativa a la maquinaria bioquı́mica celular.
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C OMENTARIO H ERENCIA Y E VOLUCI ÓN: Todos los seres vivos son
descendientes de un antepasado común, por lo que están construidos por los mismos componentes quı́micos. Están sometidos a la presión selectiva de la evolución natural y transmiten su estructura a sus
descendientes por medio de la misma maquinaria genética. Richard
Dawkins (etólogo keniano de origen inglés nacido en 1941) considera
que los seres vivos somos fundamentalmente máquinas utilizadas por
los genes (entidades informacionales) para asegurar su sobrevivencia
(lo cual es motivo de un debate que no tiene visos de terminar).
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Dos enfoques complementarios:
Bioinformática: Centrada en el estudio de las moléculas informacionales de la
vida (ADN y ARN), abocándose a la comprensión de la estructura de sus componentes y de sus interrelaciones con la maquinaria biomolecular (por medio
de elucidación de la lógica informacional subyacente -enfoque computacional). A este enfoque también se le denomina la ciencia biológica de las bases de
datos.
Sistemas dinámicos: Comprensión de los comportamientos que emergen de
los flujos de información involucrados (enfoque maquinı́stico); centrado en
la comprensión de la dinámica de las redes bioquı́micas celulares (formadas
por biomoléculas que se entienden como sistemas dinámicos per se -enfoque
matemático-).
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C OMENTARIO L A BIOLOG ÍA POSGEN ÓMICA: El enfoque bioinformático,
resultante de la evolución de las técnicas computacionales en las que
se ha basado la secuenciación del ADN, domina hasta fecha la investigación biológica. Se suele denominar a la biologı́a basada en la
bioinformática como biologı́a posgenómica en referencia al Proyecto
del Genoma Humano desarrollado entre 1990 y el año 2003 realizado esencialmente por los Estados Unidos, Inglaterra, Cánada y Nueva
Zelandia y que tuvo un costo de alrededor de 3000 millones de dólares.
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3.2 Conceptos básicos de biologı́a celular.
Las células están hechas de proteı́nas
Cada célula está formada por miles de proteı́nas que interactúan entre sı́ y cada
una de ellas es una máquina molecular de talla nanométrica que lleva a cabo una
función especı́fica con precisión exquisita.
N OTA 31 Se suele decir que la vida es un asunto de proteı́nas y que los
seres vivos somos un saco lleno de proteı́nas disueltas en agua.
Cada proteı́na está formada por una cadena lineal de aminoácidos.
Hay 20 aminoácidos diferentes y cada uno de ellos está formado básicamente por
arreglos de átomos de carbono, hidrógeno, oxı́geno y nitrógeno.
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Cada célula produce sus propias proteı́nas
La célula posee una maquinaria bioquı́mica para la producción de sus proteı́nas.
Esta maquinaria involucra dos moléculas informacionales: el ácido desoxirribonucleico (ADN) (que codifica la secuencia de aminoácidos) y el ácido ribonucleico
(ARN), que participa en el proceso de lectura de la información almacenada en el
ADN.
N OTA 32 El fragmento de ADN correspondiente a una proteı́na dada recibe
el nombre de gen (el conjunto de los distintos genes que posee un organismo es el genoma y a su estudio es a lo que se dedica la genómica).
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Cuando una proteı́na está siendo producida por la célula se dice que el gen correspondiente está siendo expresado.
El conjunto de las distintas proteı́nas presentes en un organismo es el proteoma
y al campo de la biologı́a que estudia al proteoma desde las perspectiva bioinformática se le denomina proteómica.
C OMENTARIO G ENOMA H UMANO: El ser humano posee un genoma
almacenado en 23 pares de cromosomas y está formado por alrededor de 23000 genes distintos (3 mil millones de pares base; doble
cadena de la forma ATGCCTAT. . . ), que corresponden a más o menos
el 1.5 % del ADN (el resto concierne fundamentalmente la maquinaria
reguladora, e.g. fragmentos que se transcriben en ARN no codificante).
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C OMENTARIO N ÚMERO DE C ÉLULAS EN EL CUERPO HUMANO: Se estima que el número de células en el cuerpo humano (que corresponde
a una cantidad dinámica) es de alrededor de 1014, esto es cien millones de millones células (tan sólo el cerebro cuenta con alrededor de
cien mil millones de neuronas, todas ellas descendientes de una célula única (el blastocito resultante de la fertilización de un óvulo por un
espermatozoide). A esta cantidad colosal hay que agregar los cientos
de miles de millones de bacterias que conviven con las células del
cuerpo humano, el cual constituye de hecho un sistema ecológico de
complejidad asombrosa.
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La expresión génica es un proceso regulado
La producción por parte de la célula de una proteı́na dada es un proceso sometido
a regulación.
En el proceso de regulación interviene la interacción de la célula con su entorno.
N OTA 33 La interacción de la célula con su entorno está mediada a través
de una clase especializada de proteı́nas:
LOS FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN,
codificados en el genoma.
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C OMENTARIO E L PROBLEMA C ÓGNITIVO DE LA C ÉLULA: La célula vive
en un ambiente complejo y puede sentir muchas señales diferentes,
incluyendo parámetros fı́sicos tales como la temperatura y la presión
osmótica, moléculas de señalización provenientes de otras células,
nutrientes benéficos y quı́micos dañinos. La célula monitorea también su estado interno al evaluar niveles de metabolitos clave, ası́ como daños internos (e.g. daños en el ADN, la membrana o en proteı́nas). La célula responde a todas estas señales produciendo proteı́nas que actúan en función de los requerimientos fijados por el monitoreo (siempre bajo las restricciones impuestas por el entorno, e.g.
las restricciones termodinámicas). Los diversos estados ambientales
son representados por la célula por medio de los factores de transcripción, que fungen ası́ como sı́mbolos.
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3.3 Redes transcripcionales.
La interrelación entre la maquinaria quı́mica responsable de la expresión génica y
el entorno interno y externo de la célula es mediada por los factores de transcripciones.
Los factores de transcripción se asocian en redes que plantean requerimientos de
expresión génica en respuesta a señales provenientes del entorno.
La estructura de las redes de transcripción codifica las pautas de regulación de
la expresión génica y es el resultado del proceso evolutivo, formando parte fundamental del fenotipo del organismo.
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Señal
1
Señal
2
Señal
3
...
Señal
4
Señal
N
Entorno
Factores
de
transcripción
X1
X2
X3
...
Xm
Genes
Gen
1
Gen
2
Gen
3
Gen
4
Gen
5
...
Gen
k
Mapeo entre señales del entorno, factores de transcripción dentro de la célula y los genes que ellos regulan.
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Dogma Central de la Biologı́a
ADN
general
ARN
especial
proteína
Dogma Central de la Biologı́a.
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Transcripción: La información almacenada en el fragmento de ADN que codifica
a una proteı́na particular (esto es el gen) toma la forma de una secuencia
de nucleótidos (Adenina, Guanina, Timina y Citosina). El gen está escrito
utilizando un alfabeto de 4 letras (A, G, T, C). La lectura es realizada por la
molécula ARN polimerasa, la cual transfiere la información a moléculas de
ARNm (en el ARN mensajero se cambia la timina por uracil).
Traducción: La molécula de ARN mensajero es procesada por un ribosoma, que
ensambla los aminoácidos para fabricar la proteı́na codificada.
Pos-Traducción: La proteı́na es sometida a un proceso de modificación de su
estructura tridimensional (proceso de doblado), de la cual depende en gran
medida su funcionalidad.
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C OMENTARIO L OS PIONEROS: Los franceses François Jacob y Jacques Monod descubrieron los mecanismos básicos de la regulación
de la expresión génica (elucidando la dinámica de la transcripción,
utilizando técnicas de análisis genético) trabajando con el operón lac
en E. coli a fines de los años 1950’s y principios de los años 1960’s,
por lo cual recibieron junto con André M. Lwoff el Premio Nobel de
Fisiologı́a o Medicina en 1965.
Un operón es un conjunto de genes que se expresan de manera simultánea en
respuesta a una señal del entorno e incluye los genes responsables de la regulación.
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3.4 Regulación de la expresión génica
El esquema básico
Cada gen es usualmente precedido por una región de ADN reguladora llamada
promotor.
El promotor contiene un sitio especı́fico (una secuencia de ADN) que puede amarrarse a la ARN polimerasa, enzima que sintetiza la molécula de ARNm que codifica la secuencia del gen (proceso de transcripción).
La molécula de ARNm es traducida y la proteı́na es construida.
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Promotor
ADN
Gen
Y
ARN
polimerasa
Y
ARNm
Traducción
Trascripción
Gen
Y
Esquema básico.
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C OMENTARIO O PTIMIZACI ÓN ENERG ÉTICA: La célula no produce lo
que no necesita. Esto se debe a a que la célula minimiza su consumo
energético. La selección natural ha promovido la sobrevivencia de organismos (sistemas termodinámicos abiertos) que ahorran energı́a.
La expresión génica es un proceso costoso en términos energéticos
y su regulación forma parte de las estrategias de minimización del
consumo energético.
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Esquema basado en un activador
Un activador X es una factor de transcripción que incrementa la tasa de transcripción de ARNm cuando este se amarra al promotor.
El activador cambia en forma rápida entre sus formas activa e inactiva.
En su forma activa tiene una gran afinidad a uno o más sitios especı́ficos en el
promotor.
N OTA 34 La señal SX incrementa la probabilidad de que X esté en su forma activa X ⇤, que se amarra a un sitio especı́fico del promotor del gen Y
incrementando la transcripción y con ello la producción de la proteı́na correspondiente.
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X
Y
X
Ac)vador
Gen
Y
Si)o
de
amarre
de
X
Y
SX
X
Y
Y
Y
X
*
Trascripción
incrementada
X
*
Gen
Y
Ac)vador
amarrado
Esquema basado en un activador.
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Esquema basado en un represor
Un represor es un factor de transcripción que disminuye la tasa de transcripción
de ARNm cuando se amarra al promotor.
La señal SX incrementa la probabilidad de que X esté en su forma activa X ⇤.
X ⇤ se amarra a un sitio especı́fico del promotor del gen Y para disminuir la transcripción y con ello la producción de la proteı́na correspondiente.
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X
Y
SX
X
*
X
No
trascripción
X
*
Gen
Y
Represor
amarrado
Y
X
Y
Y
Y
Represor
no
amarrado
Gen
Y
Esquema basado en un represor.
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C OMENTARIO L AS ESCALAS DE TIEMPO: Las señales de entrada cambian las actividades de los factores de transcripción en una escala de
tiempo inferior a un segundo. El amarre de un factor de transcripción
a su sitio en el ADN frecuentemente alcanza su estado de equilibrio
en un tiempo en el orden de los segundos. La transcripción y la traducción puede tomar varios minutos. La acumulación de la proteı́na
expresada puede tomar varios minutos e incluso horas.
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Escherichia coli (el organismo más estudiado por el ser humano).
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Red transcripcional en E. coli
(http://regulondb.ccg.unam.mx/menu/tools/transcritional regulation network/images/NetWorkTFGene.jpeg).
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Ejemplo 5 En E. coli:
El amarre de una molécula pequeña (una señal) a un factor de transcripción
cambia su actividad en alrededor de un milisegundo.
El amarre del factor de transcripción a su sitio en el ADN toma alrededor de 1
segundo.
La transcripción y la traducción se llevan más o menos 5 minutos.
El cambio en el orden del 50 % en la concentración de la proteı́na expresada
se lleva alrededor de 1 hora.
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3.5 Modelado matemático (esquema basado en represión)
C OMENTARIO S UPOSICIONES: Para facilitar el proceso de modelado
matemático se supondrá lo siguiente:
Concentraciones elevadas de las biomoléculas involucradas (eliminación de la dependencia de lo estocástico).
Equilibrio térmico (eliminación de la dependencia de lo espacial).
Estas suposiciones permiten aplicar la ley de acción de masas,
que lleva a la utilización de ecuaciones diferenciales (positivas) de
parámetros concentrados no lineales en el proceso de modelado.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Amarre de un represor a un promotor
El represor X reconoce y se amarra a un sitio especı́fico D del ADN en un promotor. Como resultado X y D forman un complejo molecular [XD].
La transcripción ocurre sólo cuando D está libre. En consecuencia:
D + [XD] = DT ,
donde DT denota la concentración total del sitio.
N OTA 35 La notación A + B significa: como resultado del encuentro entre la
molécula A y la molécula B se forma el complejo molecular A + B.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
El represor X y su sitio D se difunden en la célula y ocasionalmente entran en
colisión formando un complejo [XD].
X y D colisionan y se amarran a una tasa kon.
La formación del complejo es proporcional a la tasa de colisiones y está dada por
el producto de las concentraciones de X y D:
tasa de formación del complejo = konXD.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
El complejo [XD] se disocia a una tasa ko f f .
La tasa de cambio de [XD] basada en los procesos de colisión y disociación
está entonces descrita por medio de:
d [XD]
= konXD
dt
ko f f [XD] .
kon describe cuántas colisiones ocurren por segundo por proteı́na a una concentración dada de D, por lo que tiene unidades de 1/tiempo/concentración.
N OTA 36 kon es frecuentemente limitada por la tasa de colisiones de una
molécula en difusión golpeando a un blanco del tamaño de la proteı́na,
por lo que tiene valor limitado de alrededor de kon ⇠ 108 109M 1sec 1,
independientemente de los detalles de la reacción.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
La tasa de disociación ko f f tiene unidades de 1/tiempo y puede variar en muchos
ordenes de magnitud para diferentes reacciones, ya que está determinada por la
fortaleza de los amarres quı́micos que unen a X y a D.
En estado estacionario:
Kd [XD] = XD,
donde Kd = ko f f /kon es la constante de disociación.
De esta ecuación y de D + [XD] = DT :
D
1
=
,
X
DT 1 + K
d
que se puede considerar como la probabilidad de que el sitio D esté libre, promediado sobre muchos eventos de amarre y desamarre.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Especificidad de la dinámica
Cuando D está libre la ARN polimerasa se puede amarrar al promotor y transcribir
entonces el gen correspondiente.
La tasa de transcripción (número de moléculas ARNm producidas por segundo) a
partir de un sitio libre está dada por la máxima tasa de transcripción b .
b depende de la secuencia de ADN y de la posición del sitio de amarre de la ARN
polimerasa en el promotor y de otros factores.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
b puede ser calibrada por selección evolutiva (por ejemplo por medio de mutaciones que cambian la secuencia del sitio de amarre de la ARN polimerasa).
En diferentes genes b toma valores en un rango de entre 10 4 y 1 ARNm/sec.
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La tasa de producción del promotor, denominada la actividad del promotor, está dada por:
✓ ◆
D
b
actividad del promotor = b
=
.
X
DT
1+ K
d
N OTA 37 Cuando X = Kd la transcripción se reduce al 50 %. El valor de X
necesario para obtener el 50 % del valor máximo de represión es denominado el coeficiente de represión. La represión eficiente requiere de suficiente
represor para que D esté casi siempre ocupado con represor. Esto ocurre
cuando X/Kd
1.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Inhibición de la represión
Al estar amarrado el represor al promotor se inhibe la transcripción. Para encender
el gene una señal debe desamarrar a X del ADN.
El caso más simple es aquel en el que una molécula pequeña es el inductor.
N OTA 38 El inductor se amarra directamente a la proteı́na X y causa que
esta tome una conformación molecular que ocasiona que ya no se amarre
a D con gran afinidad. La afinidad de X a su sitio en el ADN se ve reducida por un factor de 10 a 100. El inductor libera al promotor y permite la
transcripción del gen.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Amarre de una proteı́na represora a un inductor: ecuación de MichaelisMenten
La proteı́na represora X está diseñada para amarrarse a una molécula inductora
pequeña SX , la cual puede condiderarse como su señal de entrada.
Las dos colisionan y foman el complejo [XSX ].
El represor se encuentra entonces en dos formas: libre, esto es X, y amarrado,
esto es [XSX ].
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
En consecuencia la concentración total XT de la proteı́na represora está dada por:
XT = X + [XSX ] .
X y SX colisionan para formar [XSX ] a una tasa kon y el complejo [XSX ] se disocia
a una tasa ko f f . Entonces:
d [XSX ]
= konXSX
dt
ko f f [XSX ] .
N OTA 39 Como puede verse SX actúa como una entrada de control.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
En estado estacionario:
KX [XSX ] = XSX ,
donde KX es la constante de disosiación. Utilizando XT = X + [XSX ] se llega a:
[XSX ] =
XT SX
,
SX + KX
conocida como ecuación de Michaelis-Menten.
N OTA 40 [XSX ] se satura para valores elevados de SX . Tiene un regimen
donde [XSX ] se incrementa linealmente con SX cuando SX ⌧ KX . La fracción
de proteı́na amarrada alcanza 50 % cuando SX = KX .
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218
MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Con respecto a SX :
Concentraciones por debajo de KX no son detectadas.
Concentraciones muy por encima de KX saturan el represor.
El regimen saturado (SX ⌧ KX ) es conocido como de orden cero porque
[XSX ] ⇠ SX 0 y el regimen lineal (SX ⌧ KX ) es conocido como de primer or1.
den dado que [XSX ] ⇠ SX
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
N OTA 41 Dado que X está activo, en el sentido de que puede amarrarse al
promotor para bloquear a D, lo denotamos como:
X⇤
y como
X ⇤ = XT
[XSX ]
[XSX ] =
XT SX
,
SX + KX
y:
entonces:
X ⇤ = XT
[XSX ] = XT
XT SX
XT
=
,
SX + KX 1 + SX
K
X
que corresponde a la concentración de X no amarrado a SX y que decrece
conforme aumenta el nivel del inductor SX .
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Cooperatividad del amarre del inductor y ecuación de Hill
La mayorı́a de los factores de transcripción están formados por varias subnunidades repetidas.
Cada una de estas subunidades se puede amarrar a moléculas del inductor.
Si se supone que n moléculas de SX se pueden amarrar a X, entonces:
[nSX X] + Xo = XT ,
donde [nSX ] denota el complejo formado por X amarrado a n moléculas de SX y Xo
denota la concentración de X no amarrado.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
De esta manera la tasa de colisiones entre X con n moléculas de SX está dada
por:
n,
tasa de colisiones = konXoSX
con kon denotando la tasa de formación de complejos [nSX X].
En lo que respecta a la disociación:
tasa de disociación = ko f f [nSX X] ,
donde ko f f denota la tasa de disociación y corresponde a la fortaleza de los amarres quı́micos entre SX y sus sitios de amarre en X.
De lo anterior:
d [nSX X]
n
= konXoSX
dt
ko f f [nSX X] .
N OTA 42 Esta ecuación alcanza su equilibrio en milisegundos para inductores tı́picos.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
En estado estacionario:
n =k
konXoSX
o f f [nSX X]
y de [nSX X] + Xo = XT :
✓
ko f f
kon
◆
[nSX X] = (XT
n.
[nSX X]) SX
Resolviendo para la fracción de X amarrado y definiendo KNn = ko f f /kon se obtiene
la ecuación de Hill:
n
SX
[nSX X]
= n
n.
XT
KX + SX
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
N OTA 43 La ecuación precedente puede interpretarse como la probabilidad
de que el sitio esté amarrado promediado sobre muchos eventos de amarre
y desamarre de SX .
El parámetro n es conocido como coeficiente de Hill. Cuando n = 1 la ecuación de Hill coincide con la ecuación de Michaelis-Menten (ambas ecuaciones alcanzan la mitad del amarre máximo cuando SX = KX ).
Las reacciones para las cuales n > 1 son denominadas reacciones cooperativas. Note que la fracción de represor no amarrado está dada por:
X⇤
1
⇣ ⌘n .
=
XT 1 + SX
K
X
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
La función de entrada de un gen regulado por un represor
Combinando el amarre del inductor al represor, esto es X ⇤ =
⇣XT ⌘n y el amarre
S
1+ KX
X
del represor al ADN, esto es actividad del promotor =
b
, se tiene la función de
1+ KX
d
entrada del gen regulado por represión f (SX ) = bX ⇤ , esto es:
1+ K
d
f (SX ) =
b
1+
,
X
✓ ✓T ◆n ◆
S
Kd 1+ KX
X
que mapea la concentración del inductor SX en la concentración de ARNm.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
C OMENTARIO L A DEPENDENCIA DELOS PAR ÁMETROS: Al analizar la
función de entrada de un gen regulado por un represor observamos
que esta depende de un conjunto importante de parámetros: b , XT ,
Kd , KX y n. Este conjunto de parámetros es especı́fico al gen considerado. La determinación de los valores de los parámetros requiere su
caracterización experimental, lo cual constituye una tarea de ninguna
manera simple. Tomando en cuenta la enorme cantidad de genes activos en una célula la problemática experimental planteada es uno de
los grandes desafı́os de la ciencia y tecnologı́a contemporáneas.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
N OTA 44 Como puede verse de la ecuación precedente, si SX = 0 (esto es
si no hay inductor) se tiene la tasa de transcripción de escurrimiento:
f (SX = 0) =
b
1 + XKT
d
,
que es denominada la actividad basal del promotor. La función de entrada
alcanza la mitad de su valor máximo para una concentración del inductor
SX = S1/2 correspondiente a (cuando XT
Kd ):
S1/2 ⇠
✓
XT
Kd
◆1
n
KX .
Esta concentración suele ser significativamente más elevada que KX .
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
3.6 Esquema basado en activación
Siguiendo el mismo razonamiento que se aplicó anteriormente se tiene que la
función de entrada de un gen regulado por activación está dada por:
con:
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b X⇤
f (SX ) =
Kd + X ⇤
n
X
S
T
X ⇤ = [XSX ] = n X n .
KX + SX
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
C OMENTARIO E L ESTADO ESTACIONARIO: La comprensión de numerosos fenómenos biológicos, tales como el de la regulación génica,
se basa en el análisis en estado estacionario. Esto se debe al hecho de que hasta muy recientemente ha resultado muy difı́cil estudiar
la dinámica bioquı́mica celular en régimen transitorio, debido a las
limitaciones de las técnicas experimentales. Esta situación está en
proceso de cambiar entre otras razones debido al desarrollo de técnicas novedosas tales como la microfluı́dica, que permiten monitorear
la dinámica celular en escalas de tiempo cortas.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
3.7 Comentarios finales
Simplificaciones
Como ha posido verse en el tratamiento expuesto en esta sesión, la comprensión
de un fenómeno tal como la regulación génica (para lo cual únicamente se trató lo
referente a la función de entrada de un gen regulado ya sea por represión o por
activación), requiere numerosas simplificaciones.
Una de las simplificaciones más significativas es la que considera que la célula es
un sistema bien agitado que se encuentra en equilibrio térmico y que el número
de moléculas involucradas es elevado, lo cual permite minimizar la importancia de
la dinámica estocástica y la influencia de las restricciones espaciales.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Los exitos de la técnica de modelado
La metodologı́a de modelado expuesta ha sido exitosa en la elucidación de importantes fenómenos biológicos, al ser utilizada para la prueba de hipótesis.
Los desafı́os actuales
En la actualidad se trabaja en el desarrollo de técnicas de modelado para abordar
el estudio de redes de transcripción, para elucidar la naturaleza de funciones de
múltiples entradas.
N OTA 45 Se han producido avances importantes en torno al proceso evolutivo de selección de esquemas de regulación.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Ejercicio 21 ¿Porqué la teorı́a de Lamarck es rechazada por el Dogma Central
de la biologı́a?
Ejercicio 22 En el esquema de regulación basada en represión demuestre que
efectivamente:
✓ ◆1
XT n
S1/2 ⇠
KX ,
Kd
cuando XT
Kd .
Ejercicio 23 Demuestre que en el esquema de regulación basado en activación:
S1/2 ⇠
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✓
Kd
XT
◆1
n
KX .
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Ejercicio 24 En términos del escurrimiento (producción de ARNm en ausencia de
regulación), ¿cuál es la diferencia principal entre los dos esquemas de regulación
tratados (represión y activación)?
Ejercicio 25 Con respecto al esquema de regulación de la expresión génica basado en represión, ¿conoce algún sistema artificial que trabaje bajo el mismo
esquema? Si este es el caso describalo.
Ejercicio 26 Investigue lo relativo al operon lac en E. coli y explique cómo opera
en términos de lo aquı́ expuesto.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Ejercicio 27 ¿Qué forma gráfica sigue la función de entrada de un gen regulado
por represión en el caso cooperativo?
Ejercicio 28 Si fuera necesario eliminar la suposición de que el sistema está bien
agitado, ¿cómo abordarı́a el proceso de modelado?
Ejercicio 29 ¿Cómo abordarı́a el proceso de modelado si los agentes involucrados se presentan en concentraciones muy bajas?
Ejercicio 30 ¿Existen similitudes entre la regulación transcripciones y fenómenos
tales como la regulación de adicciones?
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Modelos Sociales
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Hormigas
soldado
africanas
del
genero
Dorylus
construyendo
un
tunel
para
proteger
a
las
trabajadoras.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Contenido
A.
B.
C.
D.
Introducción.
Complejidad y Emergencia.
Modelado Basado en Agentes.
¿Hacia un tratamiento matemático?
N OTA 46 Esta exposición está basada en el libro “Complex Adaptive Systems” (2007) de John H. Miller y Scott E. Page. Editorial: Princeton University Press.
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A. Introducción
Lo ya visto
Se han privilegiado descripciones matemáticas de sistemas dinámicos basadas
en el empleo de ecuaciones que llevan a tratamientos analı́ticos.
Las descripciones matemáticas expuestas han sido obtenidas a partir de los principios básicos que rigen las dinámicas consideradas. En términos de la complejidad de los sistemas tratados esta ha sido muy baja.
N OTA 47 En los sistemas descritos participan muy pocos agentes, esto es
entidades informacionales que al asociarse a través de flujos de información dan lugar a las dinámicas descritas.
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Algunas definiciones
Definición S ISTEMA SOCIAL: Sistema formado por al menos 2 sistemas
personales que interactúan al actuar su rol.
Definición AGENTE SOCIAL: Sistema personal perteneciente a un sistema
social.
C OMENTARIO E JEMPLOS DE SISTEMAS SOCIALES: Los sistemas sociales incluyen entre sus elementos a colectividades humanas reales
o virtuales (sistemas económicos, clubes deportivos, Facebook, partidos polı́ticos, estados-naciones, . . . ), comunidades de bonobos, colonias de insectos eusociales, enjambres de robots fı́sicos o informáticos, entre otros.
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Mundos sociales complicados y mundos sociales complejos
Tanto los mundos complicados como los complejos están formados por grandes
cantidades de elementos. Son difı́ciles de navegar y de entender.
En un mundo complicado cada uno de los elementos constitutivos posee un cierto
grado de independencia con respecto a los otros, por lo que retirar un elemento no afecta significativamente el comportamiento del sistema (aunque reduce la
complicación que lo caracteriza).
En un mundo complejo los elementos constitutivos son interdependientes.
La complejidad surge debido a las interdependencias. Retirar un elemento en un
mundo complejo destruye el comportamiento del sistema a un nivel que va más
allá de lo que está embebido en el elemento removido.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
La complejidad es una propiedad profunda de un sistema, no ası́ la
complicación. Los mundos complicados son reducibles, pero no los
complejos.
Aunque los sistemas complejos pueden ser frágiles también pueden exhibir un
grado inusual de robustez a cambios no demasiado radicales en sus componentes.
En muchos sistemas complejos el comportamiento emerge de las
actividades de los componentes de bajo nivel. La emergencia es el
resultado de una fuerza de organización muy poderosa que sobrepasa a los cambios en los componentes.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
B. Complejidad y Emergencia
Las caracterı́sticas innatas de muchos sistemas sociales los lleva a producir complejidad.
Los agentes sociales interactúan entre sı́ vı́a conexiones.
Las conexiones pueden ser relativamente simples y estables, tales como las que
mantienen unida a una familia, o complejas y cambiantes, tales como las que ligan
a los agentes de bolsa con el mercado financiero.
Los agentes sociales son capaces de cambiar vı́a deliberaciones (no necesariamente brillantes) acerca del mundo en el que habitan.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Los agentes sociales deben tomar decisiones continuamente, ya sea por cognición directa o basadas en información heurı́stica (pero no inmutable) acerca de
sus actos.
Lo más notable de los agentes sociales es lo rápido que las conexion y los cambios llevan a la complejidad.
Los agentes sociales deben predecir y reaccionar a las acciones y predicciones
de otros agentes.
N OTA 48 Las dinámicas de los sistemas sociales son regidas por expectativas retroalimentadas.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Las variadas conexiones que caracterizan a los sistemas sociales exacerban los
acciones de predicción y reacción conforme los agentes se acoplan más y más.
N OTA 49 La interdependencia de los agentes sociales que forman un cierto
sistema social lleva a que en las acciones de los agentes dominen las no
linealidades (la heterogeneidad), lo que dificulta descomponer al sistema.
El resultado de todo esto es la complejidad.
Las dinámicas de muchos sistemas emergen de la complejidad resultante de la riqueza de las interconexiones.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Un ejemplo ilustrativo
Ejemplo 6 (Ovaciones de pie) En las ovaciones de pie olas de miembros de la
audiencia se ponen de pie para reconocer un desempeño particularmente bueno
y al parecer surgen espontáneamente.
N OTA 50 La construcción de un modelo particular de este fenómeno depende de los objetivos perseguidos y de las herramientas de modelado
disponibles.
Sin importar el tratamiento elegido la meta básica del modelado es simplificar el
estudio del sistema descrito y mantener alguna habilidad para iluminar la realidad.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
La pauta para construir un modelo pordrı́a ser la siguiente:
Suponga que la audiencia está formada por N personas y que cada una de ellas
recibe una señal que depende de la calidad del desempeño percibido q. Sea entonces si (q) la señal percibida por la i-ésima persona.
Se puede suponer una forma funcional del proceso de señalización. Por ejemplo:
si (q) = q + ei,
donde ei es una variable aleatoria con media cero y desviación estándar igual a
s.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Para concluir el modelo se podrı́a formular la hipótesis de que en respuesta a la
señal cada persona se pone de pie si y solamente si si (q) > T , donde T es algún
umbral crı́tico tal que la gente se emociona por el desempeño, se pone de pie y
aplaude.
¿Para qué podrı́a servir este modelo?
Se podrı́a utilizar el modelo para predecir cuántas personas se pondrán de pie,
ligando las propiedades clave del modelo (el umbral T , la calidad q e incluso la
desviación estándar s ).
Las predicciones podrı́an iluminar algunos aspectos de la realidad, pero fenómenos observados tales como las olas de ovaciones no podrı́an ser explicadas
por este modelo en el que rige la homogeneidad.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
¿Cómo se podrı́a modificar el modelo para obtener más información sobre
el fenómeno
Por ejemplo:
Se podrı́a agregar un parámetro a que proporcione el porcentaje de gente que
responde al comportamiento de otros. Si el porcentaje del grupo inicial de gente
que se pone de pie y ovaciona sobrepasa el porcentaje a, entonces todos se
ponen de pie.
N OTA 51 Sin embargo las ovaciones reales no se comportan de la manera
extrema predecida por el modelo enriquecido, ya que es común que se
presenten olas graduales de participación.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
Se podrı́a extender el modelo matemático utilizando ideas provenientes de la
teorı́a de los sistemas complejos, lo cual llevarı́a a utilizar cómputos indirectos
en lugar de matemáticas directas.
Se podrı́a empezar tomando en cuenta que la gente se se sienta en lugares fijos y
que en general tiene conexiones especı́ficas con sus vecinos, ya que es frecuente
que la gente asista a espectáculos con conocidos.
N OTA 52 Tomar en cuenta en la descripción la ubicación de las personas y
de que estén ubicadas cerca de conocidos pone en tela de juicio la hipótesis
inicial de independencia de las señales. El lugar donde se encuentran los
asistentes y cerca de quiénes se encuentran afecta la manera como reciben
información. Se ha enriquecido con heterogeneidad al modelo.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
El nuevo modelo posee una dinámica mucho más rica. En el primer modelo se
alcanza un estado de equilibrio como consecuencia de dos decisiones: en la primera una cierta cantidad de personas se pone de pie y ovaciona y en la segunda
el resto de la gente se pone de pie y ovaciona si el porcentaje inicial de los que
ovaciona ha superado un cierto umbral. En el segundo modelo la situación ha
cambiado.
En el segundo modelo tı́picamente la primera ronda de gente ovacionando inducirá a otros a ovacionar y esto ocasionará que otros reaccionen; el sistema
desplegará entonces cascadas de comportamientos.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
N OTA 53 En el primer esquema de modelado se pueden utilizar herramientas matemáticas formales y estadı́sticas, mientras que el segundo esquema
de modelado podrı́a requerir nuevas técnicas tales como modelos computacionales.
La heterogeneidad es frecuentemente una fuerza clave que maneja
a los sistemas sociales.
En los sistemas complejos la diversidad de interacciones da lugar a comportamientos que se alejan del comportamiento promedio. El modelado matemático
clásico tiende a favorecer tratamientos que privilegian la homogeneidad de los
actores participantes.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
C OMENTARIO C ONTROL GLOBAL V ÍA INTERVENCIONES LOCALES: Una
de las caracterı́sticas más asombrosas de muchos sistemas sociales
radica en que intervenciones locales son capaces de ejercer control
global. Como un ejemplo considere el hecho de que un conjunto de
mercados descentralizados orquesta las actividades de miles de millones de seres humanos a lo largo de los continentes y a lo largo de
siglos. O bien el hecho de que hormonas en cantidades extremadamente pequeñas y actuando sobre sistemas corporales en extremo
especf́ico regulan de manera global al organismo humano.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
C. Modelado Basado en Agentes
Definición M ODELO BASADO EN AGENTES: Descripción computacional de
un sistema social en términos de las interacciones entre sus agentes constitutivos.
El modelado orientado a agentes se centra en el estudio de sistemas que poseen
complejidad organizada. La complejidad desorganizada requiere herramientas de
modelado de naturaleza esencialmente estadı́stica.
En esta clase de sistemas las relaciones entre los agentes dan lugar a dinámicas de retroalimentación y a contingencias estructurales que impiden la cancelación de diferencias de comportamiento entre los agentes, dando lugar de hecho a
dinámicas de reforzamiento de las diferencias.
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
El modelo basado en agentes procede con base en dos etapas:
A BSTRACCI ÓN DEL COMPORTAMIENTO : Se abstrae el comportamiento de los agentes individuales en el sistema para obtener agentes simplificados.
I NTERACCI ÓN CON BASE EN C ÓMPUTOS : Colecciones de los objetos basados en
agentes son “resueltos” permitiendo que los objetos interactúen entre ellos
por medio de cómputos.
N OTA 54 Los modelos basados en agentes son en esencia programas de
cómputo.
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NetLogo'
Ejemplo'de'
plataforma'de'
modelado'
orientado'a'
agentes'
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MODELOS MATEMÁTICOS Y SIMULACIÓN
D. ¿Hacia un tratamiento matemático?
En términos teóricos todo programa de cómputo es la expresión de un proceso
lógico.
Todo proceso lógico puede ser expresado en términos algebraicos.
Esto significa que es posible construir un tratamiento matemático analı́tico del
modelado basado en agentes de sistemas sociales complejos.
N OTA 55 Sin embargo la utilidad de tal tratamiento matemático es discutible.
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C OMENTARIO V ENTAJAS Y DESVENTAJAS: El modelado matemático se
acomoda bien con sistemas homógeneos que poseen pocos elementos (de comportamiento no adaptable) o un número infinito de ellos,
mientras que el modelado orientado a agentes se orienta a la descripción de sistemas con sistemas heterógeneos con números grandes pero finitos de elementos dotados de comportamiento adaptable.
Los modelos matemáticos permite abordar el estudio de los sistemas
desde una perspectiva analı́tica, mientras que esto no es todavı́a el
caso en el enfoque computacional.
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