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Revisión
J. I. López
J. R. Vilanova
CADASIL y CARASIL
Departamento de Anatomía Patológica
Hospital de Cruces
Universidad del País Vasco (EHU/UPV)
Barakaldo (Bizkaia)
La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL) es una enfermedad caracterizada clínicamente por migrañas con aura, accidentes cerebrovasculares isquémicos transitorios recurrentes, alteraciones cognitivas y del comportamiento y demencia que muestra una lesiones
histológicas típicas en las arterias musculares. La enfermedad está ligada genéticamente a mutaciones en NOTCH3, gen localizado en el
cromosoma 19. Por otra parte, la arteriopatía cerebral autosómica
recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CARASIL) es
una enfermedad mal conocida, descrita fundamentalmente en la literatura japonesa, también hereditaria, pero de la cual no se conoce
el gen afectado, que asocia episodios recurrentes de accidentes cerebrovasculares con lesiones óseas y alopecia. Ninguna de las dos enfermedades cursa con hipertensión arterial. En este trabajo se revisan
los aspectos genéticos, clínicos y anatomopatológicos de ambas enfermedades.
Palabras clave:
Arteriopatía hereditaria. CADASIL. NOTCH3. Demencia. CARASIL.
Neurología 2009;24(2):125-130
CADASIL and CARASIL
Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical
infarcts and leucoencephalopathy (CADASIL) is clinically characterized by migraines with aura, recurrent ischemic strokes,
cognitive and behaviour impairments and dementia and shows
typical histological lesions in the muscular arteries. The disease
is linked to mutations in NOTCH3, a gene located in chromosome 19. On the other hand, cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy (CARASIL) is a poorly understood disease mainly described in the
Japanese literature. This is also a hereditary vascular disease
but the affected gene still is not identified. The disease clinically associates recurrent ischemic strokes with bone lesions
and alopecia. None of these conditions are related with hyper-
Correspondencia:
José Ignacio López
Departamento de Anatomía Patológica
Hospital de Cruces
Plaza de Cruces, s/n
48903 Barakaldo (Bizkaia)
Correo electrónico: [email protected]
61
Recibido el 13-3-08
Aceptado el 29-7-08
tension. This paper reviews the genetic, clinical, and pathological aspects of both diseases.
Key words:
Hereditary arteriopathy. CADASIL. NOTCH3. Dementia. CARASIL.
INTRODUCCIÓN
La conexión genética de las enfermedades vasculares cerebrales
ha sido un descubrimiento reciente que abre a investigadores clínicos
y básicos un nuevo campo de posibilidades diagnósticas y de explicaciones etiopatogénicas de ciertos procesos degenerativos vasculares
cerebrales que hasta hace pocos años permanecían en la oscuridad.
Durante gran parte del siglo XX la demencia fue atribuida a la arteriosclerosis y a su consecuencia, la isquemia cerebral crónica. Desde
entonces hasta hoy se ha recorrido un largo camino; hoy día se reconocen hasta 23 procesos distintos que cursan con alteraciones cognitivas de origen vascular1. Uno de los últimos pasos en este proceso ha
sido el descubrimiento y la caracterización de ciertas arteriopatías
hereditarias que cursan con infartos subcorticales, leucoencefalopatía y demencia.
La arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos
subcorticales y leucoencefalopatía es una entidad descrita por primera vez por Tournier-Lasserve et al.2 en 1991. El mismo grupo de
investigación en 1993 y en 1996 relacionó esta nueva enfermedad
con mutaciones en el gen NOTCH3, localizado en el cromosoma 19,
y propuso el acrónimo CADASIL (OMIM 600142) para denominarla
de forma más concisa3,4. Todo ello daba respuesta y forma a una
serie de artículos publicados en la literatura europea desde 1970 en
los que se hacía referencia a casos aislados de personas adultas con
alteraciones cerebrovasculares que afectaban preferentemente a la
sustancia blanca y que se heredaban de manera autosómica dominante.
Casi paralelamente, la literatura japonesa publica en 1995 un
caso de arteriopatía cerebral autosómica recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatía5, englobando en el concepto casos
aislados diagnosticados desde 1976 bajo el nombre de síndrome de
Maeda6. Para esta entidad, también de presentación en la vida adulta, se ha propuesto el acrónimo CARASIL7 (OMIM 125310). El gen
causante de esta enfermedad no ha sido identificado aún y probablemente este desconocimiento suponga una de las próximas fronteras en este campo.
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CADASIL y CARASIL, y otras enfermedades afines, conectan la patología vascular pura con las alteraciones genéticas. Ambas enfermedades afectan a las arterias cerebrales y leptomeníngeas de una manera
específica, aunque provocan lesiones similares multifocales y difusas, de
tipo isquémico, en el sistema nervioso central. Estas lesiones vasculares,
que se pueden identificar perfectamente en los cortes histológicos, son
la causa de una variada sintomatología clínica entre la que curiosamente no se encuentra la hipertensión arterial. Este trabajo revisa los aspectos genéticos, clínicos y anatomopatológicos de ambas enfermedades.
BASES GENÉTICAS
CADASIL: NOTCH3
El gen NOTCH3 es uno de los cuatro homólogos del Drosophila
Notch en mamíferos. Todos ellos muestran un alto grado de preservación filogenética8 y codifican complejos receptores transmembrana que están implicados en la diferenciación celular durante el desarrollo embrionario. Su papel en las fases tempranas de la
diferenciación epitelial, neuronal, ósea y muscular es crucial9,10. El
complejo Notch consta de cuatro receptores y cinco ligandos11. De
los cuatro receptores, NOTCH1 y NOTCH4 se encuentran predominantemente en el endotelio, mientras que NOTCH3 se localiza en las células musculares lisas vasculares. Los ligandos relacionados con los
receptores localizados en el músculo liso vascular son Jag1, Jag2, y
Dll19 y desempeñan asimismo un papel importante en todo el conjunto, ya que la mutación de Jag1 es la causa del síndrome de Alagille, otra enfermedad genética con amplia repercusión vascular que
asocia además lesiones hepáticas y defectos esqueléticos12. De hecho, un estudio reciente demuestra que el ligando Dll1 es un regulador fundamental de la arteriogénesis posnatal13. NOTCH también
participa en un bucle de autorregulación con el factor de crecimiento entodelial vascular (VEGF) por medio del cual la activación de
Notch inhibe la expresión del receptor 2 de VEGF.
NOTCH3 está localizado en 19p13 y está compuesto por 34 exones (fig. 1). Su función en las células musculares lisas vasculares ha
sido objeto de revisiones muy recientes14. Dicho gen codifica un receptor transmembrana complejo que en la vertiente extracelular
contiene un gran número de dominios del tipo factor de crecimiento
epidérmico (EGF-like) y en la vertiente intracelular, un pequeño fragmento compuesto por seis dominios de ankyrina que se suelta y migra al núcleo cuando la parte extracelular del receptor interacciona
con su ligando8,11,15.
Aunque la participación de los genes NOTCH en la diferenciación vascular se ha descubierto sólo recientemente, se sabe que su
señalización, que está fuertemente regulada, es esencial para el desarrollo vascular, y de él depende, tras el período de la vasculogénesis, que un determinado vaso sanguíneo termine siendo arteria, capilar o vena9,16. En particular, NOTCH3 es básico para la adquisición de
la identidad arterial de las células musculares lisas vasculares, y su
ausencia o defecto provoca arterias agrandadas con distribución
anormal de las láminas elásticas en el ratón17. Diversos experimentos
realizados en animales muestran resultados contrapuestos, aunque
confirman el papel crucial de NOTCH en la adquisición del fenotipo
arterial9,18. Por ejemplo, la ausencia de NOTCH lleva a la expresión de
marcadores venosos en las arterias del pez cebra, indicando que el
fenotipo venoso es el estado «por defecto». Por el contrario, la expresión de NOTCH en el ratón induce el fenotipo venoso, indicando que
el fenotipo arterial es el estado «por defecto».
La señalización NOTCH participa en la neovascularización del
adulto. Así, su inactivación genética o farmacológica lleva a una proliferación endotelial incontrolada con excesiva ramificación vascular19. Los vasos resultantes muestran una maduración defectuosa,
con luces ausentes o muy reducidas. Por el contrario, la activación de
la señalización NOTCH en tumores mediante la sobreexpresión de su
ligando Jag1 promueve la angiogénesis y estimula el crecimiento tumoral20.
Figura 1
Representación esquemática de NOTCH3. La parte superior del esquema representa los exones de la parte extracelular del
gen con la localización de las mutaciones. Obsérvese cómo el exón 4 es el más frecuentemente afectado. La parte inferior muestra la totalidad del gen, con la zona extracelular (34 dominios EGF-like) a la izquierda y la intracelular (6 dominios de ankyrina) a la derecha.
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Además de su contribución a la morfogénesis vascular, NOTCH
también está implicado en la homeostasis vascular. Esta implicación
salió a la luz cuando se descubrió que determinadas alteraciones
genéticas en NOTCH3 se asociaban a anomalías vasculares muy peculiares, de inicio en la vida adulta, que se transmitían de manera
autosómica dominante8, las cuales conformaban una nueva enfermedad que fue denominada CADASIL. Se han descrito alrededor de
100 mutaciones diferentes de NOTCH3 en estos enfermos, lo cual
confiere a la enfermedad una enorme heterogeneidad genética. Sin
embargo, todas las mutaciones ocurren en exones que codifican alguno de los 34 dominios extracelulares EGF-like, siendo la inmensa
mayoría de ellas mutaciones puntuales11,15 codificadas por los primeros 23 exones. La más frecuente de ellas corresponde a la que
codifica un residuo de cisteína21 en el exón 4. No obstante, se han
detectado también pequeñas deleciones e inserciones15,22. A pesar
de conocerse las alteraciones genéticas asociadas a CADASIL, el
mecanismo patogenético por el cual las mutaciones en NOTCH3
desarrollan la enfermedad es aún objeto de especulación entre los
expertos8,14. A este respecto existen tres hipótesis de trabajo: a) defectuosa señalización de NOTCH3 debido a una presentación incorrecta de los receptores en la membrana celular; b) acumulación irreversible de la parte extracelular de NOTCH3 en la membrana celular,
lo que interferiría la señalización normal por inhibición competitiva,
y c) el efecto tóxico producido por la acumulación del receptor mutante, de manera similar a lo que se observa en otras enfermedades
neurodegenerativas.
CARASIL
No ha sido aún identificado el gen causante de esta enfermedad,
y ni siquiera se conoce ningún locus asociado con la enfermedad. Se
considera una enfermedad de transmisión autonómica recesiva debido al alto índice de consanguinidad entre los padres de los pacientes
afectados.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
CADASIL
La enfermedad se transmite de manera autosómica dominante
y se han descrito alrededor de 400 casos, mayoritariamente en
familias europeas23. En España existen al menos tres familias afectadas24-26 y una revisión de conjunto sobre la enfermedad27. Su
inclusión dentro de las enfermedades vasculares cerebrales que cursan con alteraciones cognitivas ha sido recientemente revisada en
la literatura1.
Las manifestaciones clínicas suelen comenzar entre la tercera y
la cuarta década de la vida en forma de migrañas con aura y accidentes cerebrovasculares isquémicos transitorios recurrentes que a su
vez llevan como consecuencia alteraciones de la marcha, incontinencia urinaria, parálisis seudobulbar, alteraciones cognitivas y del comportamiento y, finalmente, demencia7,28. Los ictus isquémicos suelen
presentarse como síndromes lacunares. La muerte de estos pacientes
sobreviene alrededor de la sexta década de la vida. La migraña aparece en el 40% de los pacientes y las alteraciones psiquiátricas aproximadamente en el 30%29. En un 10%, además, se observa epilepsia,
casi siempre en períodos tardíos de la enfermedad, aunque ocasionalmente se ha descrito en fases tempranas30. Más raramente se
detectan alteraciones visuales. Curiosamente, los pacientes no padecen hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes mellitus u
otras causas comunes de arteriopatía.
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Los estudios de neuroimagen son una prueba clave para sospechar la enfermedad y constituyen un fuerte apoyo para el diagnóstico diferencial entre CADASIL y leucoencefalopatía microangiopática
asociada a hipertensión arterial, por ejemplo. En este sentido, la afectación selectiva del polo temporal es un dato prácticamente patognomónico de CADASIL. La resonancia magnética ha demostrado tres
tipos de alteraciones en estos enfermos: a) lesiones hiperintensas en
T2 causadas por lesiones subcorticales en la sustancia blanca; b)
lesiones hipointensas en T1 debidas a infartos lacunares, y c) lesiones
con ecogradiente en T2 producidas por microhemorragias cerebrales31. Existen estudios recientes que relacionan el grado de alteración
cognitiva y demencia de estos pacientes con la densidad de lesiones
lacunares y no con las microhemorragias cerebrales ni con las lesiones subcorticales aunque éstas sean notorias y extensas31,32. Curiosamente no se observan lesiones cerebelosas.
Se debe sospechar la posibilidad de CADASIL en pacientes con
clínica de enfermedad cerebrovascular o demencia que presenten
alteraciones características en las pruebas de resonancia magnética,
especialmente cuando existe una historia familiar compatible. Sin
embargo, la ausencia de antecedentes familiares no descarta la
enfermedad puesto que pueden producirse mutaciones de novo. El
diagnóstico se realiza mediante un test genético que demuestre la
mutación, deleción o inserción de NOTCH3 (19p13), o en biopsias de
piel, en las que se pueden identificar las lesiones histológicas típicas33
en aproximadamente el 45% de los pacientes. Sin embargo, la immunotinción con anticuerpos anti-NOTCH3 de las lesiones vasculares
cutáneas muestra una sensibilidad del 100%.
CARASIL
La enfermedad se transmite de manera autosómica recesiva y se
han descrito 20 casos en pacientes japoneses5,7,34, siempre en un contexto de consanguinidad en los progenitores.
El CARASIL afecta a adultos jóvenes y tiene un curso clínico de
menos de 10 años. Aproximadamente la mitad de los pacientes refieren accidentes cerebrovasculares transitorios previos con variada sintomatología, aunque los enfermos sin este antecedente también
muestran un deterioro progresivo de las funciones cerebrales: alteraciones intelectuales, parálisis seudobulbar y piramidalismo. Ocasionalmente se han descrito síntomas vestibulares, oftalmoplejía y parálisis del nervio facial34. Típicamente, la enfermedad se asocia a degeneración del disco intervertebral, deformidad espinal y alopecia, esta
última más acusada en pacientes varones. Ocasionalmente la artropatía degenerativa de la rodilla precede a la espondilitis. Las lesiones
óseas incluyen osificación de los ligamentos del canal intraespinal y
deformidad de los codos5. No se detecta hipertensión arterial en estos
pacientes.
La resonancia magnética muestra lesiones hiperintensas en T2,
difusas en la sustancia blanca subcortical y en pequeños focos en los
ganglios basales, tálamo y mesencéfalo7. El diagnóstico es clínico, ya
que no se ha detectado aún la alteración genética causal o post mortem en estudios autópsicos.
HISTOPATOLOGÍA
CADASIL
A pesar de que la sintomatología de esta enfermedad es exclusivamente neurológica, la lesión vascular afecta de manera generalizada
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Se observan infartos lacunares y leucoenfefalopatía, con pérdida de mielina y abundantes macrófagos en la sustancia blanca (figs.
2 y 3). Las arterias medulares y aracnoideas que nutren las partes
profundas de la sustancia blanca muestran importantes alteraciones
de la capa media junto con fibrosis de la íntima y la adventicia35.
Como consecuencia, las luces arteriolares se encuentran estrechadas
y sus paredes engrosadas. Sin embargo, no se observa obstrucción
de las arteriolas. La capa media está totalmente destruida, sin células musculares lisas, que están sustituidas por un material granular
(fig. 4). PAS positivo que no tiñe con actina de músculo liso y sí lo
hace con N3ECD, el anticuerpo frente al dominio extracelular de
NOTCH3 que está mutado en estos pacientes36. Dicho material granular es específico de esta enfermedad; se corresponde con el depósito indiscriminado de la parte extracelular anómala de NOTCH3 y es
electrón-denso e intensamente osmiófilo en ultraestructura36. La
adventicia arteriolar muestra un abundante depósito de colágeno 1.
La inmunotinción con β-amiloide es negativa. Las venas son estrictamente normales (fig. 5) y los capilares también, aunque algunos
autores han encontrado depósitos de material osmiófilo también en
estos últimos25.
Figura 2
Típico infarto subcortical con abundantes macrófagos en CADASIL (hematoxilina-eosina, ×100).
a múltiples órganos y no sólo a los vasos cerebrales. De hecho, el diagnóstico puede hacerse en biopsias de piel, músculo y nervio periférico.
El cerebro muestra múltiples áreas de reblandecimiento con focos microquísticos en la sustancia blanca, cuerpo calloso, cápsula interna, tálamo, ganglios basales y mesencéfalo. El centro semioval
muestra una pérdida difusa de mielina con preservación de las fibras
U. Pueden detectarse microhemorragias diseminadas por todas las
áreas cerebrales y en situación subaracnoidea. Estos hallazgos, aunque característicos, no son específicos ya que pueden verse lesiones
muy similares en la intoxicación por monóxido de carbono, como
efecto adverso de la anestesia general, en la enfermedad de Binswanger y en la angiopatía amiloide35.
No sólo se afectan las arteriolas y arterias de pequeño calibre y
de la sustancia blanca cerebral. Por ejemplo, Miao et al.36 estudian la
repercusión de la enfermedad en las arterias de núcleo lenticular, y
concluyen que también están afectadas, aunque de manera menos
grave. Choi et al.23 demuestran alteraciones en arterias de gran calibre como la arteria cerebral media, la arteria vertebral, e incluso la
arteria carótida interna. Por último, diversos autores encuentran
cambios típicos de CADASIL en las arterias del nervio óptico37, en la
retina38 y en la coroides39.
Recientemente se ha demostrado pérdida neuronal en el CADASIL, lo cual justifica la asociación entre la progresiva atrofia cortical y las crecientes alteraciones cognitivas descritas por Peters et
al.40. En un estudio comparando cuatro pacientes con tres controles, Viswanathan et al.31 encuentran una grave apoptosis neuronal
en las capas 3 y 5 de la corteza precisamente en aquellas áreas de
mayor afectación vascular de la sustancia blanca en las que se detecta mayor pérdida axonal, sugiriendo que la lesión en la sustancia blanca repercute en los axones y en las neuronas piramidales de
la corteza suprayacente. Esta apoptosis neuronal respeta inexplicablemente la corteza del hipocampo, área especialmente sensible a
la hipoxia, lo cual justifica la preservación de la memoria de estos
pacientes.
Por último merece la pena resaltar que en el CADASIL se han
descrito también cambios vasculares de tipo inflamatorio de tipo panarteritis nodosa (PAN), a veces incluso con inmunorreactividad
frente a inmunoglobulinas IgA, IgM, IgG y complemento, lo cual lleva a preguntarse cómo pueden aparecer cambios propios de una enfermedad inflamatoria vascular en una patología vascular genéticamente determinada29.
Figura 3
Detalle histológico del infarto mostrando arterias de pequeño calibre con depósitos granulares eosinofílicos,
necrosis y macrófagos en CADASIL (hematoxilina-eosina, ×250).
128
Hagel et al.41 describen varios casos pertenecientes a una familia alemana de transmisión autosómica dominante que muestran datos clínicos de CADASIL y en los que el estudio histológico presenta
proliferación de la íntima concéntrica y excéntrica, con elastosis y
hialinosis, degeneración de la capa muscular y rotura de láminas
elásticas en las arterias cerebrales. No se observan alteraciones genéticas en NOTCH3 ni los típicos depósitos osmiófilos con microscopía
electrónica, lo cual sugiere que se trate de una enfermedad diferente a CADASIL. Los autores proponen el nombre de encefalopatía angiopática subcortical de tipo Binswanger para estos casos41.
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A
B
C
D
Figura 4
Detalles histológicos del depósito granular típico en arterias musculares de diverso calibre en la sustancia blanca. Se observa rigidez no oclusiva de la luz vascular y pérdida completa de la capa muscular (hematoxilina-eosina y luxol fast blue, ×250 y ×400).
La lesión arterial tan peculiar y su distribución ayudan a distinguir desde el punto de vista histológico al CADASIL de otras enfermedades como la encefalopatía mitocondrial o la enfermedad de Fabry.
CARASIL
Se observan cambios extensos en la sustancia blanca, ganglios
basales y mesencéfalo7 y arteriosclerosis grave, especialmente de las
pequeñas arterias penetrantes, con engrosamientos concéntricos de
las paredes vasculares y estrechamiento de la luz vascular a expensas
de la proliferación fibrosa de la íntima, degeneración hialina de la
media y fragmentación de la lámina elástica interna34. La inmunotinción con actina de músculo liso refleja la intensa pérdida de fibras
musculares7. No se detectan los depósitos osmiófilos típicos del
CADASIL ni depósitos de sustancia amiloide.
CONCLUSIONES
Las demencias vasculares son un conjunto cada vez más complejo y numeroso de enfermedades, entre las que destacan un grupo
de afecciones genéticamente determinadas. El CADASIL es una enfermedad relacionada con alteraciones en el gen NOTCH3 localizado
en el cromosoma 19 que presenta cambios histológicos específicos y
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Figura 5
La lesión es detectable asimismo en las arterias subaracnoideas. Nótese que las venas adyacentes no muestran lesión alguna (hematoxilina-eosina, x250).
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manifestaciones clínicas muy variadas, asociando migrañas, alteraciones cognitivas o del comportamiento, epilepsia y demencia. El
CARASIL es una enfermedad clínicamente relacionada pero histológicamente diferente en la que no se ha descubierto aún el gen causal y que ha sido descrita preferentemente en la literatura japonesa.
BIBLIOGRAFÍA
1. Bowler JV. Vascular cognitive impairment. J Neurol Neurosurg Psychiatr
2005;76(Suppl.):35-44.
2. Tournier-Lasserve E, Iba-Zizen MT, Romero N, Bousser MG. Autosomal dominant syndrome with stroke-like episodes and leukoencephalopathy.
Stroke 1991;22:1297-302.
3. Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J. Cerebral autosomal dominant artheriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to
chromosome 19q2. Nat Genet 1993;3:256-9.
4. Joutel A, Corpechot C, Ducros A. NOTCH3 mutations in CADASIL, a hereditary adult onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996;
383:707-10.
5. Fukutake T, Hirayama K. Familial young-adult-onset arteriosclerotic leukoencephalopathy with alopecia and lumbago without arterial hypertension. Eur Neurol 1995;35:69-79.
6. Maeda S, Nakayama H, Isaka K, Aihara Y, Nemoto S. Familial unusual encephalopathy of Binswanger’s type without hypertension. Folia Psychiatr
Neurol Jpn 1976;30:165-77.
7. Arima K, Yanagawa S, Ito N, Ikeda S. Cerebral arterial pathology of CADASIL and CARASIL (Maeda syndrome). Neuropathology 2003;23:327-34.
8. Bianchi S, Dotti MT, Federico A. Physiology and pathology of Notch signalling system. J Cell Physiol 2006;207:300-8.
9. Hofmann JJ, Iruela-Arispe ML. Notch signaling in blood vessels. Who is
talking to whom about what? Circ Res 2007;100:1556-68.
10. Turnpenny PD, Alman B, Cornier AS, Giampietro PF, Offiah A, Tassy O, et
al. Abnormal vertebral segmentation and the NOTCH signalling pathway
in man. Dev Dynamics 2007;236:1456-74.
11. Niessen K, Karsan A. NOTCH signalling in the developing cardiovascular
system. Am J Physiol Cell Physiol 2007;93:C1-11.
12. Kamath BM, Spinner NB, Emerick KM, Chuudley AE, Booth C, Piccoli DA,
et al. Vascular anomalies in Alagille syndrome: a significant cause of morbidity and mortality. Circulation 2004; 109:1354-8.
13. Limbourg A, Ploom M, Elligsen D, Sorensen I, Ziegelhoeffer T, Gossler A, et
al. Notch ligand Delta-like 1 is essential for postnatal arteriogenesis. Circ
Res 2007;100:363-71.
14. Wang T, Baron M, Trump D. An overview of NOTCH3 function in vascular
smooth muscle cells. Progress Biophys Mol Biol 2007; doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2007.07.0006.
15. Federico A, Bianchi S, Dotti MT. The spectrum of mutations for CADASIL
diagnosis. Neurol Sci 2005;26:117-24.
16. Roca C, Adams RH. Regulation of vascular morphogenesis by Notch signalling. Gene Dev 2007;21:2511-24.
17. Domenga V, Fardoux P, Lacombe P, Monet M, Maciazek J, Krebs LT, et al.
NOTCH3 is required for arterial identity and maduration of vascular smooth muscle cells. Genes Dev 2004;18:2730-5.
18. Gridley T. Notch signalling in vascular development and physiology. Development 2007;134:2709-18.
19. Hellstrom M, Phng LK, Hofmann JJ, Wallgard E, Coultas L, Lindblom P, et
al. Dll4 signalling through NOTCH1 regulates formation of tip cells during
angiogenesis. Nature 2007;445:776-80.
20. Zeng Q, Li S, Chepeha DB, Giordano TJ, Li J, Zhang H, Polverini PJ, et al.
Crosstalk between tumor and endothelial cells promotes tumor angiogenesis by MAPK activation of NOTCH signalling. Cancer Cell 2005;8:13-23.
130
21. Lesnik Oberstein SAJ, Haan J. CADASIL. Panminerva Med 2004; 46:265-76.
22. Mazzei R, Guidetti D, Ungaro C, Conforti FL, Muglia M, Cenacchi G, et al. First
evidence of a pathogenetic insertion in the NOTCH3 gene causing CADASIL.
J Neurol Neurosurg Psychiatr 2007; doi: 10.1136/jnnp.2007.128009.
23. Choi EJ, Choi CG, Kim JS. Large cerebral artery involvement in CADASIL.
Neurology 2005;65:1322-4.
24. Sempere AJ, Pérez-Tur J, García-Barragán N, Sellés J, Medrano V, Mola S.
Hallazgos clínicos y de neuroimagen en una familia con CADASIL asociada a la mutación C475T. Rev Neurol 2004;38: 37-41.
25. Gutiérrez-Molina R, Caminero-Rodríguez A, Martínez García C, ArpaGutiérrez J, Morales-Bastos C, Amer G. Small arterial granular degeneration in familial Binswanger’s syndrome. Acta Neuropathol 1994;87:98-105.
26. Marrero-Falcón C, Díez-Tejedor E, Arpa-Gutiérrez J, Barreiro-Tello P. Arteriopatía cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía con
herencia autosómica dominante (CADASIL). Estudio clínico y morfológico.
Neurología 1999;14:275-82.
27. Navarro E, Díaz F, Muñoz L, Giménez-Roldán S. Arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL). Neurología 2002;17:410-7.
28. Santa Y, Uyama E, Chui DH, Arima M, Kotorii S, Takahashi K, et al. Genetic, clinical and pathological studies of CADASIL in Japan: a partial contribution of NOTCH3 mutations and implications of smooth muscle cell
degeneration for the pathogenesis. J Neurol Sci 2003;212:79-84.
29. Rafalowska J, Fidzianska A, Dziewulska D, Podlecka A, Szpak GM, Kwiecinski H. CADASIL: new cases and new questions. Acta Neuropathol
2003;106:569-74.
30. Haan J, Lesnik Oberstein SAJ, Ferrari MD. Epilepsy in cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Cerebrovasc Dis 2007;24:316-7.
31. Viswanathan A, Gray F, Bousser MG, Baudrimont M, Chabriat H. Cortical
neuronal apoptosis in CADASIL. Stroke 2006;37:2690-5.
32. Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T. Silent brain infarcts and the risk of
dementia and cognitive decline. N Eng J Med 2003;348: 1215-22.
33. Chui H. Subcortical ischemic vascular dementia (SIVD). Neurol Clin 2007;
25:717-vi.
34. Yanagawa S, Ito N, Arima K, Ikeda S. Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Neurology
2002;58:817-20.
35. Okeda R, Arima K, Kawai M. Arterial changes in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
(CADASIL) in relation to pathogenesis of diffuse myelin loss of cerebral
white matter. Examination of cerebral medullary arteries by reconstruction of serial sections of an autopsy case. Stroke 2002;33:2565-9.
36. Miao Q, Paloneva T, Tuisku S, Roine S, Poyhonen M, Viitanen M, et al. Arterioles of the lenticular nucleus in CADASIL. Stroke 2006;37:2242-7.
37. Rufa A, Malandrini A, Dotti MT, Berti G, Salvadori C, Federico A. Typical
pathological changes of CADASIL in the optic nerve. Neurol Sci 2005;
26:271-4.
38. Ruchoux MM, Guerouaou D, Vandehaute B, Pruvo JP, Vermersch P, Leys D.
Systemic vascular smooth muscle cell impairement in cerebral autosomal
dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Acta Neuropathol 1995;80: 500-12.
39. Robinson W, Galletta SL, McCluskey L, Forman MS, Balcer LJ. Retinal findings in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts
and leukoencephalopahy (CADASIL). Surv Ophthalmol 2001;45:445-8.
40. Peters N, Holtmannspotter M, Opherk C, Gschwendtner A, Herzog J,
Samann P, et al. Brain volume changes in CADASIL: a serial MRI study in
pure subcortical ischemic vascular disease. Neurology 2006;66:1517-22.
41. Hagel C, Groden C, Niemeyer R, Stavrou D, Colmant HJ. Subcortical angiopathic encephalopathy in a German kindred suggests an autosomal dominant disorder distinct from CADASIL. Acta Neuropathol 2004;108: 231-40.
Neurología 2009;24(2):125-130
66